SARS-CoV-2ワクチンの開発:課題、リスク、そして今後の方向性

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ワクチンの安全性
Development of SARS-CoV-2 vaccines: challenges, risks, and the way forward

Hum Vaccin Immunother. 2021; 17(6): 1635-1649.

オンラインで2020年12月3日に公開

概要

COVID-19のパンデミックにより、安全で効果的な重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)ワクチンの開発が求められている。この総説では,SARS-CoV-2ワクチンの開発に伴う複雑さ,課題,その他の重要な問題を分析している.SARS-CoV-2に対する免疫反応(自然免疫、抗体、T細胞)について、免疫標的、防御の相関関係、免疫の持続時間などを簡単に説明している。また、様々なワクチンプラットフォームを含むワクチン開発のアプローチ、新規ワクチン候補の重要な属性、進行中の臨床試験の状況、ワクチン開発を加速させる方法についてもレビューしている。過去の平均成功率はわずか6%、新しいワクチンの開発には通常10~12年の妊娠期間が必要であるにもかかわらず、世界は驚異的な短期間でCOVID-19ワクチンを開発しようとしている。

キーワード

SARS-CoV-2ワクチン、ワクチン開発、免疫反応、中和抗体、抗体依存性増強

はじめに

今,世界は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)を原因とするコロナウイルス病(COVID-19)のパンデミックの真っ只中にある。SARS-CoV-2によるコロナウイルス感染症(COVID-19)は、世界のほぼすべての国で発生し、数千万人が感染し、100万人以上が死亡している1。このパンデミックは進行しているが、封じ込め戦略により、多くの国でパンデミックの進行が遅れている。封じ込め戦略により多くの国でパンデミックの進行は緩やかになっているが、それでも多くの国で、明らかに抑制された後に小さな波が報告されており、今後も感染の「波」が発生する可能性があることを示唆している。インフルエンザのようにパンデミックしてしまう可能性も否定できない。そのためには、安全で効果的なワクチンが必要となる。現在、約200種類のワクチン候補がさまざまな段階で開発されており、そのうち40種類以上が臨床開発中です2,3。今回のレビューでは、新しいSARS-CoV-2ワクチンの開発、臨床試験、展開に関連するさまざまな問題を分析している。

ワクチンの研究・開発におけるリスク

ワクチンの開発は、「概念実証」から始まり、第3相臨床試験、ライセンス供与、製造、品質管理に至るまでの長い道のりを考えると、コストのかかる作業である。新しいワクチン開発の平均的な開発期間は約10〜11年である4。新しいヒトの病原体に対するこれまでの最速のワクチン開発は、おそらくエボラワクチンであろう。5 Gouglasらは最近、パンデミックワクチンの前臨床から第2相までの開発を成功させるための平均コストは数十億ドルに上ると分析している6。ほとんどの候補は開発のいずれかの段階で失敗する。開発されたワクチン候補のうち、ライセンスを得たのは平均でわずか6%と推定されている4。

興味深いことに、これらのハードルを越えても、多くの不確定要素が残っている。ワクチンの開発から認可までには長い時間がかかるため、ワクチンができあがる頃には病気がコントロールされていて、ワクチンが必要なくなってしまうこともある。同様に、SARS-CoV-1ワクチンの開発も、人への感染が止まった後は勢いがなくなった。同様に、SARS-CoV-1のワクチン開発も、人への感染がなくなった後には頓挫してしまった。しかし、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)のワクチン開発は、現在も進められているが、成功には至っていない。

SARS-CoV-2に対する免疫反応とそのワクチン候補への影響

SARS-CoV-2に対する免疫反応を理解することは、ワクチン開発にとって極めて重要である。しかし、SARS-CoV-2感染後の防御免疫反応についての理解は、現在のところ不十分である。SARS-CoV-2には、スパイク糖タンパク質(S)膜糖タンパク質(M)ヌクレオカプシドタンパク質(N)エンベロープタンパク質(E)という4つの必須構造タンパク質が存在する。膜貫通型の「S」糖タンパク質は、ウイルス表面から突出したホモトリマーを形成し、各スパイクモノマーに2つの機能的サブユニットからなる。S1サブユニットは宿主細胞の受容体との結合に、S2サブユニットはウイルスと宿主細胞の膜との融合に使われる。受容体結合ドメイン」(RBD)はS1サブユニットにあり、ヒトのアンジオテンシン変換酵素2(hACE2)を受容体として特異的に認識し、それを利用して細胞内に侵入する(図1)。S」タンパク質には、S1/S2サブユニットの境界部分にfurin切断部位があり、この点が他のコロナウイルスと異なる点である7。SARS-CoV-2のゲノムには、16種類の非構造タンパク質(NSP)と9種類のアクセサリータンパク質もコードされている。S」タンパク質に対する抗体はウイルスの侵入を阻止し、他の構造タンパク質に対する抗体はウイルスの死滅を促す7。

図1 SARS-CoV-2ウイルスの構造と主要タンパク質
ワクチンプラットフォーム 臨床試験中のワクチン候補* 安全性 開発のスピード グローバルな分散とスケーラビリティ NAbの生産 T細胞免疫応答 利点 不利益 HCoV以外の候補者向けの既存の例/同じプラットフォーム
不活化 セブン いくつかの懸念 実行可能 中程度 おそらく低い
従来型で開発が容易-ウイルスの粒子構造を維持-
さまざまなアジュバントと一緒に処方できます
-過敏症の可能性
-Th-2バイアス?
-ADEの可能性はありますか?
SARS
弱毒生 無し 重要な
懸念
スロー 実行可能 おそらく
高い
おそらく良い -免疫原性が
高い-良好な細胞応答-
粘膜免疫を誘発する可能性のある鼻腔内投与が可能
-実質的な安全性の懸念
(毒性株への復帰)-
コールドチェーンの要件、
-免疫不全のリスク
いくつか(OPV、MMR、水痘、インフルエンザなど)
複製しないウイルスベクター ナイン 高い 実行可能 中程度 おそらく良い -生ウイルスワクチンにもかかわらず、安全性は問題ではありません-
殺された/サブユニットワクチンよりも優れた免疫応答を引き出す
はずです-良好な細胞応答
-安全なベクターの選択-必須。
-ベクターに対する免疫応答により、ワクチンの効果が低下する可能性があります
エボラ出血熱、MERS、インフルエンザ、結核、チクングニア熱、ジカ熱、MenB、ペスト
ウイルスベクターの複製 いくつかの懸念 実行可能 おそらく良い 良い -自然感染の
「用量節約効果」を模倣する(非複製ウイルスベクターワクチンと比較して必要な用量が少ない-多くの場合、自然免疫応答も誘発する-
一部のベクターは鼻腔内に投与され、粘膜免疫を誘発する場合がある
安全なベクターの選択-必須です。
-ベクターに対する免疫応答により、ワクチンの効果が低下する可能性があります
HIV
RNA シックス 高い 速い 難しいかもしれません 中程度 おそらく良い -急速な発展。
-作りやすい
-承認されたRNAワクチンがない-
粘膜免疫を誘発する可能性が
低い-必要な凍結保存:発展途上国および発展途上国における大きな課題
パイプライン内の複数の候補者
DNA 高い 速い いくつかの懸念 中程度 おそらく良い 急速な発展;
作りやすい
-免疫原性が
低い-獣医の場合に承認されています。
-ヒトで使用するための承認されたワクチンはありません
なし
(パイプライン内の複数の候補者)
タンパク質サブユニット 13 高い スロー 実行可能 高い おそらく低い
高い安全性プロファイル-一貫した生産
-高いNAbs生産
-適切なアジュバントが
必要です。-費用対効果は異なる場合があります
RSV、CCHF、HPV、VZV、インフルエンザ、エボラ
VLP 高い スロー 実行可能 高い おそらく低い -マルチマー抗原ディスプレイ
-ウイルス粒子構造の保存
-最適な組み立て条件が必要 インフルエンザ、ロタウイルス、ノロウイルス、ウエストナイルウイルス、癌、HPV

(a)スパイクタンパク質3量体(b)と受容体結合ドメイン(c)の模式図

スパイク糖タンパク質(S)膜糖タンパク質(M)ヌクレオカプシドタンパク質(N)エンベロープタンパク質(E)の4つの構造タンパク質。S」糖タンパク質はホモトリマーで構成されており、ウイルスの表面から突出している。受容体結合ドメイン」(RBD)は、ヒトのアンジオテンシン変換酵素2(hACE2)を受容体として特異的に認識し、それを利用して細胞内に侵入する。

自然免疫反応

SARS-CoV-2に対する自然免疫反応に関する現在の知見は限られている。しかし、一般的にRNAウイルスに対する自然免疫反応は、ウイルスのRNAと細胞外およびエンドソームのToll様受容体(TLR)がパターン認識受容体(PRR)によって認識されることで開始される。その結果、炎症を起こす腫瘍壊死因子アルファ(TNF-a)インターロイキン-1(IL-1)IL-6,IL-18などのサイトカインが分泌される下流カスケードが誘発される。これらのサイトカインは、標的細胞において抗ウイルスカスケードを誘導し、適応免疫反応を増強する。1型インターフェロン(IFN-I)は、早期に存在し、適切に局在化されていれば、コロナウイルス(CoV)の感染を効果的に抑えることができる。しかし、SARS-CoV-1のようなコロナウイルスは、IFN-Iの誘導やシグナル伝達を阻害することで、このカスケードを回避することが知られている。SARS-CoV-2も同様の効果を得ている可能性が高い。感染した細胞株、初代気管支細胞、フェレットのモードからは、強固なI/III型IFNシグネチャーが得られないことが示唆されている8。SARS-CoV-2ウイルスの非構造タンパク質1(nsp1)は、宿主の遺伝子発現を抑制し、翻訳を停止させ、自然免疫反応を抑制することが明らかになっている9。最近、COVID-19症例におけるインターフェロン反応の低下は、SARS-CoV-1とは異なり、SARS-CoV-2にはORF3b遺伝子の変異体が存在することが原因であることも示唆されている。この変異体は強力なインターフェロンアンタゴニストであり、SARS-CoV-1よりも効率的にI型IFNの誘導を抑制する10。

このことからも、COVID-19の発症に免疫異常が関与していることが、少なくとも部分的には説明できる。自然免疫反応は、ウイルスに対する最初の免疫反応であるが、それに見合うだけの注意が払われていない可能性がある。著者らは、もし何らかのワクチン/治療法がここでウイルスに取り組むことを目的としていれば、細胞/臓器の損傷と合併症の全カスケードを回避できると考えている。例えば、Golanka et al 11は、「フラジェリン」を使って自然免疫反応を誘導し、ウイルスを除去する可能性を探ることを強く提案している。興味深いことに、フラジェリンは、IFN反応とは独立して、インターロイキン(IL)-22を介した自然免疫反応のTLR5活性化を誘導する。SARS-CoV-2ウイルスではIFN反応が損なわれているので、この経路は特に有用であると考えられる。

体液性反応

COVID-19の患者の多くは、「N」と「S」のウイルスタンパク質に対するIgM、IgG、IgA抗体を獲得しているが、その動態プロファイルはそれぞれ異なる。さらに、抗体価と動態は、患者の年齢や重症度によって大きく異なる12,13。

SARS-CoV-2に対する効果的な免疫反応には、抗’S’タンパク質中和抗体(NAbs)の生成が不可欠であると考えられている。S’ タンパク質を生体内で発現させるには、核酸構造体やウイルスベクターなど、さまざまなアプローチが採用されている14。S’タンパク質を生体内で発現させるためには、核酸構造体やウイルスベクターなど様々なアプローチが採用され、また、組換えタンパク質粒子や不活化ウイルスワクチンなどの他のワクチンプラットフォームでは、このタンパク質を直接投与することができる15。

感染の初期段階では、NAbsの力価とそれに続くウイルス量との間には逆相関がある。16-18 SARS-CoV-2感染症の軽症例におけるNAbsの一過性の上昇は、風邪の原因となる他のコロナウイルス感染症の場合と非常によく似ていることが示唆されている19。これは、SARS-CoV-1感染症の発生時に見られたように、初期のNAbsの反応がより強固であったために、はるかに良好な結果が得られたことと同様である20。

強いIgA反応が見られないインフルエンザ感染症とは対照的に、COVID-19の重症例では強いIgA反応が見られている21,22。

血清中のNAbs力価と体液中のウイルス濃度と最終的な病気の重症度との相関関係については、あまり理解されていない。血液中にウイルスが検出されることはほとんどないため、血清中よりも粘膜液中のNAbs力がはるかに高い可能性があり、この二分法をある程度説明することができる20。

全体として、SARS-CoV-2感染に対する抗体の正確な役割は、まだ十分に解明されていない。また、COVID-19感染症に対する保護用NAbsの力価がどの程度であるかも不明である。ほとんどの動物実験では、SARS-CoV-2ワクチンを接種すると、ウイルス量が減少し、病気が改善されるが、感染を防ぐことができない、つまり殺菌免疫が得られないことが示されている23,24。小動物実験の結果を人間のSARS-CoV-2ウイルスへの曝露反応に外挿することは、必ずしも信頼できるとは限らないが、これらのデータは、免疫原性ワクチンが防御抗体を産生する可能性を確信させるものである。マカクのモデルを用いたワクチンチャレンジ研究では、殺菌免疫を獲得するためには、NAb ID50値が100~500の範囲にあることが推定されている16。

SARS-CoV-2の「S」タンパク質を中和するモノクローナル抗体

COVID-19の症例から分離された中和モノクローナル抗体(nMAbs)の特徴は、ワクチン候補に望まれる「ターゲット」に関する有益な情報を提供してくれるかもしれない。中和性エピトープと非中和性エピトープの両方が「S」タンパク質上に検出される。最も強力で効率的なnMAbsは、ACE2受容体に向けられてたが、この効果は必ずしも相関していなかった。また、RBDに高い親和性を持つにもかかわらず、ACE2受容体の結合を阻害できないnMAbsもあることが指摘されている25。

Wecらは、SARS-CoV-2ウイルスを含む多くのヒトコロナウイルス(HCOV)を効率的にクロスニュートラル化する200種類のNABを、「S」タンパク質の複数の保存部位を標的として同定した26。また、COVID-19患者の治療戦略のひとつとして、モノクローナル抗体の開発にも力が注がれている。最近、新しいモノクローナル抗体(LY-CoV555)が、重症化して入院するリスクを72%減少させることが明らかになった27。

T細胞の免疫反応

SARS-CoV-2のワクチン候補のほとんどは、ウイルスの「S」タンパク質に対する中和抗体の誘導に基づいている。28 最近の研究では、COVID-19患者の83%と、SARS-CoV-2血清陰性の健康なドナーの34%に、「S」に反応するCD4 + T細胞が存在することが示されている29,30。Le Bertら32は、ごく最近、これらの既存のT細胞がSARS-CoV-2のヌクレオカプシドタンパク質(NP)の様々なエピトープを認識することを明らかにした。Le Bertら32は、ごく最近、これらの既存T細胞がSARS-CoV-2のヌクレオカプシドタンパク質(NP)を認識することを明らかにした。さらに、17年前にSARS-CoV-1から回復した患者は、SARS-CoV-2のNPと交差反応性を示すウイルス特異的記憶T細胞を持っていることを示している32。これらの交差反応性CD4 + T細胞が、臨床結果に影響を与えたり、防御免疫を提供したりすることに関係しているかどうかは、現段階では推測に過ぎない33,34。さらに、「S」タンパク質特異的CD4 + T細胞反応は、RBDを標的とした抗体の力価とよく相関しており、SARS-CoV-2に対する体液性免疫反応の誘発にはT細胞免疫が重要であることを示している。

SARS-CoV-2に対する体液性免疫反応を引き出すためには、T細胞免疫が重要であることを示している。感染症の発症や、すでに獲得した感染症の軽減において、T細胞免疫がどのような役割を果たしているかは十分に理解されていない。SARS-CoV-2感染症の中等度から重度の症例では、CD4+とCD8+の両方のT細胞が激減するリンパ球減少症を伴うことが知られている。リンパ球減少症(特にCD8+細胞)の重症度は、ICUに入院した患者の疾患の重症度や死亡率と相関することが実証されている。そして、この減少は、サイトカイン(IFN-ᵞ)による抑制やサイトカイン(IL-6など)による殺傷だけでなく、このような重症の場合、これらの細胞が肺にリクルートされる(末梢血の減少につながる)ことによるものである。8,35 SARS-CoV-1のパンデミック時には、ウイルス特異的なCD4 + T細胞の数と良好な臨床結果が相関しているという研究結果がある36。

SARS-CoV-1に特異的なT細胞免疫を研究することは、SARS-CoV-2感染症の理解を深めるのに役立つかもしれない。CD4 + T細胞の反応が主に「S」タンパク質に向けられているのとは異なり、CD8 + T細胞の免疫原性エピトープは、複数のSARS-CoV-1タンパク質(S、N、M、およびORF3)に分散している。35 SARS-CoV-1スパイク(「S」)DNAワクチンを用いた動物実験では、オーバーラップする「S」ペプチド全体に反応して、体液性免疫と細胞性免疫の両方が誘発された36。効果的なワクチンを開発するためには、HCVのT細胞に対する「S」タンパク質の機能的なドミナントエピトープを定義することが重要であるが、ここには大きな知識のギャップがある。さらに、T細胞の反応は、特定のHLA(Human Leucocyte Antigen)多型に大きく影響される可能性がある9。

SARS-CoV-2感染症は、無症候性あるいは軽度のCOVID-19でも、血清反応陽性者と血清反応陰性者の両方に活発な記憶T細胞反応を引き起こすことが知られている。このことは、自然暴露が血清陰性者の重篤な疾患の再発を防ぐ可能性を示唆しているが、現在のところ確実なことは言えない9。

様々な免疫系との連携

SARS-CoV-2感染に対する免疫反応の成功の鍵は、CD4 + T細胞、CD8 + T細胞、および抗体(Ab)反応が協調して働くことであり、これにより重症化を防ぐことができる。特に、65歳以上の高齢者では、体液性免疫反応と細胞性免疫反応の連携が乱れ、その結果、重症化して死亡することがある。また、ナイーブT細胞が少ないことも、高齢化と疾患の予後の悪さに関連している38。

集団免疫の推定

このパンデミックの容赦ない拡大を阻止する可能性を秘めた集団免疫(集団免疫)を獲得するためには、国民全体に大規模なワクチンを接種することが、最善、最速、かつ安全な方法であると考えられているため、世界中でワクチンの開発と配布が進められている。集団免疫は、人口の大部分に免疫をつけることで達成され、感染しやすい宿主の割合を感染閾値以下のレベルまで減らすことで、ワクチンを接種していない人、免疫学的にナイーブな人、免疫不全の人を保護する。これを実現するために免疫をつける必要がある人口の割合は、対象となる病原体の感染力によって異なる。例えば、天然痘の場合、感染の連鎖を断ち切るためには、免疫を持った人口の80%が必要であったが、麻疹ウイルスの場合、この割合は91〜94%となっている。SARS-CoV-2の場合、ウイルスの基本再生産数(R0)を3と仮定すると、この割合は約67%と見積もられている。39 したがって、病気の伝播を阻止するためには、集団予防接種プログラムは、対象となる人口の少なくとも2/3をカバーすることを目標とすべきである。

SARS-CoV-2ワクチン開発の具体的な問題点と課題

効果的なSARS-CoV-2ワクチンの開発には、解決しなければならない新たな課題や問題がある。

投与経路

ワクチンの投与経路は、その効果に影響を与える。SARS-CoV-1とMERS-CoVのワクチン接種戦略を研究している研究者グループは、ワクチン接種に鼻腔内投与ルートを採用すると、気道内で体液性および細胞性反応が誘導され、マウスの防御レベルが高くなることを発見した33,40。ヒトACEトランスジェニックマウスを用いた最近の動物実験41では、プレフュージョン安定化スパイクタンパクをコードしたチンパンジーアデノウイルスベクターワクチン(ChAd-SARS-CoV-2-S)を筋肉内に投与すると、全身性の体液性および細胞性免疫反応が誘導され、肺の感染および病理を防御することができたが、殺菌免疫を付与することはできなかった。一方、同じワクチンを単回鼻腔内投与すると、高レベルのNAbsが誘導され、全身および粘膜の免疫グロブリンA(IgA)およびT細胞反応が促進され、上気道と下気道の両方でSARS-CoV-2感染をほぼ完全に防ぐことができた。このことと、SARS-CoV-2の自然感染でも粘膜のIgA反応が誘導されることを考慮すると、より多くのワクチンメーカーがこのルートを模索することは賢明であったと言える。これは、パンデミックを食い止める重要な戦略としてワクチンが検討されている場合、特に重要なことである。このように、多くの種類のワクチンは鼻腔内経路では本質的に非免疫原性であることが認識されているにもかかわらず、現在臨床試験中の候補の中に鼻腔内経路での接種を検討しているものがないのは残念なことだと著者は考えている。

抗原の種類と数

ワクチン開発において、「S」糖タンパク質をターゲットにすることは、NAbsを誘発するために理想的であるかもしれないが、さらなる効果を得るために、他の抗原を探すことも価値があるかもしれない。例えば、「N」タンパク質は、SARS-CoV-1とMERS-CoV株の間でより保存されており、ヒトでは十分な量の長寿命記憶T細胞を誘導する。

最近、Dai, L er al)。43は、MERS-CoVのRBDの二量体を同定した。RBD二量体は、従来の単量体に比べてNAbsの力価を有意に増加させることが示されているため、より効果的な免疫原として標的とすることができる。このことは、他のHCVワクチンにも応用でき、MERSだけでなくSARS-CoV-1および2にも有効なユニバーサルβコロナウイルスワクチンの開発につながる。

SARS-CoV-2ワクチン開発におけるもう一つの問題は、ワクチン候補に組み込むべき抗原の数である。SARS-CoV-2は一本鎖のRNAウイルスであるため、頻繁に変異を起こしやすく、すでに「S」遺伝子のRBDに1つの変異が確認されており、「L型」と「S型」という2つの系統のウイルスが存在している。“44-46 さらに最近では、主要な「S」タンパク質の「D614G変異」が、病気の重症度は変わらないものの、ウイルスの感染力を高めることが実証されており、この変異株は現在、世界的に優勢な株となっている47。例えば、N234Q、L452R、A475V、V483Aなど、少なくとも10個の変異により、中和抗体に対する耐性が生じている48。ウイルスにさらなる変異が生じると、インフルエンザ免疫学の用語で「原抗原の罪」と呼ばれる現象が生じ、その結果、曝露後に病気が悪化してワクチンが効かなくなる可能性がある49。

疾患の免疫強化

臨床試験では、有効性だけでなく、潜在的な有害性も評価する必要がある。ワクチンを接種した人では、逆説的に病気の経過が重くなることがある。このような現象には、2つの免疫介在性メカニズムがある。1つ目は、抗体依存性増強(ADE)で、ウイルスと抗体の複合体のFcRを持つ細胞への結合効率が高まり、これがウイルスの侵入のきっかけとなる。この現象は、ワクチンによって「非効率的な」抗体が産生されることを反映している。この抗体は、親和性が低かったり、濃度が低かったり、非特異的な性質を持っているため、ウイルスを完全に中和することができない(「交差反応性抗体」)51。これらの非効率的な抗体は、2型Tヘルパー細胞(Th-2)に偏った免疫反応とともに、Abを介した感染の増強につながる。このような現象は、RSV、デング熱、エボラ出血熱、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のワクチン候補、ネココロナウイルスワクチン、SARS-CoV-1ワクチンのin-vitro試験などで指摘されている。Lvらは、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2の感染者と免疫マウスの間に、同様の交差反応性があることを示している54。Lvらは、SARS-CoV-1とSARS-CoV-2の感染者と免疫マウスの間に同様の交差反応性を示したが、これらの抗体はSARS-CoV-2の「S」タンパク質の保存されたエピトープに対して中和されなかった55。

2つ目のメカニズムは、「ワクチン関連強化呼吸器疾患」(VAERD)である。これは、1960年代に麻疹ウイルスやRSV(呼吸器合胞体ウイルス)の不活化ワクチンが試験的に使用された際に、幼い子供たちに見られた独特の臨床症候群である。これは、ワクチンに含まれる抗原の構造が正しくないため、中和抗体に対する結合Abの割合が相対的に高くなり、免疫複合体の沈着と補体の活性化を引き起こし、呼吸器疾患を悪化させたために起こった。また、VAERDの別のメカニズムとして、ワクチンに関連したアレルギー性の炎症が考えられる56。

免疫の持続時間とブースティングの必要性

57 HCoV-229EやHCOV-OC43のような一般的なコールドコロナウイルスは、数週間から数ヶ月しか免疫が持続しないことが知られている58。最近行われた前向き研究では、10人の人を対象に、4種類の風邪コロナウイルスのN-タンパク質断片に対する抗体反応を35年間(1985年~2020)にわたって観察した60が、防御免疫は持続せず、感染後6カ月で大きく減少し、初感染から 1年後には頻繁に再感染が認められた。別の研究では、59人にパンデミック中のα-新型コロナウイルス29Eを実験的に感染させたところ、2週間後には高い抗体価が得られたが、その後11週間で急速に低下し、1年後には平均抗体価はさらに低下したが、最初のウイルス感染前よりも高い値を示した。その後、ウイルスに感染すると再感染するが(ウイルスの排出量から判断)風邪の症状は見られなかった59。

2003年から 2004年にSARS-CoV-1から回復した人を対象とした研究では、抗体は回復後約2年まで検出可能であることがわかっている。32 SARS-CoV-1の回復者56人を対象とした研究では、SARS-CoV-1に対するIgG抗体とNAbsの力価56が評価された。SARS-CoV-1に対するIgG抗体とNAbs抗体の力価は、発症から4カ月後にピークに達し、その後は減少した。57 MERS-CoVを対象とした研究では、中和抗体は34カ月間持続するが、T細胞反応は感染後2年まで持続することが明らかになっている63。

上記の研究は、初期のHCoVに対する免疫が1年ほど持続することを示しているが、防御的なカットオフ力価は特定できなかった。しかし、SARS-CoV-1の場合、ウイルス特異的T細胞が数年間持続したことが確認されており、T細胞が長期的な免疫を付与する可能性が示唆されている64。現在のところ、SARS-CoV-2の自然感染後の免疫の持続性に関する知見は不完全である。SARS-CoV-2の自然感染後の免疫力の持続性に関する知見は、現在のところ不完全である。様々なコロナウイルスの間で、感染力や中和感受性などのウイルスの特性に多くの違いがあることを考慮すると、過去の研究からデータを推定するのは賢明ではない。また、SARS-CoV-2感染後に抗体が出現する時期についても、曖昧さが残っていて複雑である。SARS-CoV-2の免疫反応はそれほど急速ではなく、7日目までに中和抗体が出現するのは11.8%にすぎないことが知られている(90日目には100%に達する)65。COVID-19に対する記憶反応の持続性に関する研究をさらに進めることで、長期的な防御の理解に役立つだろう。SARS-CoV-2 に対する抗ウイルス抗体の長期的な持続性については、アイスランドで行われた大規模な研究で有望な結果が得られている。研究者らは、回復した人の91%が抗SARS-CoV-2抗体の存在を示す陽性反応を示し、これらの抗体は診断後4カ月以内に減少しなかったことを明らかにした66。SARS-CoV-2感染は長期的なAb反応を鈍らせる可能性があるが、ウイルス特異的記憶T細胞によって免疫記憶が達成される可能性がある。SARS-CoV-2特異的T細胞は、無症候性で軽度のCOVID-19を発症した家族や回復者に検出された67。Roddaら68は、軽度のCOVID-19から回復した15人の体液性および細胞性記憶反応を縦断的に分析している。持続的な中和IgG抗体と、抗体として産生されたときにウイルスを中和できるB細胞受容体を発現している記憶B細胞が、症状発生から3カ月後に検出された。さらに、SARS-CoV-2に特異的なメモリーT細胞が3カ月以上にわたって持続した。これらの細胞は、抗原再刺激により増殖し、Tヘルパー1(TH1)やTH17細胞関連のサイトカインを産生した。これらのデータを総合すると、COVID-19の軽度の感染により、強力な抗ウイルス免疫に関連する機能的特徴を示す持続的な記憶反応が誘導されることが示唆される。免疫学的記憶反応、その持続性、およびSARS-CoV-2の再感染からの長期的防御への貢献を完全に解明するには、さらなる研究が必要である。

Seow et al 19は、COVID-19のRT-PCR確定症例65人の連続したサンプルを調査し、「S」タンパク質に対するIgMとIgAの結合は、症状が出てから 20~30日後に急速に低下することを発見した。さらに、NAbsの力価の大きさは疾患の重症度に依存するが、ピークに達するまでの平均時間はほぼ同じで、発症後23日前後であることがわかった。また、症状の軽い人では力価が低いため、発症50日目にはほぼ基準値まで低下したが、症状の重い人では94日目まで有意な値を示していることがわかった。この研究では、もう一つ興味深い発見があった。それは、予想されていたのとは対照的に、持続的な炎症亢進状態を示す重症のCOVID-19患者では、そのような表現型を持たない重症患者と比較して、免疫反応に差がなかったということである19。

候補となっているワクチンによって誘導される免疫の力強さと持続時間を正確に理解することは、ワクチンのブースター投与の必要性を確認する上で最も重要な意味を持つ。免疫反応に関する知識不足にもかかわらず、ほとんどのワクチン候補は、感染から身を守るために強固で持続的なNAb反応を誘発することに焦点を当てている。これまでにチャレンジ試験でテストされたワクチン候補は、控えめなNAb反応を誘発している。

有効性を評価する「エンドポイント」について

SARS-CoV-2ワクチンの有効性を証明するための理想的な「一次エンドポイント」は何であるべきかについては、多くの議論がある。それは、感染からの保護(「殺菌免疫」)か、病気の重症度の減少のいずれかである。後者については、異なる疫学的・医療的環境におけるワクチン接種が病気の重症度に与える影響を詳細に評価する必要がある。ワクチン有効性試験に登録される被験者のほとんどは若くて健康な成人したがって、合併症を持つ高齢者の結果を外挿することは研究者にとって面倒な作業になる。また、無症候性感染は、この病気の全症例のかなりの割合(最大で40%)を占める可能性があるため、69,70 血清学的および臨床的なエンドポイントをモニターしながら、はるかに多くの被験者を有効性試験に登録する必要がある。SARS-CoV-2の発生率や感染経路に関する正確な知識がないため、血清学的評価項目を用いた臨床試験プロトコルの開発には課題が多い71。また、ワクチン接種によって誘発される免疫反応と、野生感染によって生じる免疫反応を区別することも課題となる。この問題を解決するためには、特異的な感度の高いアッセイが必要である。

投薬の問題

ワクチン候補がフェーズ3試験で失敗するのを避けるためには、有効性と安全性のバランスが最もよくとれる用量を正しく特定することが重要な課題となる。SARS-CoV-2は、高齢者や合併症のある人ほど致死率が高いため、このグループはワクチンを最も必要としている人たちである。しかし、高齢者の免疫反応は健康な若年者に比べて一般的に劣るため、より多くのワクチンが必要となる。このことが、現在進行中のSARS-CoV-2ワクチンの有効性試験に新たな課題をもたらしている。

COVID-19ワクチンへの不安と懸念

COVID-19のパンデミックが始まって以来、ワクチンの接種率を低下させる可能性のある誤った情報や陰謀論が多く出回っている。反ワクチン運動は、すでに躊躇と抵抗を助長している。したがって、世界保健機関(WHO)は、心理的に人々を接種し、ワクチンが利用可能になったときに最大限の摂取を行う、先制的なプロワクチン接種戦略を推奨している。同様に、メディアや国民が感じている安全性の懸念についても、先手を打って対処すべきです72。

免許取得後の課題

効果的なSARS-CoV-2ワクチンを使用するための課題は、ワクチンが認可されても終わらない。効果的なワクチンを大規模に導入するためには、他にも課題がある。ワクチン候補の多くは、これまでにワクチンを市場に出したことのない企業や、認可されたワクチンを生み出したことのない技術を使用している企業によって開発されており、認可後すぐに何十億回ものワクチン投与が必要となる。これは、ほとんどのワクチンメーカーの能力を超えており73,予期せぬ問題(例えば、ガラス製のバイアルやシリンジ、物流の不足)や遅延が生じる可能性がある。当初の目標は、2021年末までに少なくとも20億回分の接種が可能になることであり、これはハイリスクで脆弱な人々や第一線の医療従事者を守るのに十分な量であるはずである。これは、ハイリスクで脆弱な人々や医療従事者を守るのに十分な量である。新しい技術や製造工場を建設して生産を維持することができたとしても、ワクチンを最も必要としている人々にアクセスできるように公平に分配することは、大きな課題となる。この課題に適切に取り組むために、世界レベル、国レベルで多くの計画がすでに始まっている。

ワクチン開発の状況:これまでの進捗状況

WHOは、必要とされるグローバルな協力体制を強化するために、いくつかの重要なステップを踏み出した74。WHOは、個々のワクチン候補について個別に試験を行うのではなく、候補となるワクチンを共同でプラセボ群と並行して評価する、国際的で多中心的な個別無作為化対照臨床試験という革新的なコンセプトを提案した。これは「Solidarity Vaccine Trial(連帯ワクチン試験)」と呼ばれており、個々のワクチン候補が試験に利用可能になってから3〜6ヶ月以内に評価することが可能になる。これは、様々なワクチン候補が継続的に試験に参加し、試験に不合格となったものはそれ以上の試験から外されるという適応型デザインのローリング試験であることが提案されている75,76。しかし、これはほとんどのワクチン開発者の想像力をかき立てるものではないようで、ほとんどの開発者は独自のワクチン試験を進めている。

コロナウイルスの病原性における「S」タンパク質の重要な役割についての予備知識と、このタンパク質に対するNAbsが防御免疫に重要であるという証拠、遺伝子配列がわかれば数百万回の投与量を迅速に開発できる核酸ワクチン技術プラットフォームの進化、順次ではなく並行して行われてきた開発活動、そしてもちろん、切迫した必要性を考慮した政治的意志と資金などである。

他のコロナウイルスワクチンの過去の経験

SARS-CoV-2ワクチン候補者とその開発者は、幸いなことに、他のコロナウイルスワクチンの開発に携わった経験がある。すでに 2003年のSARS-CoV-1,2012年のMERSのパンデミックの際には、ワクチン開発に向けて多くの作業が行われていた。28,77 SARS-CoV-2は類似したウイルスであるため、これらの研究や証拠の収集は、ワクチンの迅速な開発に役立つであろう。

SARS-CoV-2ワクチン開発のアプローチ:ワクチン・プラットフォーム

COVID-19に対する特定のワクチンを開発するための取り組みは、パンデミックのごく初期に始まった。ウイルスが分離されてから数週間後には、ウイルスの最初のゲノムが発表され、世界中の研究者が自由に利用できるようになったことで、待望の突破口が開かれた。3月には、ヒトを対象とした初のワクチン安全性試験が開始されたが、その前途には不確実性がつきまといます79。2020年5月、米国政府は、SARS-CoV-2ワクチン、治療薬、診断薬の開発、製造、流通を加速するため、「Operation Warp Speed(ワープスピード作戦)」と題する新しいプロジェクトを発表した。「ワープスピード」では、最終的に5つのワクチンプロジェクトが選ばれ、ワクチンの効果が証明される前であっても、数十億ドルの連邦政府の資金提供と支援を受けることになった80。これら5つのワクチン候補は、Moderna、AstraZeneca-University of Oxford、Johnson & Johnson、Merck、Pfizerが開発している81。

SARS-CoV-2ワクチンの開発は、各国で異例の早さで開始された。組換え不活化タンパク質のような伝統的な技術から、核酸ベースのワクチンのような新しいアプローチまで、さまざまなワクチンのプラットフォームが登場している2。このような多角的なアプローチは、すべての候補の成功が不確実であること、ワクチン開発が前例のない速さで進んでいること、そして少数の伝統的なワクチンメーカーでは対応できない膨大なライセンス製品の世界的な需要を考慮すると、非常に理解しやすく、また正当なものである。これらのワクチンプラットフォームには、それぞれ明確な特徴、「長所と短所」があり、開発の段階も異なる。表1は、さまざまなワクチンプラットフォームの主な属性をまとめたものである。核酸ベースやアデノウイルスベースのワクチンプラットフォームは興味深いものであるが、これらのプラットフォームを用いたワクチンが認可されたことがないため、現在までのところ、「コンセプト」としか呼べないことに注意する必要がある。つまり、mRNAにコード化された抗原が、実際に病原体に対して十分な保護を与えることができるかどうかは不明なのである。アデノウイルス・ベクター・ワクチンに関しては、そのようなワクチンは過去に期待外れに終わっており、失敗の理由の一つとして、アデノウイルスに対する既存の免疫が免疫反応を妨げていることが挙げられる。どちらのプラットフォームも、他の伝統的なプラットフォームに比べて、いくつかの仮説的な生産上の利点があるが、不確実性は明らかである。

表1 SARS-CoV-2ワクチン候補の状況。ワクチンプラットフォーム、その属性、開発状況(参考文献:2,3,16,79,81,82
ワクチンプラットフォーム 臨床試験中のワクチン候補* 安全性 開発のスピード グローバルな分散とスケーラビリティ NAbの生産 T細胞免疫応答 利点 不利益 HCoV以外の候補者向けの既存の例/同じプラットフォーム
不活化 セブン いくつかの懸念 実行可能 中程度 おそらく低い
従来型で開発が容易-ウイルスの粒子構造を維持-
さまざまなアジュバントと一緒に処方できます
-過敏症の可能性
-Th-2バイアス?
-ADEの可能性はありますか?
SARS
弱毒生 無し 重要な
懸念
スロー 実行可能 おそらく
高い
おそらく良い -免疫原性が
高い-良好な細胞応答-
粘膜免疫を誘発する可能性のある鼻腔内投与が可能
-実質的な安全性の懸念
(毒性株への復帰)-
コールドチェーンの要件、
-免疫不全のリスク
いくつか(OPV、MMR、水痘、インフルエンザなど)
複製しないウイルスベクター ナイン 高い 実行可能 中程度 おそらく良い -生ウイルスワクチンにもかかわらず、安全性は問題ではありません-
殺された/サブユニットワクチンよりも優れた免疫応答を引き出す
はずです-良好な細胞応答
-安全なベクターの選択-必須。
-ベクターに対する免疫応答により、ワクチンの効果が低下する可能性があります
エボラ出血熱、MERS、インフルエンザ、結核、チクングニア熱、ジカ熱、MenB、ペスト
ウイルスベクターの複製 いくつかの懸念 実行可能 おそらく良い 良い -自然感染の
「用量節約効果」を模倣する(非複製ウイルスベクターワクチンと比較して必要な用量が少ない-多くの場合、自然免疫応答も誘発する-
一部のベクターは鼻腔内に投与され、粘膜免疫を誘発する場合がある
安全なベクターの選択-必須です。
-ベクターに対する免疫応答により、ワクチンの効果が低下する可能性があります
HIV
RNA シックス 高い 速い 難しいかもしれません 中程度 おそらく良い -急速な発展。
-作りやすい
-承認されたRNAワクチンがない-
粘膜免疫を誘発する可能性が
低い-必要な凍結保存:発展途上国および発展途上国における大きな課題
パイプライン内の複数の候補者
DNA 高い 速い いくつかの懸念 中程度 おそらく良い 急速な発展;
作りやすい
-免疫原性が
低い-獣医の場合に承認されています。
-ヒトで使用するための承認されたワクチンはありません
なし
(パイプライン内の複数の候補者)
タンパク質サブユニット 13 高い スロー 実行可能 高い おそらく低い
高い安全性プロファイル-一貫した生産
-高いNAbs生産
-適切なアジュバントが
必要です。-費用対効果は異なる場合があります
RSV、CCHF、HPV、VZV、インフルエンザ、エボラ
VLP 高い スロー 実行可能 高い おそらく低い -マルチマー抗原ディスプレイ
-ウイルス粒子構造の保存
-最適な組み立て条件が必要 インフルエンザ、ロタウイルス、ノロウイルス、ウエストナイルウイルス、癌、HPV

動物実験

動物実験は難易度が高く、適切な動物モデルがない場合、明確に解釈することが難しい場合がある。SARS-CoV-2については、非ヒト霊長類(NHP)モデルはヒトの軽度から中等度の感染を、ハムスターモデルは重度の感染を模している。しかし、ハムスターのデータは現在のところ限られている83。これまでに、SARS-CoV-2ワクチン候補のマカクチャレンジモデルでのNHP試験が7件発表されている84。 -その中には、3種類のアジュバント付き不活化ワクチン(Sinovac社のPiCoVacc、BBIL社のBBIBP-CorV、BBV152)2種類の非複製アデノウイルスベクターワクチン(AstraZeneca社のChAdOx1nCOV-19,Janssen社のAd26COVS1)1種類のmRNAワクチン(Moderna社のmRNA-1273)1種類のタンパク質サブユニット、ナノ粒子ワクチン(Novavax社のNVX CoV2373)84-90が含まれている。

7つの試験ワクチンのうち、低用量または中用量のワクチンを接種した動物はすべて、対照群と比較して、SARS-CoV-2ウイルスのチャレンジ用量後に、より軽度の疾患に感染した。しかし、これらのワクチン候補の間には大きな違いが見られた。一方、他のアデノウイルスベクターワクチン候補(Ad26COVS1ワクチン)と不活化候補ワクチンは、ChAdOx1ワクチンに比べて感染に対する抵抗力が非常に優れていた85。

しかし、試験した7つのワクチン候補群のすべての動物が臨床疾患から保護され、抗体価に100倍以上の差があったことから、抗体価が結果に何らかの違いをもたらしたかどうかは不明である。この発見は、これらのワクチン候補によって誘導された抗S抗体の唯一の保護的役割に疑問を投げかけるものである。さらに、T細胞応答はすべてのNHP試験で評価されておらず、ChAdOx1nCOV-19とmRNA -1273候補のみが適度に良好な細胞応答を示した。83 T細胞免疫、粘膜IgA、またはまだ調査されていない他の要因が、COVID-19感染症に対する防御免疫の重要な決定要因であるかどうかは、まだ不明である。これらの臨床試験において、ADEを含む試験対象となったワクチンの重篤な悪影響を示す証拠がないことは慰めになるが、過去の他のワクチンの経験から、ヒトでの臨床試験においてそのような重篤な副作用が発生しないという保証はない91。

様々な動物実験の結果の詳細な比較が発表されているが83,そのような比較の解釈には危険が伴う。チャレンジの用量やルートは様々で、ワクチンのレジメンやスケジュールも異なる。重要なことは、すべての研究で中和データが報告されているが、アッセイの違いにより大きなバイアスがかかってしまうことである。さらに、ほとんどの研究では、上下気道における感染性ウイルスのレベルを決定せず、PCRによってウイルスRNAまたはサブゲノムRNAを測定している。

結論として、動物実験の結果は、誘発されたNAbsレベルの力価に顕著なばらつきがあったにもかかわらず、どのワクチンも、ワクチン誘発免疫のゴールドスタンダードである通常の投与量でのウイルスチャレンジに対する滅菌免疫を提供しなかったことを示唆している。これらのワクチンは、部分的な保護しか提供していない可能性がある91。

臨床試験結果

前述の通り、40以上のワクチン候補が様々な段階で臨床評価を受けている。少なくとも10のワクチン候補(Sinovac社の不活化PiCoVacc(CoronaVac)University of Oxford/AstraZeneca社のChAdOx1,Moderna社のmRNAワクチン、CanSino Biological Inc. /Beijing Institute of Biotechnologyのアデノウイルス5型ベクターワクチン、Gamaleya Research Instituteのアデノベース(rAd26-S+ rAd5-S)ワクチン、Janssen Pharmaceutical CompaniesのAd26COVS1 ワクチン。Wuhan Institute of Biological Products/SinopharmとBeijing Institute of Biological Products/Sinopharmのそれぞれの不活化ワクチン、BioNTech/Fosun Pharma/PfizerのRNAワクチン、Novavaxのプロテインサブユニットナノ粒子ワクチン)がすでに第3相試験を開始している。 2

CanSino Biological社のAd5ベクターCOVID-19ワクチンは、第1相試験で接種後28日目に忍容性と免疫原性が確認された92。第2相試験では、5×101⁰のウイルス粒子を用いたこのワクチンは、単回接種後4週間で97%(92-99)の被験者に有意な力価のNAbs反応とセロコンバージョンを誘発した。また、インターフェロンγ酵素結合免疫スポット法による特異的T細胞応答は、5×101⁰の投与群で129名中88%(81-92)に認められた。このワクチンは、重篤な副作用もなく、安全性が確認されている93。なお、このワクチンは、中国軍での使用が許可されている83。

Moderna社のmRNA-1273ワクチンの第1相用量漸増試験では、45人の被験者(18歳から55歳)に28日間隔で2回の試験ワクチンを接種した。このワクチンは、すべての被験者に良好な量のNAbs力価を誘発し、最高用量群(250-μg)で最も高かった。2回目の投与で力価が上昇した。この試験は拡張され95,年齢別(56~70歳または71歳以上)に層別された40人の高齢者が参加した。この試験では、高齢者40名を対象とし、年齢別(56~70歳、71歳以上)に層別して、25μgまたは100μgのワクチンを28日間隔で2回接種することにした。2回目の接種後、複数の方法で全参加者の血清中和活性を検出した。結合抗体と中和抗体の反応は、18歳から55歳までの年齢層と同様であり、回復期の血清を提供した対照者の中央値よりも高かった。力価は25mcgよりも100mcgの方が高かった。ワクチンは,1型ヘルパーT細胞を含む強いCD4サイトカイン反応を引き起こした。重篤な有害事象は認められなかった。第3相試験では、100mcgの用量が選択された。

ChAdOx1の第1/2相単盲検無作為化対照試験では、14日目にスパイク特異的T細胞反応のピークが見られた。抗スパイクIgG反応は28日目までに上昇し、1回目の投与から4週間後の2回目の投与で増強された。SARS-CoV-2に対するNAb反応は、MNA80で測定すると1回の投与で91%、PRNT50で測定すると100%の参加者で検出された。ブースター投与後,すべての被験者に中和活性が認められた。ChAdOx1 nCoV-19に関連する重篤な有害事象はなかった。96 AstraZeneca-OxfordグループのChAdOx1ワクチンは、18~65歳の健康なボランティア1万人を対象とした第3相試験に入る最初の候補です81。

SARS-CoV-2の「S」タンパク質のRBDをコードするヌクレオシド修飾mRNAワクチンであるバイオンテック社/ファイザー社の「BNT162b1」について、健康な成人を対象とした第1/2相無作為化オープンラベル試験では、1~50μgの試験ワクチンを2回投与することで、CD4+およびCD8+のT細胞反応(Th-1型)とRBD特異的な強いAb反応が誘発されることがわかった97。さらに最近では、脂質ナノ粒子を用いたヌクレオシド修飾RNAワクチン候補2種(分泌型三量体SARS-CoV-2受容体結合ドメインをコードするBNT162b1,またはプレフュージョン型安定化RNAをコードするBNT162b2)の無作為化プラセボ対照試験が進行中である。BNT162b1(分泌型三量体SARS-CoV-2受容体結合ドメインをコードする)またはBNT162b2(プレフュージョン安定化膜アンカー型SARS-CoV-2全長スパイクをコードする))は、SARS-CoV-2中和幾何平均力価(GMT)が、SARS-CoV-2回復期血漿パネルのGMTと同等またはそれ以上であることを示した。BNT162b2は、特に高齢者において全身性の反応原性が低いことから、第2/3相の大規模な安全性・有効性評価を行うワクチン候補として選定された98。

Gamaleya研究所では、スパイク糖タンパク質の遺伝子を持つリコンビナントアデノウイルス26型(rAd26)ベクターとリコンビナントアデノウイルス5型(rAd5)ベクターの2つのコンポーネントからなる異種混合COVID-19ワクチンを開発した(rAd26-SおよびrAd5-S)。健康な成人(18~60歳)を対象としたオープンで無作為化されていない第I/II相臨床試験99では、42日目に100%のセロコンバージョンが得られた。また、28日目にはすべての被験者で細胞応答が検出された。ワクチンの忍容性は良好で、重篤な副作用はなかった。

シノバック社は、不活化ワクチン「CoronaVac」について、18~59歳の健康なボランティア600人を対象に実施した二重盲検プラセボ対照第II相試験の結果を報告した。その結果、2週間の間隔をおいて両方のワクチンを接種した場合、中和活性は低く、GMTは1:30程度であったが、4週間の間隔をおいて接種した場合、28日後には1:60程度とやや良好な結果となった。全体として、90%以上の人がセロコンバージョンを獲得した。注目すべきは、著者らは力価を年齢で層別していることである。18~39歳の人は、高齢者に比べて明らかに高いAb反応を示したことから、高齢者にはより高用量のワクチンや異なるアジュバントが必要ではないかと考えられる。ワクチンの安全性プロファイルは優れており、いずれの用量もプラセボと同等であった1.100。現在、成人および高齢者を対象とした第3相試験が進行中である。

18~59歳の健康な成人131名を対象とした、ノババックスのNVX-CoV2373の無作為化観察者盲検プラセボ対照第I相試験が最近発表された。ノババックス社は、昆虫細胞で発現させ、膜抽出により精製した、多塩基性切断部位を削除し、2つの安定化プロリン変異を導入した完全長の「S」タンパク質の組換え体を使用している。これにより、疎水性の尾部を介してSがロゼットを形成する(サノフィ社のFluBlok組み換えHAベースのワクチンと同様)ことから、Novavax社では「ナノ粒子」と呼んでいた。この抗原は、サポニンを含むアジュバントMatrix-Mの有無にかかわらず製剤化され、5ugまたは25ugの用量で、3週間間隔のプライムブースト法で投与された。アジュバントを使用しないワクチンでは免疫応答が乏しかったが、アジュバントを使用したワクチンでは非常に良好で、ブースター投与により有意に良好な応答が得られた。ブースト後7日目にCD4+反応を評価したところ、アジュバントを投与した両群ともにTh1極性の強い反応を示した。局所反応原性と全身性イベントは、1回目の投与後の方が2回目の投与後よりも軽度であり、ほとんどがアジュバントによるものであった101。

これらの試験は、試験ごとに使用されているアッセイや測定値が異なるため、直接比較することはできないが、中和抗体の観点からは、組換えワクチンは高い免疫原性を示し、ChAdOxとmRNA候補はかなりの免疫原性を示し、不活化ワクチンとAdV5ワクチンは免疫原性が低いようである忍容性に関しては、不活化ワクチンと組み換えタンパク質ワクチンが比較的良好な結果を示し、次にmRNAワクチンが2回目の接種後に反応性の増加を示し、続いてアデノウイルス・ベクター・ワクチンが続く83。

開発からライセンスまで」のプロセスをスピードアップするためのアプローチ

世界中の研究者が、ワクチン製造プロセスを迅速化するためのオプションを検討している。前例のないことであるが、一刻も早くワクチンを提供するために、試験と製造の両方のプロセスが並行して行われている。このプロセスをスピードアップするために、さまざまな新しいアプローチが検討されている。

ワクチン設計のための探索作業の省略

SARS-CoV-1やMERS CoVのワクチン開発で得られたデータにより、時間が節約できたため、基本的に探索的なワクチン設計の初期段階は省略された。多くの場合、製造プロセスは既存のワクチンやワクチン候補をそのまま流用し、場合によっては関連するワクチンの前臨床試験や毒性試験のデータを活用することができた。これにより 2020年3月という早い時期に最初の臨床試験を開始することができた(NCT04283461)83。

動物実験の省略

動物実験が行われたもう一つのHCOVワクチンをテンプレートとしてSARS-CoV-2に対するワクチンを開発する場合、従来の動物実験が省略されたり、急がされたりする可能性が指摘されている。しかし、新しいヒトの病原体に対するワクチンのために動物実験を省略することは異例のことであるため、そのような決定を下す前に、倫理的な検討とリスク:ベネフィット比の評価を十分に行う必要がある5。

アンブレラ臨床試験

このアプローチは、複数の候補者を単一の試験プロトコルで試験し、採用基準やエンドポイントの選択などの決定を標準化することで、異なる試験の結果を比較するために使用することができる。また、異なる試験で単一のプラセボ群を設定することで、コストや試験全体の規模を削減するなど、物流面でのメリットもある102。

並行臨床試験

多くの候補者の第I相および第II相臨床試験は、並行/同時または重複して実施されている。ほとんどのワクチン候補ではないにしても、多くのワクチン候補では、第I/II相試験の中間解析を行った後、さらに第III相臨床試験が開始されている。

ヒトチャレンジ試験

自然感染を待つのではなく、ワクチンの効果を迅速に測定するために、少数のボランティアにワクチンを接種し、その後、生きたウイルス量でチャレンジする試験である。このような試験は、いくつかの薬剤で過去に行われており、重要な情報が得られている。103 研究者の中には、この「議論の余地のある」アプローチを、ワクチンを早く届けるための「苦肉の策」として支持している人もいれば、これらの試験に関わるすべての倫理的な問題に対処しながら、より慎重なアプローチを提唱している人もいる104-106。

COVID-19は、若くて健康な人には軽度の病気と考えられているが、ボランティアには予測できないリスクが存在する。さらに、チャレンジウイルスであるSARS-CoV-2は病原性が低く、多くの重篤なCOVID-19患者に見られるような重篤な呼吸器疾患には至らない可能性がある。したがって、若くて健康な成人で観察された限られた有効性は、合併症を持つ高齢者での有効性の真の代表ではないかもしれないし、主な脆弱なグループへの感染性が減少していることを示すものでもないだろう。

急速に拡大するパンデミックの中では、このような型破りな急ごしらえの方法を採用することが正当化されることは間違いない。しかし、安全性の懸念から生じる倫理的な問題は、倫理学者、臨床試験担当者、規制当局、ワクチン学者からなる独立した委員会による慎重な評価を必要とする。中国の中央軍事委員会は、型破りで非常に物議を醸す動きとして、重要な第3相試験を経ることなく、軍人に対するAd5-nCoVワクチンの使用を最近承認した108。110 Krause et al 111は、政治的・経済的な圧力によって、十分な効果が得られていない試験に基づいてワクチンが急速に導入され、その効果が弱いことが判明した場合、実際には連鎖的な影響が生じるのではないかという懸念を正しく表明している。というのも、ワクチンを接種した人は自分自身を「免疫がある」と考え、他のCOVID-19対策には従わなくなるからである。さらに、他の弱い(あるいはさらに弱い)ワクチンが、単なる統計的非劣性に基づいて認可されてしまうかもしれない(いわゆるバイオクリープ。このような理由から、WHO110は、COVID-19ワクチンの有効性を最低でも50%(できれば70%以上)信頼区間の下限を30%以上とすることを推奨している。112 論理的には、経済的リスクを負ってでもワクチン開発を進めるべきであり、安全性評価の面では手を抜くべきではない。

品質よりもスピードを優先することのもう一つのリスクは、リスクにさらされているコミュニティの科学に対する信頼がさらに低下することである。COVID-19は、科学と実践の間のギャップをすでに露呈しており、COVID-19のリスク、予防、治療についてコミュニティと協力して教育することの重要性を示している。COVID-19のワクチン開発において、パフォーマンスのハードルを他の方法で許容される範囲よりもはるかに低く設定することで、我々は知らず知らずのうちに、ワクチンの概念を長期的で効果的な予防のための公衆衛生ツールから、集団全体での最適ではない慢性的な治療法に再定義することになるであろう。これは、ビジネスには良いかもしれないが、世界の公衆衛生にはダメージを与える可能性がある113。

将来のシナリオ

候補となっているワクチンの結果や将来のパフォーマンスを予測することが困難な理由はいくつかある。まず、動物実験でほとんどのワクチン候補がSARS-CoV-2の感染を防ぐことができなかったため、病気がどの程度改善されるのか、同意できる「エンドポイント」がない。有効性試験を成功させるためには、試験会場に相当数の感染者が存在することが重要な前提条件となる。しかし、現在、大規模な臨床試験が行われている、あるいは間もなく開始される欧州、中国、米国のほとんどの施設では、感染が弱まっている。第二に、SARS-CoV-2抗体に対する特異的な免疫的「保護相関」は知られておらず、このことが有効性評価をさらに混乱させる可能性がある。動物実験では、いくつかの候補物質によって誘発される抗体価の大きさは関係ないことが指摘されている。しかし、ヒトではシナリオが異なる可能性がある。防御のために非常に高い抗体価が必要とされるのであれば、中程度の抗体価しか得られなかった候補は、同じワクチン候補または別のワクチン候補でブーストする必要があるであろう。

MooreとKlasse16は、さまざまな将来のシナリオを分析した。最も好ましいシナリオは、多くのワクチン候補の有効性試験が成功し、COVID19に対する強固な防御を提供すると予想することである。このシナリオでは、大量に迅速に製造できるワクチン(例:mRNA、DNA、アデノウイルスベクター)が第一の選択肢となる。核酸ベースの(mRNAワクチンのような)ワクチンは、不活化ワクチンでブーストすれば、より効果的に働くというシナリオが出てくるかもしれない。あるいは、アデノウイルス・ベクター・ワクチンは、組換えタンパク質候補によって増強される必要があるかもしれない。これらのワクチンは1つの国で開発されるとは限らず、地理的に異なる場所で開発される場合もあるため、ワクチンを必要としている人々に届けるためには、世界レベルでの特別な協力、相互理解、コミットメントが必要となる。

最も好ましくないシナリオは、いずれかのワクチンが「非保護的」な免疫反応を引き起こし、SARS-CoV-2に感染した患者の病気を悪化させてしまうことである。このような事態は、大衆の反ワクチン感情に火をつけるような、非常に有害な結果となるかもしれない。

今後の展望

将来のシナリオがどのようなものであれ、各国政府、資金提供者、学界、保健機関、規制当局、製造業者が地理的な位置に関係なく、かつてないほどの世界的な協力と連携が必要であることは明らかです114。世界保健機関(WHO)は、ワクチンアライアンスであるGAVIやCoalition for Epidemic Preparedness Innovations(CEPI)と協力して、COVID-19ワクチンのグローバルアクセス施設である「COVAX」と呼ばれる非常にユニークなグローバルコラボレーションを開始した115 。COVAXは、加盟国の経済的資源をプールして、ワクチン開発者がワクチン開発のためにハイリスクな投資を行うことを可能にし、中・低所得国のワクチン費用を補助するという2つの目的を達成する計画である。COVAXに参加することで、自己資金で運営している国と資金提供を受けている国の両方が、安全性と有効性が証明された時点で、このワクチンのポートフォリオにアクセスできるようになる。この取り組みは、現在進行中のパンデミックを早期に終息させるための最善の策と言えるであろう。ワクチンの公平な分配を実現するためには、地域や国レベルでも同じような協力関係が必要になる。ワクチン開発者と製造者の間のパートナーシップは、共通の利益のために構築されている。

例えば、製造数で世界最大のワクチンメーカーであるインドのSerum Instituteは、3つのワクチン開発企業(AstraZeneca、Novavax、Codagenix)と製造契約を結び、実験的に開発したCOVID-19ワクチン候補の供給を支援している116。そのためには、さまざまなレベルでの協力、計画、部門間の調整が必要である。その方向でもマンモスの努力が続いている。

持続的な世界的協力、公的支援、技術的進歩があれば、現在の危機の中でパンデミックワクチン事業を近代化することができるであろう。何十年にもわたるワクチン開発の世界的な経験から、「予想外の事態を想定せよ」という率直な経験則がある。このように、前に進むためには楽観主義が重要だが、亀とウサギの物語を含む過去の教訓を忘れてはいけない。

 

 

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