ロバート・マローンはmRNAワクチンを発明したのか?

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ロバート・マローン

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Did Robert Malone invent mRNA vaccines?

ロバート・マローン博士はmRNAワクチンを発明したのか?

このスレッドでは、パンデミック関連の会話の中で意外とよく出てくる質問に第一原理から答えていく。

いつものように、一次資料と私の推論を紹介するので、私の答えを分解して、あなたの答えを組み立ててほしい。

まず、注意事項だが、私とマローン博士がお互いに良い言葉を交わしていることにお気づきだろうか。それはすべて、私の最初の調査スレッドの後のことであり、今回の調査スレッドはそれに磨きをかけて完成させるものである。いずれにしても、このケースでは私を信用する必要はない。

ここでは、マローン博士のツイッターのプロフィールにある主張に注目する。

「Inventor of mRNA vaccines”(mRNAワクチンの発明者)である。そのためには、まず、何かを発明するとはどういうことなのかを定義する必要がある。何かを発明した「真の」発明者が誰であるかをめぐる争いは、何十年にもわたって続けられてきた。

つまり、ある種のガードレールを敷くためには、何かを発明した人が、その現在の形を発明した人である必要はないのである。ライト兄弟が飛行機を発明したことを、ボーイング747を発明していないからといって疑うことはない。

同様に、Googleは電気トースターの発明者をAlan MacMastersとすぐに特定したが、彼が発明したものは火事の危険性と拷問器具を掛け合わせたようなもので、一度に片面しかパンを焼けないものであった。

実際、特許法では、コンセプトの証明をする必要はない。コンセプトそのものが重要なのであるが、疑念を避けるために基準を高めに設定している。

我々が注目しているのは、ピーター・ティールが言うところの「ゼロからイチへ」のステップを行った人である。将来の反復は1から無限大になるかもしれないし、賞賛に値するが、発明家とは、それまで何もなかったところに何かを作った人、つまり不連続なステップなのである。

このフレームを念頭に置いて、技術の歴史を探してみよう。2019年に発表された、よく引用されているこの論文を参考にする。最新ではあるが、パンデミックのドラマとは無縁の古いものである。

biblio.ugent.be/publication/8628303/file/8628317.pdf

その最初の段落は、サンディエゴのバイオテック企業「Vical」への技術導入を位置づけている。

1. はじめに:mRNA ワクチン開発の第一歩 mRNA を新たな治療薬として利用するというコンセプトは、1989 年にサンディエゴの新興バイオテク企業である Vical 社が最初の成功例を発表したことで、一気に広まった。その数ヵ月後、Wolffらは、保護されていないmRNAをマウスの筋肉に直接投与した実験結果を発表した。これは実際に彼らの配信のためのコントロールとして機能していたが,形を整えていないmRNAをi.m.に注入すると,数日のうちにコード化されたタンパク質が生成された[21. これらの予備的なデータは、試験管内試験 transcribed (IVT) mRNAが、生体組織内でタンパク質を生成するための遺伝情報を伝達できることを初めて証明した。重要なのは、これがウイルスや非ウイルス性のベクターを使わずに実現できたことであり、生体内でのmRNAの安定性に対する懐疑的な見方が存在していた。これにより、プラスミドDNAに代わって、mRNAが貴重で安全な代替品になるのではないかという考えが生まれた。実際、mRNA分子は、リボソームに到達するために細胞質に到達するだけなので、宿主のゲノムに入り込むリスクを回避することができる。

さらに、きれいな年表も用意されている。顕著なのは、Vical社の研究は他のグループから時間的に隔離されており、年表の次の論文は3年後に発表されていることである。つまり、Vical社の研究が物事の始まりであるということである。

画像

より最新の参考資料としては、Stat.のこの記事がある。彼らはウィスコンシン大学での初期のステップを特定しているようである。また、ソーク研究所を技術の発祥の地としている人もいる。どうなっているのだろうか?

statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

 

 

さて、オリジナルのレビュー論文から最初のリンクをたどると、PNASのこのページにたどり着く。

pnas.org/content/86/16/6077

この論文はソーク研究所のものとされている。

 

しかし、原文を調べてみると、興味深いことがわかる。1番目の著者(Malone)の所属は3つの機関であるが、2番目の著者と3番目の著者の所属はそれぞれ1つの機関で、Maloneとだけ共有されている。

pnas.org/content/pnas/86/16/6077.full.pdf

これは出版物としては非常に珍しいことである。

明白な説明はこうである。この研究は主にMaloneのもので、彼は研究の一部が行われた2つの研究機関の2人の監督者をクレジットしている。Vical社のFelgner氏とSalk社のVerma氏である。このことは、現代の学術界で論文を発表したことのある人なら誰でも知っていることだろう。

監修者は、ほとんどの場合、自分のレポートの出版物に名前が載る。これは、彼らが仕事をした(またはしなかった)ことを意味しない。あなたの人生が本質的にあなたのスーパーに依存しているというのは学術生活の悲しい部分であり、だからあなたの出版物に彼らの名前を載せることは「伝統」なのである。

しかし、この特別な出版物は、組織を超えた痕跡を示しており、Maloneがこの出版物と同じ年(1989)にSalkからVicalに移ったことから、この仕事が上司に依存していた可能性ははるかに低いと言える。部下は上司のプロジェクトを立場を超えて引き継ぐことはない。

Statの記事では、1990年の論文を指摘し、ウィスコンシン大学のものとしている。確かに、この論文を最新のカタログで見てみると、それが証明されているように思える。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1690918/

 

しかし、前の論文と同様に、オリジナルの論文に行くと、はるかに多くの繊細な作業が必要になる。MaloneとFelgnerはVical社で働いているとクレジットされていた。この論文が純粋にウィスコンシン大学の研究者の仕事であるとするのは正確ではないようである。

 

何が起こっているのか?「ITシステム・アーキテクト」の帽子をかぶって推測すると、これらの古い論文をオンラインにするために起こったデータベースの移行が、1つの関連機関だけが使用できるシステムを通過したために、このような結果になったのではないかと思う。

1つの機関だけが、筆頭著者の名前を冠している。それ以外のものはすべてカットされており、原著論文そのものを見ないとわからないようになっている。この歴史上の事故により、この問題について報道するジャーナリストが少なからず混乱している可能性がある。

この2本目の論文のノイズの多くを取り除くために、オーサーシップ構造はこうなっている。

つまり、要約すると、この論文は以下のような構造になっている。

著者1 – UW(ウォルフ)
著者2 – バイカル(マローン)
著者3 – UW
著者4 – UW
著者5 – UW
著者6 – UW
著者7 – Vical (Felgner)

これは、UWとVicalの間で明確にオーサーシップを共有し、UWがリードしているように見える。Dr. Maloneは、その決定がどのようになされたかを説明する私のオリジナルスレッドに返信してくれた。

確かなのは、レビュー論文にもあるように、プロジェクトのバックボーンはVicalチームにあったということである。マローンが在籍していた間にすべての作業が行われていたと考えると、彼のVical社での滞在期間はどのくらいだったのだろうか。彼の説明によると、89年1月から89年8月のある時点までだった。

1990年にLA Timesが掲載したこの作品に関する記事では、マローンについては脚注という形で一度しか触れられていないのが気になるところだ。

www.latimes.com/archives/la-xpm-1990-03-23-me-572-story.html

しかし、この記事には興味深い歴史が書かれている。UCSDのTheodore Friedmannは、ウイルスを使った別の手法を研究していた。彼の研究室の助教授の一人が、別の手法を使った超大作の論文を持って魔法のように現れたのである。彼はどのくらいそれに取り組んでいたのだろうか?

Vical社では、この新しい方法を「ジーン・セラピューティクス」と呼んでいる。これは、従来の遺伝子治療の目的である、ウイルスを使って遺伝病患者の遺伝子コードに欠損遺伝子を挿入する方法とは異なるものである。

いわゆるレトロウイルスを用いた方法は、UCSDのセオドア・フリードマン博士をはじめとする国内の研究グループが数年にわたって熱心に取り組んできたが、困難で時間がかかることが判明した。また、レトロウイルスは自分の遺伝子を宿主の細胞に挿入するため、遺伝子治療の手法としては問題があると考えられている。

なぜならば、科学者の中には、この方法では、予期せぬ方法で患者に不可逆的な害を与える可能性があると心配する人もいるからである。フェルグナーは、レトロウイルスのキャリアを使わずに、遺伝子そのものを筋肉細胞に挿入することで、この障害を完全に回避できると述べている。

遺伝子は、発現と呼ばれるタンパク質の生成という仕事をするが、細胞自身の遺伝子構造には影響を与えないようである、とフェルグナーは言う。「遺伝子治療の分野では、発現を得るためにはかなり複雑なウイルス送達システムが必要であると長年にわたって考えられてきた。

しかし、我々は、非常にシンプルにそれを実現できることを発見した」とフェルグナーは言う。フェルグナーの共同研究者であるウィスコンシン大学のウルフは、2年前に遺伝子治療の分野から撤退することを決めたという。

ウォルフ氏は、フリードマン氏のUCSDの研究室で助教授と研究員を務めていた。

 

この記事の中でウォルフは、自分がこの分野に関わったのは、1989年1月に始まったVical社との研究契約がきっかけだったと明言している。UWのチームは、自他ともに認めるように、この研究を発案したわけではないとマローン博士は確認している。

 

遺伝子治療分野の遅さが原因で、フェルグナーの共同研究者であるウィスコンシン大学のウルフ氏は、2年も前に遺伝子治療から足を洗うことを決意したと、ウルフ氏は電話インタビューで語っている。

ウルフはフリードマンのUCSDの研究室で助教授と研究員をしていたが、1988年にウィスコンシン大学のオブ・メディカル・ジェネティクスの助教授になった。「レトロウイルスを使った治療法には失望したので、私は遺伝子治療の分野から撤退するつもりであった。

というのも、レトロウイルスを使った治療法には失望したからである。科学的には、あまりチャレンジングではなかった。

「誰もが同じことをやっていて、それほどうまくいかなかったのです。」1989年1月に開始されたVical社との研究契約の成果は、ウォルフ氏の熱意を再びかき立てたという。

マローン博士の妻であるジル・グラスプール-マローン博士が、マローン博士側からの話を記録している。

static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60b62e4f1dcb1f52ad2d4c0c/1622552143483/Jill%27s+letter+about+RNA+vaccination+generic+v5+June2021.pdf

に記載されている。

1989年1月、ロバートは博士課程を辞めることを決意し、ヴィカル社という新しい会社に就職した。これは、私が学部を卒業できるように、また、ロバートがセピ11989年に医学部に戻る前に研究を続けられるように、私のためにしてくれたことであった。計画では、これは一時的なポジション(期間は8カ月)であった。Dr. Phillip Felgn#は、RobertをVicalに採用し、研究を継続させ、遺伝子デリバリー/DNA/RNAプログラムを立ち上げた。ロバートはすでにフェルグナー博士と共同研究をしており、フェルグナー博士から実験用のカチオン性脂質を提供してもらっていた。しかし、このプログラムのアイデア、設計、実験はロバートが行っていた。このプログラムは、ソークの彼のベンチから生まれた。フェルグナー博士は化学者であって、分子ウイルス学者ではない。

フェルグナー博士は彼の上司となり、ロバートは分子生物学、そして免疫学を担当することになった(このセクションの社員は自分だけ)。フェルグナー博士は、プログラムを迅速に立ち上げるために、ソーク研究所からすべての試薬、プラスミド、ストックを持ってくるようにロバートに勧めた。

ロバートがDNA/RNAコンストラクト、プラスミド、レポーター遺伝子、細胞株、カチオン性脂質製剤(「リポフェクチン」)などの研究材料をすべて持ち込んだことが、バイカル社で結果が早く出た理由である。初期のトランスフェクションやDNA/RNAワクチンの研究は、ロバートがソーク研究所で以前から取り組んでいたことの延長線上にあったからだ。プライベートでは

この2つ目の言葉は、1990年にVical社のスタッフ(特にFelgner)が、最も関連性の高い2つの出版物の中で、最も著名な著者を認めていないように見えた理由を説明するのに役立つかもしれない。

ヴィカルの後の歴史

この歴史が重要なのは、Dr. Verma、そしてFelgner/Wolfが自分の影響力を使ってRobertの学問的キャリアにマイナスの影響を与え続けたからである。989年8月にRobertがVicalを去ったとき、RobertはVicalから法的措置を取ると脅された。ヴィカルの指示は、ロバートがヴィカルとの法的トラブルを避けたければ、結果を誰にも話さないこと、ソークで始めた研究を続けることだった。このように、ロバートはソークで起こったことにかなり脅かされ、すでにトラウマになっていたので、最初の発見における自分の主要な役割を主張しようとはしなかったのである]。

他の共通点はフェルグナーだけである。しかし、この記録で明らかになった興味深い点は、Vical社は初期に期待されていたにもかかわらず、この研究を継続しなかったことである。Vical社は特許をMerck社に売却したが、Merck社もこの研究を継続しなかった。

しかし、その後のパブコメでは、メルク社による買収は人間用のワクチンを開発するためであったことが明らかになっている。Vical社の特許に記載されている技術が何であれ、それはメルク社が人間への応用に向けて準備ができていると考えた技術であった。

コーポレートパートナー Merck & Co.

1991年5月、ネ社はメルク社と、ビカルの筋肉内投与技術を用いてヒトの感染や疾病を予防するワクチンを開発するための研究協力およびライセンス契約を締結しました。1991年の契約に関連して、私たちはメルク社に、インフルエンザ、HIV、単純ヘルペス、HBV、HCV、HPV、結核の7つのヒト感染症に対する、私たちの技術を用いた予防ワクチンの世界的な独占ライセンスを供与しました。

フェルグナーに話を戻すと、彼は近年、Vical社の創業者の一人であると主張しているようだ。

library.ucsd.edu/sdta/histories/felgner-phil.html。

しかし、マローン博士は私の最初のスレッドでこの主張に疑問を呈し、調査したところ、その主張は公の記録の一部と一致しないようである。VicalはFelgnerが参加する前の年に設立され、4人の設立者が記載されているが、その中にFelgnerは含まれていない。

esg.censible.co/companies/Vica

もう一つの魅力的なヒントは、多くの人がこの技術の真の発明者だと主張している女性、Katalin Karikó博士が、1998年に出版されたこのテーマに関する論文の中で、Malone博士を認めていることである。このことは、Felgner氏がこの発明の原動力であるという主張を後押しするものではない。

…reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0005273697002381?token=5975C157311F8048E5B48A66A4D225C4103D92FBA267C913E86117E87CAF45920CF777A6A10A764582FEF82874C9AB00&

今のところ、1989年頃にソーク研究所とヴィカルを中心に一気に進展し、マローンがヴィカルに入社した頃から始まり、マローンが退社した直後に停止し、特許はメルクに売却されている。フェルグナーもまた、他人の功績を主張してきた歴史を持っているようである。

では、Vical社のチームは実際に何を発明したのだろうか?マローン博士は、1990年3月にUSPTOに提出された最初の実験データを公開した。それは、哺乳類での効果が証明されたワクチンである。

rwmalonemd.com/s/First-mRNA-v

 

 

同時に、マローンのウェブサイトに掲載されている資料の一部は、同時期にソーク研究所で出願された特許を示しており、最近では信じられないほど馴染みのある技術が記述されている。

…static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60a503cc4dcb02030b087d1f/1621427148718/B.+Cationic+Lipid-Mediated+RNA+and+DNA+patent%2C+1988++Salk+Mal

本発明は、物理的に安定なリポソームを形成し、RNAと自発的に複合体を形成することができるカチオン性脂質を利用して、リボ核酸(RNA)を標的細胞(培養細胞、組織、生殖細胞など)に導入することができるという発見に基づくものである。脂質とRNAの複合体は、標的細胞の細胞質内に入り、翻訳が行われる。本発明のRNAトランスフェクションプロセスに使用できるカチオン性脂質の代表的なものは、式(I)の塩化トリメチルアンモニウム(tx)TMAなどの合成二重層形成カチオン性脂質である。)

実際、マローン博士がウェブサイトに掲載しているメモの中には、1988年、つまり彼がソークに在籍していた頃までさかのぼるものもある。

1/ static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60a4fc9b0a15fb41b599a361/1621425308069/Embryo+Data+Salk+198820210517_08283540.pdf 2/ static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60b61c2571ea826d88fc1561/1622547494709/Trans+Chik+in+a+Cup+Disclousure+Salk+May+198820210517.pdf

刊行物が示すように、そしてマローン博士が共有した資料が示すように、研究がソークで始まり、ヴィカルで続いたとすれば、どのようにして研究の移転が行われたのだろうか。魅力的な会議の要約もマローン博士によって共有されている。

…static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60a5051fa76f4b34a4bdeea3/1621427488014/C.+Intellectual+property+meeting+showing+Salk%3AMalone%3AVerma+

 

 

この文書では、5つの当事者について議論しているようである。Vical社、Syntex社、WARF社、Salk社、UCSF社である。こんなに短いのに内容が盛りだくさんである。SyntexはFelgnerの元雇用主、WARFはWisconsin大学の代表(Wolffの雇用主)SalkはMaloneの元雇用主である。

MaloneのSalkでの上司はInder Vermaで、ここでは “Inder “と表記されている。ここで言及されているKarlとDougはVical社の創業者の2人である。UCSFはマローンが所属していた別の機関である。この文書は、Vical社がIPのコントロールを強化していることを示している。

一方では、Wolff/UWへの支払いや電話会議の文書化により、Wolff/UW側からのクレームから保護されることを期待しているが、他方では、SalkのIPをライセンスすることを議論し、Verma博士にVical社の顧問職を提供している。いったんクリアされれば、彼らは…

…取締役会と会社の科学顧問へのプレゼンテーションを計画しているようである。私自身もスタートアップ企業を経営しているが、これは企業が価値ある資産を持っている場合に行う、非常に馴染みのある一連の手順のように見える。さらに重要なことは、Salk社が関与していることで、より多くの…

…マローンがSalkから仕事を引き継いだという主張に信憑性があり、それはVicalで数ヶ月の間に単に生まれたものではなかった(そもそも信じられなかったが)。しかし、シンテックスはどうだろうか?Felgnerはそこから技術を持ち込んだのだろうか?

マローンが共有している1988年の別の文書が、ここに光を当てている。それは、マローンがフェルグナーに送ったメモで、フェルグナーの脂質を使ったマローンの研究を説明し、フェルグナーが以前に試みたmRNAの転送がなぜ失敗したのかについてのヒントを示している。

static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60a50878c1675068082794bf/1621428345428/H.+Attachments+relating+to+discovery+Malone+Salk+and+Vical.pdf

また、Malone博士は、自分だけがクレジットされている1989年の別の出版物も紹介している。この出版物は、大部分がSalkのVermaの研究室で行われた研究を記述しているように見えるが、彼がVicalを去った後に出版されたものである。Google Scholarはこの出版物を知っているが、リンクは張っていない。

…static1.squarespace.com/static/550b0ac4e4b0c16cdea1b084/t/60a50c6e2963a366953cb517/1621429359059/K.+Focus+mRNA+Transfect+of+Cultured+Euk+Cell+embryos+1989+Data+

 

 

さて、このような証拠の検証を経て、我々はどこにたどり着くのだろうか?ソークからヴィカルへの明確なライン、コンセプトの証明、そして後にKatalin Karikóによって再び拾われるまでの道のり、そして最終的に人間に適用されるまでの道のりが見えてくる。

そして、我々には意味論の問題が残されている。マローンとソークとヴィカルの共同研究者によるオリジナルの研究が、マウスでの有効性を証明するレベルまで持っていき、その後の他の研究者による研究がそれを人間に使えるようにした場合、誰がその技術を発明したのか?

我々が最初に設定したフレームによって、答えは明確になると思う。ライト兄弟のキティホークによる初飛行が、現代の747の翼幅よりも小さい距離を横切ったからといって、747の発明者が飛行機を発明したと主張できるわけではない。

同様に、人間に効くワクチンをもたらした仕事は賞賛に値するが、マウスで効いた先行研究を基にして増やしていったことを考えると、「0から1」の指定は、マウスでコンセプトを証明した仕事に与えられなければならないのである。

Vical社のチームは、1989年にこの研究に関して6件の特許を提出しているが、その中にはよく知られた名前が含まれている。

patents.google.com/patent/US5580859A/en
patents.google.com/patent/US5589466A/en
patents.google.com/patent/US5703055A/en
patents.google.com/patent/US6214804B1/en
patents.google.com/patent/US6673776B1/en
patents.google.com/patent/US6867195B1/en

この特許では、マウスを使った研究と、防御免疫反応を誘発した結果が明確に示されている。私の目には、マローン博士が「mRNAワクチンの発明者」を名乗る権利を得たかどうかという問題は、平時であれば議論の余地はないと思われる。

初期の研究では、異なる共同研究者への謝意の配分についての議論があるかもしれないが、それは我々が見ているものではない。今日のジャーナリストたちは、会話全体を「誰が人間用のmRNAワクチンを発明したのか」という、まったく別の問題にすり替えている。

さらに悪いことに、一部のジャーナリストは、マローン博士の主張を「COVID-19に対する現在使用されているmRNAワクチンの発明者」と歪曲している。このような改ざんは、極度の無能か悪意があるとしか理解できない。いずれにしても、そのようにフレーミングされた記事を誰もまともに受け止めることはできない。

この質問に関しては、もっとたくさんのスレッドを追いかけることがでくるが、このスレッドの最初の人に書いた約束は守っていると思う。オリジナルの資料へのリンクと、なぜマローン博士の主張が少なくとも正当で妥当なものであるかについての私の推論をお伝えした。

皆さんのご意見をお待ちしている。また、必然的に出てくる興味深い追加事項については、このスレッドの最後に追記する。ここまで読んでくださってありがとう

ああ、最初の脚注だ。

@KimJone04052805 と聞いている。 ルイジ・ウォーレン(@luigi_warren が物語の一部であるかどうかを尋ねている。私の理解では、ルイジ・ウォーレンはモデルナを立ち上げた初期のIPにつながるmRNAリプログラミングのブレークスルーをした。

今回は、ルイージの口から直接話を聞いてみよう。彼はこのスレッドで我々が出した結論を確認しているようである。

マローン博士は30年ほど前にmRNAワクチンを発明した。約10年前、私は合成mRNAの最初の注目すべきアプリケーション(ワクチンではなく、細胞のリプログラミングへの)を発明し、実証した。”mRNA時代 “の幕開けとなったモデルナ社の設立の基礎となった。

パンデミックで何が起こっているのか、誰がワクチンを接種すべきなのか、今後どうすべきなのか、マローン博士の見解に興味のある方は、彼が最近行ったインタビューの一部を書き起こしてみた。私が出会った中で、最も簡潔で鋭い考えを述べている。

何か違うことをやってみたい。スレッドは、@RWMaloneMDがIntellectual People PodcastのJasonに話しかけている32分のセグメントである。

聞く価値のある内容であるが、このセグメントは私の足を止め、起こっていることの多くをまとめてくれた。

youtu.be/nYkUePQMfkE?t=6785

Dr.Robert Malone RNAを薬剤として使用しmRNAおよびDNAワクチンのコア技術を開発し...
Dr. Robert Malone Inventor of using RNA as a drug and core mRNA and DNA vaccine technologies. ?v=nYkUePQMfkE  0:03 私たちは皆、語るべき物語を持っています。あなたの物

Malone & Co.によるHIVに対する哺乳類(マウス)の免疫化の研究を示す1989年の特許の正確な部分を掘り起こしてくれた@reasonedscienceに感謝する。

そしてこれが、その抜粋の元となった実際の特許である。

タイトルは誤解を招きそうであるが、アブストラクトは明確である。
「哺乳類の筋肉に単離されたポリヌクレオチドを注入することを含む、DNAまたはRNAなどの単離されたポリヌクレオチドを、哺乳類の細胞の内部に送達する方法」

patents.google.com/patent/US5589466A/en