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Dementia-related agitation: a review of non-pharmacological interventions and analysis of risks and benefits of pharmacotherapy
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5682601/
オンラインで2017年10月31日公開。
womensbrainhealth.org/helpful-thinking/how-to-look-after-a-person-with-alzheimers
要旨
長寿社会の到来に伴い、認知症が社会問題化しているのは驚くに値しない。World Alzheimer Report 2015では、世界で約4,680万人が認知症であると推定されている。この数字は20年ごとにほぼ倍増し、2030年には7,470万人、2050年には1億3,150万人に達すると予測されている。認知症患者の焦燥感などの行動症状を治療するためのモダリティは課題となっている。長年にわたり、認知症関連の焦燥感を治療する上で、FDAに承認された薬物療法はなかった。この総説では、非薬物療法についての現在の知識を議論し、認知症関連の焦燥感の管理における薬物療法のリスクとベネフィットを分析するとともに、筆者の臨床経験の逸話を紹介する。本論文は、特に老年医学の専門教育を受けていないが、時々、焦燥感やその他の行動症状を伴う認知症患者を診ている臨床家にとって、認識を深める機会となることを目的としている。同様に、医学雑誌の読者にとっても、認知症関連の焦燥感の管理に関する既存の知識を更新するのに役立つことを願っている。
はじめに
長寿化に伴い、認知症と診断される人の数は増加傾向にある。2015年だけでも、全世界で990万人が新たに認知症と診断されると予想されており、これは3.2秒に1人の割合で新たに認知症と診断されることに相当する。1 2015年のWorld Alzheimer Reportでは、全世界で約4680万人が認知症と推定されている。この数字は20年ごとにほぼ倍増し、2030年には7,470万人、2050年には1億3,150万人に達すると予測されている。米国では、アルツハイマー病協会の発表によると、500万人以上のアメリカ人が認知症になっており、2050年には1,600万人のアメリカ人が認知症になると推定されている2。
米国では 2010年の認知症患者一人当たりの年間経済コストは、41 689ドルから56 290ドルとなっている3。米国アルツハイマー病協会は、認知症に起因する金銭的コストだけでも1720億ドルに上ると主張している4。
残念ながら、認知症患者様の90%以上は、病気の経過中に、精神医学的な問題や行動上の問題を抱えており、精神神経症状と呼ばれている5。認知症患者さんの精神神経症状には、焦燥感、妄想、幻覚、異嗜、不安、攻撃性、多幸感、抑制、過敏性・不安定性、無関心、徘徊を含む異常な運動などがある7,8。10, 11 オランダの介護施設において、372名の認知症患者を3.5年間（2007年〜2011）追跡調査し、施設入所時から死亡時までの認知症の症状の有病率と経過を評価した縦断的な観察研究によると、動揺は最も一般的な有病率の高い症状であり、最大で71%を占めてた12。動揺は、家族や介護者、その他のサービス利用者に迷惑をかけるような落ち着きのない行動や不適切な身体的・言語的行動として表現される。同様に、ある入居者の動揺が他の入居者の動揺を引き起こすこともある14。
認知症に伴う焦燥感やその他の行動症状に対する推奨される管理方法は、非薬理学的介入と薬物療法である。アメリカ（アメリカ老年精神医学会を含む)イギリス、カナダ老年医学会では、認知症関連の焦燥感を管理する際の第一選択として、非薬理学的介入を推奨している。しかし、患者さんの安全に差し迫った危険があり、非薬物療法が実行できない緊急事態には、薬物療法が第一選択の治療介入として推奨されている。しかし、何年経っても、認知症関連の焦燥感を治療するためのFDA（米国食品医薬品局）公認の薬物療法は存在しない。この総説では、非薬物療法の現在の知識を議論し、認知症関連の焦燥感の管理における薬物療法に伴うリスクとベネフィットを分析するとともに、筆者の臨床経験の逸話を紹介する。
方法
PubMed、MEDLINE、CINAHL、PsycInfo、EMBASEを含むデータベースのコンピュータ検索を行い 2005年1月から 2017年3月までの過去十数年以内に発表された査読付き雑誌に掲載された研究を特定した。使用した検索用語は、認知症の焦燥感の治療、薬物治療/薬物療法と非薬物治療/介入、認知症の神経精神行動の管理（焦燥感を神経精神行動の一部として含む研究もあったため）。システマティックレビュー、メタアナリシス、無作為化試験（薬理学的治療と非薬理学的治療）をレビューの対象とした。同様に、認知症関連の動揺に対する実用的なガイドラインもレビューした。また、データベースに登録されている文献の中から、追加の文献を手動で検索した。また、Clinical trials.govでは、認知症の焦燥感の治療に関連する完了済みおよび進行中の試験を検索した。英語で行われた研究のみを優先的にレビューした。このレビューから得られたデータの統合と推奨は、レビューした研究から得られた利用可能な証拠と、著者の逸話的な臨床経験に基づいている。
非薬理学的介入
薬物療法の有効性と副作用に対する懸念の高まりから、第一選択の治療法として非薬物療法が重視されるようになった。
NICE UKは、米国老年精神医学会、カナダ老年精神医学会、および欧州老年精神医学会（EAGP）との合意のもと、あらゆる種類と重症度の認知症において、焦燥感を持つ人々に対する初期治療アプローチとして、非薬理学的介入を推奨している33。
このアプローチには、単純な介入と複合的な介入が含まれており、それらを組み合わせて、人を中心としたケアアプローチで患者に提供されることがほとんどである。これらの介入の例としては、多感覚刺激、アロマセラピー、音楽療法、認知行動療法、動物介在療法、電気けいれん療法（ECT)身体運動などがある。これらの非薬物療法は、薬物療法に比べてリスクが少ないことから、包括的な認知症ケアの重要な要素として世界的に認識されつつある。10, 18, 34, 35, 36 Kalesらは、非薬理学的介入と薬理学的介入を実際の臨床現場で統合するための基礎として、DICEアプローチと呼ばれる非薬理学的戦略を推奨している35。DICEアプローチとは、Describe(描写)、Investigate(調査)、Create(創造)、Evaluate(評価)の頭文字をとったもので、認知症の神経精神症状を管理するための徹底的な評価を行うための一連の手順を説明した、患者・介護者中心のアプローチである。Kalesらは、DICEモデルが臨床現場に統合された場合、臨床家に計画的で効率的な治療アプローチを提供することができると主張している。また、Lichtwarckらは、TIME(Targeted Interdisciplinary Model for Evaluation and treatment of neuropsychiatric symptoms)と呼ばれるモデルを、(ノルウェーの)医師や介護施設のスタッフが、認知症やその他の複雑な障害の行動的・心理的症状を評価・治療するために頻繁に採用している多成分の介入プログラムと説明している37。これらのフェーズは、認知行動療法の概念から抽出されたもので、個々の患者に合わせて調整することになっている。2016,Lichtwarckらは、TIMEモデルの効果的な実施と、スタッフや組織レベルでの実施プロセスを評価するために、ノルウェーの30の老人ホームで、認知症に関連した高度な焦燥感を持つ168人の入居者を対象に実施する3カ月間のTIME試験に関する研究プロトコルを発表した。著者らは、TIME介入モデルの結果が、認知症患者の焦燥感やその他の精神神経症状の評価と治療を改善するエビデンスに基づくモデルになると考えている。
過去10年間だけでも、認知症関連の焦燥感の予防と治療における非薬理学的介入の有効性を記述した数多くの研究（Abrahaら;19 Cohen-Mansfieldら;38 Rappら;39 Blytheら;40 Cookeら;41 Jutkowitzら;22 Linら;42 van der Ploegら;43 Van Vracemら44）が発表されている（表1,および22）。
表1 認知症の焦燥感や行動症状に対する非薬理学的介入に関する研究の概要
論文 参加者/研究内容 介入方法 期間 成果
Hawranik er al 15
51人 セラピューティック・タッチ(TT)対通常ケア(UC) 2週間 2週間 介入後5日目以降，両群（TTとUC）ともに，身体的攻撃行動（χ2=24.53, P <0.001）と身体的非攻撃行動（χ2=28.18, P <0.0001）の両方に改善が見られた。しかし、介入終了後の2週間では、身体的攻撃行動と非攻撃行動がともに増加していた（χ2=10.63, P <0.01; 発生率=0.29, CI 0.13, 0.65, χ2=11.03, P <0.01）。UC群の物理的に非攻撃的な行動は、TT群の2.3倍であった（CI.66, 7.81）
Woods er al 16
57人の参加者 セラピューティックタッチ(TT)対通常ケア(UC) 3日間 UC群に比べてTT群では，特に行動症状の頻度と強度において統計的に有意な変化が見られ，TTが認知症の行動症状を臨床的により適切に減少させることが示された。落ち着きのなさ」（t(36)=2.435,P=0.020）と「発声」（t(36)=2.261,P=0.030）は、いずれもUC群に比べてTT群で有意に改善した。
Gitlin et al 13
60人の参加者（60人の介護者を含む）にTailored Activity Program（TAP）を8回実施し、4ヶ月間、待機リスト対照群と比較した。 アウトカム評価は、認知症患者の行動の発生、活動への参加、QOLに加えて、介護者の客観的・主観的な負担やスキルの向上などであった。コントロールと比較して、TAP介入介護者は、奇妙な行動の頻度が減少し（P=0.010,コーヘンのd=0.72)特にシャドーイング（P=0.003,コーヘンのd=3.10）と反復的な質問（P=0.23,コーヘンのd=1.22）が減少し、活動への参加が増加した（P=0.029,コーヘンのd=0.61）。また、TAPプログラムに参加した介護者の中には、興奮状態（P=0.014,Cohen’s d=0.75）や口論（P=0.010,Cohen’s d=0.77）を訴えた人が少なかった。介護者の利点としては、物事を行う時間が減り（P = 0.005, Cohen’s d=1.14)勤務中の時間が減り（P = 0.001, Cohen’s d=1.01)習得度が高まり（P = 0.013, Cohen’s d=0.55)自己効力感が高まり（P = 0.011, Cohen’s d=0.74）ました。
O’Connor er al 17
64 名 神経生理学的に活性な高純度 30%のラベンダーオイルを皮膚に塗布したものと、不活性な対照（ホホバ）オイルを比較した。 1週間の間に3回の暴露を行い、その間に4日間のウォッシュアウト期間を設けた。 曝露後最初の30分：ラベンダーの平均値（s.d.) 行動14.5(10.8)、ポジティブ感情7.0(10.1)、ネガティブ感情0.9(3.9)、コントロールは行動16.0(10.4 行動16.0(10.4)、ポジティブ感情6.4(9.9)、ネガティブ感情1.0(3.9 曝露後2回目の30分：ラベンダーの平均値（s.d.）。行動14.4(10.6)、ポジティブ感情6.7(10.2)、ネガティブ感情0.7(3.9)、対照群の平均値(s.d. 認知症患者の動揺行動に対して、ラベンダー油は不活性対照油に比べて有意な有益性を示さなかった。ラベンダーオイル群で認められた興奮行動の減少は、ラベンダーに触れる前に明らかになっていたと考えられる。
Livingston er al 18
33 件の研究 音楽療法、感覚的介入、光療法、コミュニケーション・スキル・トレーニング、認知症ケアマッピング、アロマセラピー、認知行動療法、刺激療法 運動 介入内容によって異なる（30 分から最長 6 ヶ月） 介入内容の比較 アウトカムは標準化された効果量（SES）と 95%信頼区間を用いて推定した。介護施設のスタッフにコミュニケーションスキル、人間中心のケア、認知症ケアマップの研修を行い、実施時には監督を行うことで、重度の焦燥感を即座に（SES=0.3-1.8)その後6カ月まで（SES=0.2-2.2)有意に減少させることができた。また、感覚的な介入や音楽療法も全体的な焦燥感を減少させた。アロマテラピー、運動、光療法は有意な効果を示さなかった。
Abraha er al 19, 20
38の二次研究（142の一次研究から抽出）。 感覚刺激による介入、認知・情動指向の介入、その他の療法（運動療法、動物介在療法） さまざま（最長 12 ヶ月） アウトカムは、(1)複数領域の尺度（Neuropsychiatric Inventory：NPI、Brief Psychiatric Rating Scale：BPRS)(2)焦燥感に特化した尺度（Cohen-Mansfield Agitation Inventory：CMAI)(3)抑うつや不安に特化した尺度（Cornell Scale for Depression in Dementia：CSDD）で測定された。音楽療法は、動揺（SMD, -0.49; 95% CI -0.82 to -0.17; P=0.003）および不安（SMD, -0.64; 95% CI -1.05 to -0.24; P=0.002）の軽減に有効であることが示された。家庭での行動管理技術、介護者ベースの介入、または実施中の監督を伴うコミュニケーションスキル、人間中心のケア、認知症ケアマップなどのスタッフトレーニングが、症状のある重度の焦燥感に有効であることがわかった。
Vink er al 21
91人 音楽療法による介入と一般的な日中の活動（レクリエーション）との比較 4ヶ月 どちらの介入も短期的な焦燥感の減少をもたらした。音楽療法による焦燥行動の減少ははるかに優れていたが、その差は統計的には有意ではなく（F = 2.885, P = 0.090)Global Deterioration Scaleのステージで調整すると完全に消失した（F = 1.500, P = 0.222）。
Jutkowitz er al 22
19件の研究（3566名） 認知症ケアマップ（DCM)パーソン・センタード・ケア（PCC)抗精神病薬などの向精神薬の使用を減らすための臨床プロトコル、情動指向のケア。 変化（2週間～20か月） DCM（標準化された平均差-0.12,95%信頼区間（CI）=-0.66～0.42)PCC（標準化された平均差-0.15,95%CI=-0.67～0.38)抗精神病薬およびその他の向精神薬の使用を減らすためのプロトコル（Cohen-Mansfield Agitation Inventory mean difference -4.5,95%C=-38.84～29.93）。認知症患者の焦燥感や攻撃性を改善するのに、行動管理技術や介入が通常のケアよりも効果的であると結論づけるには、証拠の強さが不十分である。
Acharya er al 9
23 名 電気けいれん療法（ECT） アウトカム評価には、Cohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）-short form、Neuropsychiatric Inventory（NPI）-Nursing Home Version、Cornell Scale for Depression in Dementia（CSDD)Clinical Global Impression Scale（CGI）が含まれ、ベースライン時、ECT セッション中、ECT セッション後、退院前 72 時間以内に測定された。回帰分析の結果、CMAI（F（4，8）=13.3;P=0.006）およびNPI（F（4，31）=14.6;P＜0.001）において、ベースラインから退院までの間に有意な減少が認められた。CSDDのスコアには、統計的に有意な変化は見られなかった。CGI スコアは平均して、ベースライン時の「著しく興奮/攻撃的」から退院時の「境界線上の興奮/攻撃的」に変化した。
Yang er al 11
186 人の参加者 アロマ指圧（A-a）およびアロマセラピー（A）による介入と対照群の比較。 4 週間 焦燥感の違いを Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) スケールと Heart Rate Variability (HRV) インデックスを用いて評価した。HRVとCMAIに基づいて、アロマ指圧はアロマセラピーと比較して、焦燥感の軽減、交感神経の抑制、副交感神経の活性化において優れた改善効果を示した。
グループ テスト前の平均±s.d. テスト後の平均 3 週間後 β (95% CI) P 値
A-a群(n=56) 54.58±11.01 43.24±10.00 51.21±11.95 16.74 (13.71-19.77) 0.00＊ 判定
A群 (n=73) 41.81±7.89 41.08±8.24 39.80±7.27 4.01 (1.19-6.83) 0.01*
対照群(n=57) 37.68±4.12 41.72±5.08 42.13±5.53 参考資料-。
時間
テスト後 – – – 3.96 (2.22-5.71) <0.01
3週間後 – – – 4.39 (2.64-6.13) <0.01
表2 認知症の焦燥感や行動症状の管理に対する薬理学的介入に関する研究の概要
論文 参加者数/全研究数 介入方法 期間 結果
Ballardら5
165名 神経弛緩薬を12ヶ月間投与するか、プラセボに変更する。 12ヶ月 精神神経学的症状をNeuropsychiatric Inventory(NPI)で評価。6ヵ月後 治療継続群とプラセボ群の間に有意差なし。ベースラインと6ヵ月間の重度障害バッテリー（SIB）スコアの推定平均変化量は、ベースライン値で調整して、悪化の推定平均差（プラセボを支持）-0.4（95%信頼区間[CI]-6.4～5.5）を示した（P=0.9）。神経精神症状については、ベースライン値で調整した悪化の推定平均差（治療継続を支持）は2.4（95%信頼区間-8.2～3.5）であった（P=0.4）。12ヵ月後：ベースラインから 12ヵ月後までのSIBスコアの推定平均変化量において、治療継続群とプラセボ群の間に、臨床的に重要ではあるが、統計的に有意な差はなかった。ベースライン値で調整した悪化の推定平均差（プラセボを支持）は8.4（95%CI -18.6～1.7）（P¼ 0.1）。NPIについては、治療継続群とプラセボ群の間で、ベースラインから 12カ月間のNPIスコアの推定平均変化量に有意差があり、プラセボ群では11.4ポイント（s.d.17.7）の悪化であったのに対し、治療継続群では1.4（s.d.22.1）の悪化であった。治療継続を支持する）悪化の推定平均差は10.9（95%CI 20.1-1.7)ベースライン値で調整（P¼ 0.02）。
Rappaport et al 23
129人の被験者にアリピプラゾール（5,10,15mg）のIM投与対プラセボのIM投与を行った。 24 時間有効性分析には、Positive and Negative Syndrome Scale-Excited Component（PEC）スコア、Agitation-Calmness Evaluation Scale（ACES)Clinical Global Impressions-Severity of Illness（CGI-S）およびClinical Global Impressions-Improvement（CGI-I）評価スケールが用いられた。PECスコアでは、アリピプラゾール10mgおよび15mgのIM投与により、プラセボIM投与と比較して、焦燥感の改善が認められた。CGI-Iスコアの平均値は、アリピプラゾールのIM投与3群すべてにおいて、プラセボIM投与群に比べて低かった。また、アリピプラゾールIM投与群では、プラセボIM投与群と比較して、PEC、CGI-I、CGI-S、ACESの各評価尺度で有意な改善が認められた。同様に、アリピプラゾールIM投与群では、プラセボIM投与群（32.0%）と比較して、より多くの副作用（50～60%）が報告されたが、90%以上が軽度または中等度の重症であった。
Cakir and Kulaksizoglu 24
16 名 Mirtazapine (15-30 mg) 12 週間 Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Short form (CMAI-SF) スコアおよび Impression-Severity scale (CGI-S) スコアの変化と忍容性・安全性プロファイルをそれぞれ主要評価項目および副次評価項目とした。その結果、CGI-SおよびCMAI-SFの両スコアにおいて、ベースラインから 12週目までの間に統計的に有意な改善が認められた（P<0.001）。CMAI-SFの平均変化量は-11.0（s.d.±7.5)CGI-Sの平均変化量は-2.0（s.d.±0.9）であり、いずれもP値は0.001以下であった。興奮状態にあるアルツハイマー型認知症患者に対して，ミルタザピンは一定の有効性を示した。Mirtazapineの副作用としては、鎮静、頭痛、食欲増進（体重増加はなし)軽度の低血圧などが報告されている。
Wang et al 25
22名の被験者 プラゾシン対プラセボ 8週間 1週目、2週目、4週目、6週目、8週目のBrief Psychiatric Rating Scale (BPRS)とNeuropsychiatric Inventory (NPI)、8週目のClinical Global Impression of Change (CGIC)を測定。プラゾシン（平均投与量：5.7±0.9 mg/日）を投与した被験者は、プラセボ（平均投与量：5.6±1.2 mg/日）を投与した被験者に比べて、NPIの改善が見られた（平均変化量：-19±21対-2±15,chi=6. 32, df=1, P=0.012)BPRS（平均変化量：-9±9対-3±5, chi=4.42, df=1, P=0.036)CGIC（平均：2.6±1.0対4.5±1.6, z=2.57, P=0.011 [Mann-Whitney test]）において、プラセボ群（平均投与量：5.6±1.2 mg/day）と比較した。また、プラゾシン群とプラセボ群で報告されたAEは同様であった。
Lockhart et al
26 6試験（1393名） 認知症の行動・心理症状（BPSD）に対するドネペジルおよびメマンチンの単剤療法とプラセボの併用療法 24週間 NPIスコアの絶対値の変化をベースラインのNPIスコアと比較した。NPIの測定結果によると、BPSDはプラセボと比較して、認可された適応範囲内でドネペジル単剤療法により統計的に有意な改善が認められた（NPIの加重平均差（WMD）-3.51,95%信頼区間（CI）-5.75, -1.27）。反対に、認可範囲内で使用されるメマンチン単剤療法は、プラセボと比較して統計的に有意な差はなかった（WMD -1.65,95%信頼区間 -4.78,1.49）。また、ドネペジルとメマンチンのNPIにおけるWMDは、ドネペジルが有利であったが、統計的には有意ではなかった（-1.86, 95% CI -5.71, 1.99; P=0.34）。
Fox er al 27
153名 メマンチン対プラセボ。 12 週間 主要評価項目は 6 週間の Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI)、副次評価項目は 12 週間の CMAI、6 週間および 12 週間の神経精神症状 (NPI)、Clinical Global Impression Change (CGI-C)、Standardised Mini Mental State Examination, Severe Impairment Battery であった。主要評価項目である6週間のCMAIについては、メマンチンとプラセボの間に有意差はなかった（メマンチンの方が-3.0,-8.3～2.2,P = 0.26)12週間のCMAI、CGI-C、6週間および12週間の有害事象についても有意差はなかった。NPIの平均差は、6週目（-6.9;-12.2～-1.6;P=0.012）および12週目（-9.6;-15.0～-4.3;P=0.0005）でメマンチンが有利であった。メマンチンは、認知機能についてはプラセボと比較して有意に優れていたが、アルツハイマー病患者の動揺の改善についてはプラセボと比較して有意な効果を示すことができなかった。
Herrmann er al 28
369 名の参加者 メマンチン対プラセボの有効性。 24 週間 行動面では NPI の総得点、認知面では SIB（Severe Impairment Battery）の得点を主要評価項目とした。その他の評価項目として、Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input（CIBIC-Plus）およびCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）の合計スコアを測定した。NPI（P=0.42)SIB（P=0.60）のベースラインからの変化量の平均値、および副次評価項目のいずれにおいても、メマンチンとプラセボの間に統計的な有意差は認められなかった。行動は両群ともに改善した（NPIの変化スコアの合計は、メマンチンが-3.90±1.24,プラセボが-5.13±1.23）。
Li er al 29
42 名 軽度および中等度から重度の行動変容型前頭側頭型認知症（bvFTD）患者の精神神経症状に対するメマンチン 10mg の有効性。 6ヶ月間 主要評価項目および副次評価項目は、精神神経学的検査質問票（NPI-Q)診療所認知症評価（CDR)介護者苦痛尺度（NPI-D)MMSE、モントリオール認知評価（MoCA)ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD）の各スコアであった。NPI-DおよびHAMDのスコアは、ベースラインおよび最終訪問時のいずれにおいても、統計的に有意な差は認められなかった。しかし、メマンチンを6ヵ月間投与した中等度から重度のbvFTD患者では、ベースライン時と比較して、NPI-Qの総得点が有意に改善し（Z=2.488,P=0.013)焦燥感の下位尺度も改善した（Z=2.058,P=0.04）。一方、軽度のbvFTD患者では、NPI-Qの総スコア（ベースライン14.50±2.82対6ヵ月後15.70±3.00,P=0.192）および個々のサブスケールのスコアについて、メマンチンは有意な変化をもたらさなかった。
Trzepacz er al 30
132 名 Mibampator 対 プラセボ 12 週間 主要評価項目は Neuropsychiatric Inventory の 4 ドメイン A/A サブスケール（NPI-4- A/A)副次評価項目は Cohen-Mansfield Agitation Inventory、Cornell Scale for Depression in Dementia、Frontal Systems Behavior Inventory（FrSBe)Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive であった。NPI-4- A/Aでは、ミバンパトール群、プラセボ群ともに改善した。しかし、副次評価項目では、FrSBeにおいてのみ、mibampatorがプラセボよりも有意に優れていた（P=.007）。また、両群とも副作用は同様であった。
Porsteinssonら31
186名 シタロプラム対プラセボ。 9 週間 18 点の神経行動評価尺度動揺サブスケール（NBRS-A)修正アルツハ イマー病協同研究-臨床的全体印象（mADCS-CGIC)コーエン-マンスフィールド動揺イン ベントリー（CMAI)精神神経学的インベントリー（NPI）などを評価した。シタロプラムはプラセボと比較して、NPIアジテーションサブスケールを除き、NPI合計を含むすべての評価項目で有意な改善を示した。9週目のNBRS-A推定治療差（シタロプラム-プラセボ）は、-0.93（95%CI、-1.80～-0.06)P=0.04であった。また、mADCS-CGICでは、シタロプラム投与群の40%がベースラインからの有意な改善を示したのに対し、プラセボ投与群では26%であった。推定治療効果（CGICの特定のカテゴリー以上になるオッズ比[OR]）は、2.13（95%CI、1.23-3.69)P = 0.01であった。シタロプラム群では、認知機能の悪化（-1.05ポイント、95%CI、-1.97～-0.13,P=0.03）およびQT間隔の延長（18.1ms、95%CI、6.1～30.1,P=0.01）が認められた。
Cummings ら 32
220 名 デキストロメトルファンとキニジンの併用療法対プラセボ。 10 週間 有効性の評価項目は、NPI 総合スコアのベースラインからの変化であった。全被験者を対象とした解析では、デキストロメトルファン-キニジンがプラセボと比較してNPIのAgitation/Aggressionスコアを有意に減少させた（通常の最小二乗法によるz統計、-3.95,P < 0.001）。最も多く報告された有害事象（3%以上かつプラセボより大きい）は、転倒（8.6%対3.9%)下痢（5.9%対3.1%)尿路感染症（5.3%対3.9%)めまい（4.6%対2.4%）であり、デキストロメトルファン-キニジンは、プラセボと比較して、最も多く報告された。
Hawranik et al 15とWoods et al 16は、治療的接触が認知症に関連した興奮やその他の行動症状の管理に大きなプラスの役割を果たす可能性があることを述べている。また、指圧を用いたセラピータッチとモンテッソーリ活動を用いた心理社会的介入の組み合わせは、認知症患者の焦燥感を減少させるというポジティブな結果が得られている。45 馴染みのある音楽を聴くことは、中等度から重度の認知症患者の焦燥感やその他の関連する行動・精神症状を減少させる有意な効果があることが示されている。47 また、認知症患者の能力に合わせた活動プログラムは、焦燥感の軽減に大きな臨床効果があることが証明されている48。Gitlinら48は、家族や介護者に合わせた活動トレーニングを行うことで、介護者の負担軽減やスキル向上などの有益な効果が得られると付け加えている。
従来、ラベンダーにはいくつかの治療効果や治癒効果があると信じられていた。Koulivandら49による神経生理学的および動物実験によると、ラベンダーオイルはその抗不安作用、鎮静作用、神経保護作用により、いくつかの神経疾患の治療に効果があると報告されている。この間、O’Connor et al 17は、身体的に興奮した行動を頻繁にとる老人ホームの入居者64人を対象に、生理活性のある高純度30%のラベンダーオイルを、不活性の対照オイルと比較して、皮膚に塗布する無作為化単盲検クロスオーバー試験を行った。その結果、ラベンダーオイルには鎮静作用や抗不安作用があるにもかかわらず、対照オイルに対する有意な優位性は見られず、認知症患者の興奮行動を軽減するエビデンスは示されなかった。
さらに2014,Livingston et al 18は、介護施設に入所している50歳以上の認知症患者の焦燥感に対する非薬理学的介入を調査した160件の研究のシステマティックレビューを行った。その結果、興奮状態にある認知症患者に音楽療法や感覚的介入（マッサージ、セラピータッチ、多感覚刺激）などの様々な活動をさせることで、短期的には軽度から中等度の興奮を抑えることができるが、長期的には有意な効果がなく、重度の興奮症状には有益な効果がないことが報告された。しかし、コミュニケーションや人を中心としたスキルのトレーニングを受けた介護者は、重度の焦燥感を即座に改善し、その効果は6カ月間持続した。一方、光療法（1日30～60分の明るい光の照射）やアロマセラピーによる介入では、焦燥感の軽減に有益な証拠は得られなかった。
一方、認知症患者の焦燥感は他の原因によるものである可能性があるため、痛みや睡眠障害の問題を軽減することに注力し、不適切な薬物を中止することは、認知症に関連する行動症状の管理に顕著な効果があると考えられる50。同様に、認知症患者の満たされていないニーズに対応することは、認知症の動揺関連症状の管理に重要な役割を果たす。後者の点については、Jakobson et al 10が、満たされていないニーズに対応することを目的とした患者に特化した介入プログラムが、認知症患者の動揺を軽減することが実証されていることを示している。
Abraha et al 19は、38のシステマティックレビューと142の主要な研究をまとめ、認知症の行動および心理的症状に対する非薬物療法の概要を発表した19。彼らは、様々な感覚刺激介入（鍼治療、アロマセラピー、マッサージ療法、光療法、感覚庭園介入、認知刺激、音楽・歌・ダンス療法、スノウゼレン、経皮的電気神経刺激（TENS）療法）と、認知・情動指向の介入、行動管理技術、および運動療法、ペット療法、特別養護老人ホームを含むその他の介入について研究した。Abraha et al 19は、音楽療法が認知症患者の焦燥感を軽減する唯一の効果的な非薬理学的感覚介入であるとしている。この知見は、音楽療法が認知症患者の焦燥感の症状を軽減する有意な有益性を示した他の先行研究（Ridder er al ;14 Sung and Chang;47 Ray and Mittelman51）でも裏付けられている。一方、Vink et al 21による別の無作為化試験では、老人ホームに入所している77人の認知症患者を対象に、焦燥感に対する音楽療法と一般的な日中の活動との効果を比較した結果、音楽療法とレクリエーション活動の両方とも、焦燥感の短期的な減少をもたらしただけで、音楽療法は一般的な活動に対する追加的な有益性を示さなかったと主張している。
Abraha et al 19によるさらなる分析では、スタッフのコミュニケーションスキルの向上、正式な介護者トレーニング、認知症マップの作成などを目的としたいくつかの行動管理技術が焦燥感の軽減に有効であるとしている。しかし、運動やペットセラピーなどの介入は、認知症患者の行動的・心理的症状に有益な効果を示すことはできなかった。一方、全く反対に、Jutkowitz et al 22による19件の研究のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、介護施設の認知症患者の焦燥感や攻撃性を軽減するために、スタッフのトレーニング、介護モデル、環境の変化など、選択された非薬理学的な介護介入の効果を評価したところ、行動管理技術が認知症患者の焦燥感や攻撃性を改善するために通常の介護よりも有効であることを証明する証拠は不十分であった。
ECTの安全性を評価する際、Acharyaら9は、焦燥感や攻撃性の症状を治療するために12回のECT経過を受けた23人の被験者を分析した。その結果、ECT治療期間中、焦燥感や攻撃性の症状に対する抗精神病薬の使用が有意に減少したと報告している。Acharyaら9は、行動障害が標準的な非薬理学的介入や薬物療法に反応しない、あるいは後者に耐えられない一部の認知症患者にとって、ECTは適切で安全かつ効果的な治療法と考えられることを示唆している。
別の実験的研究では、Yang et al 11は、認知症関連の焦燥感の治療におけるアロマ指圧とアロマセラピーの有効性を評価している。その結果、どちらのグループでも焦燥感は改善されたが、アロマ指圧はアロマテラピーよりも認知症患者の焦燥感を軽減する効果があった。彼らは、認知症患者の焦燥感の治療におけるアロマ指圧とアロマテラピーの効果をさらに検討するために、今後の研究が必要であると提言している。
8, 36, 52 しかし、Abraha et al 20による最近のレビューでは、144人の認知症患者を対象としたデザインの異なる3つの研究を分析し、家族のビデオやオーディオテープを認知症患者に聞かせることで模擬臨場感療法を行うことが、焦燥感や苦痛症状の軽減に役立つかどうかを評価している。その結果、認知症患者の行動・精神症状に対して模擬臨場感療法が有意な効果を持つと考えるには、十分な証拠がないと結論づけた。
認知症関連の焦燥感の治療の第一選択として非薬物療法が一般的に推奨されており、その一部を裏付けるエビデンスがあるにもかかわらず、Cohen-Mansfieldら53がイスラエルの老人ホームで行った調査研究では、認知症関連の焦燥感の治療における医師の実際の診療を調べ、非薬物療法の使用に精通しているかどうかを調べたところ、92.5%の医師が焦燥感の治療に向精神薬を処方していた。驚くべきことに、調査対象となった67名の医師は、非薬物療法への理解度が低いことがわかった。さらに、予測されるように、老年医学を専門としていない医師は、非薬物療法に慣れていないレベルが高いことが指摘された。
このように、非薬理学的介入には課題がないわけではない。非薬理学的介入は、実行するのが難しく、効果が出るまでに時間がかかることがある。また、個々の臨床的ニーズに合わせて行うのがベストである。そのため、認知症に伴う焦燥感や精神神経症状に対する好ましい治療法として、非薬物療法が現実の臨床現場では限られた範囲でしか行われていないのも不思議ではない。さらに、非薬理学的介入のほとんどのエビデンスは、認知症の初期および中期段階で良好な効果を示しているが、これらの介入が認知症の後期段階で有効であるかどうかは不明である54。
Eapcnet.eu55 では、認知症の行動的・心理的症状（BPSD）を管理するための緩和ケアのアプロー チについて述べている。van der Steenらは、欧州緩和ケア協会（EAPC）の推奨事項をさらに詳しく説明し、臨床実践、研究、政策のための枠組みガイダンスを提供している。Hendriksら57は、人生の最後の週を迎えた330人の認知症患者の生活の質を検討した結果、35%の患者に動揺症状が見られたとしている。
薬理学的介入のリスクとベネフィット
認知症に関連した焦燥感やその他の精神神経症状（NPS）を治療するために、医師が薬物療法のアプローチを用いることは、かなり頻繁に行われている。神経弛緩薬、抗うつ薬、鎮静剤・催眠薬、抗不安薬などの薬剤が頻繁に使用される。認知症関連の焦燥感に対するFDA承認の治療薬はまだないが、高齢の認知症患者におけるいくつかの薬剤（特に抗精神病薬）の使用に伴う脳卒中や死亡のリスクの増加について、FDAはいくつかの黒枠警告を発表している31, 58。
Ballardら5は、英国の5つの地域で無作為化試験を行い、神経精神症状のコントロールのために長期（少なくとも3ヶ月）の神経遮断薬の投与を開始した認知症患者を調査した。彼らは、神経遮断薬が認知機能やその他のアウトカムに影響を与えるかどうかを評価し、神経遮断薬の中止が精神神経症状の悪化に関係するかどうかを判断している。Ballardら5は、ほとんどのアルツハイマー病患者において、神経弛緩薬を中止することで、認知機能や機能の状態が測定可能なほど改善し、有意な有害作用はなかったと報告している。その1年後の2009,Rappaport et al 23は、米国の16施設において、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、混合型認知症の急性興奮状態にある患者129名を対象に、アリピプラゾールの筋肉内投与の無作為化二重盲検プラセボ対照忍容性試験を実施した。中等度から重度の興奮行動の急性増悪は、Positive and Negative Syndrome Scale-Excited Component（PEC）スコアを用いて定義し、PEC、Agitation-Calmness Evaluation Scale（ACES)Clinical Global Impressions-Severity of Illness（CGI-S)Clinical Global Impressions-Improvement（CGI-I）の各評価尺度について有効性の解析を行った。その結果、アリピプラゾール10mgまたは15mgを分割投与することにより、全体的に良好な忍容性を示し、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、混合型認知症に伴う焦燥感の顕著な改善が認められたと結論づけている。同様に、Seitzら59によるいくつかの非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール）の研究では、認知症患者の神経精神症状の管理において明らかに優れたエビデンスが示されている。しかし、Seitzら59は、安全で効果的な非薬理学的介入方法は、副作用の問題から、抗精神病薬やその他の薬理学的治療よりも優先して検討すべきであると勧告している。Schneiderら60は、非定型抗精神病薬が死亡リスクの上昇と関連していることを示し、そのオッズ比は1.54であった。同様に、Gillら61による観察研究では、抗精神病薬の使用によって死亡リスクが高まることが明らかにされている。62 非定型抗精神病薬による治療中に注意すべきその他の一般的な副作用としては、転倒や股関節骨折などの転倒関連損傷の増加が挙げられる63 ほとんどの場合、これらのリスクは抗精神病薬の治療を開始してすぐに生じるが、慢性的な治療もリスクの増加と関連すると論じられている5, 54。
CakirとKulaksizogluが行った、深刻な焦燥感を持つ16人のアルツハイマー病（AD）患者を対象とした12週間の前向き研究では、ADに関連する焦燥感に対してミルタザピンが一定の効果を持つと考えられている24。本試験では、ミルタザピンに関連する鎮静、頭痛、食欲増進、軽度の低血圧などの軽度の副作用が報告された。一方、Wang et al 25の研究では、22名の介護施設および地域住民で構成される、興奮と攻撃性を有する推定アルツハイマー病患者を対象に、プラセボとプラゾシンの8週間の単施設試験に無作為に割り付けた結果、プラゾシンはプラセボと比較して、アルツハイマー病患者の興奮と攻撃性を顕著に改善すると結論付けている。また、プラゾシンは被験者の忍容性が高く、神経遮断薬の副作用として懸念されている鎮静作用もほとんど認められなかったという。
ドネペジルとメマンチンは、それぞれ軽度から中等度、中等度から重度のAD症状に使用される。Lockhartらは、6つの無作為化比較単剤療法試験（ドネペジル4試験、メマンチン2試験）を分析し、その結果、ドネペジル単剤療法は、プラセボと比較して、BPSDの緩和に有意に効果があることを示した。一方、メマンチンについては、プラセボと比較して統計学的に有意な効果は認められなかった。Fox et al 27の結果は、中等度から重度の認知症患者の焦燥感を改善する上で、メマンチンはプラセボに対して有意な優位性を持たないという主張を裏付けるものであった。さらに、Herrmann et al 28は、中等度から重度のアルツハイマー病患者369人を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、メマンチンがプラセボと比較して、焦燥感や攻撃性関連症状の軽減に有効であるかを評価した。その結果、中等度から重度のアルツハイマー病患者における興奮および攻撃性の症状を軽減する上で、プラセボに対するメマンチンの効果は統計的に有意ではなかった。一方、Li et al 29は、42人の外来患者を対象に6カ月間の非盲検自己対照臨床試験を実施し、メマンチン治療が中等度から重度の行動変容型前頭側頭型認知症（bvFTD）患者の神経精神症状に有益な効果をもたらすと主張している。患者は、Herrmann et al 28と同様に1日20mgのメマンチンを6ヵ月間投与された。標準化された神経精神医学テストのスコアを用いて、ベースラインのスコアと6ヶ月間の治療後のエンドポイントのスコアを比較したところ、中等度から重度のbvFTD患者ではメマンチンによりはるかに良い改善が見られたが、軽度のbvFTD患者では認知機能および行動症状の有益な効果は見られなかったと報告されている。自発的に症状が改善した可能性があるため、中等度から重度のbvFTD患者における統計的に有意な改善をもたらしたデータが揺らぐ可能性があることから、この研究報告を慎重に解釈する必要があることは明らかである。同様に、軽度のbvFTD患者において有益な効果が得られなかったのは、コンプライアンスの問題に関連している可能性がある。特に、患者自身が6ヶ月間の治療を遵守する必要性を正当化するほどには体調不良を感じていなかったのであればなおさらである。さらに重要なことは、著者らが主張しているように、本試験の検出力が低かったことから、本試験結果を臨床に適用する際には十分な注意が必要であるということである。
別の研究では、ミバンパトール（AMPA受容体増強剤）と呼ばれる薬剤が、二重盲検法による12週間の治療に無作為に割り付けられた動揺と攻撃性を有するアルツハイマー病患者132人を対象に、プラセボ治療と比較検討された30。
さらに 2014,Porsteinsson氏ら31は、カナダと米国の8つのアカデミックセンターにおいて、焦燥感を伴うADの可能性が高い患者186人を対象に、9週間の二重盲検無作為化試験を実施した。その結果、心理社会的介入を受けている推定アルツハイマー病関連の焦燥感を有する患者において、プラセボと比較してシタロプラムを追加することで、焦燥感が有意に減少することがわかった。しかし、認知機能の悪化や心筋梗塞（QTc延長）などの副作用が認められたため、シタロプラムの投与量は1日30mgまでとした。Porsteinssonらは、シタロプラムの低用量での焦燥感に対する有効性を評価するために利用可能なエビデンスは不十分であると結論づけている。しかし 2012年初め、FDA58は、シタロプラムが用量依存的にQT延長を引き起こし、Torsade’s de Pointes、心室頻拍、突然死を引き起こす可能性があるとの安全性警告を更新した。また、60歳以上の高齢者、肝機能障害のある患者、シタロプラムの血中濃度を上昇させる可能性のある他の薬剤（CYP2C19阻害剤）を服用している患者に対しては、最大推奨量を1日20mgとし、投与量を制限することが推奨された。Dryeら64の研究データは、60歳以上の人に高用量のシタロプラムを使用することに対するFDAの警告を補強するものであり、シタロプラムは1日30mgでアルツハイマー病患者の焦燥感を軽減するが、気になる認知効果やQT延長も引き起こすと報告している。
また 2016年にHoら65は、高齢のアルツハイマー病患者を対象に、（R）と（S）のシタロプラムエナンチオマーの曝露量の関係を比較し、興奮行動に対する治療効果を検討した。その結果、高齢者アルツハイマー病患者の焦燥感に対して、(S)-citalopram（エスシタロプラム）が(R)-citalopramよりも有効であることが示された。また、(R)citalopramを服用した場合、(S)citalopramを服用した場合と比較して、副作用の発現頻度が高いことから、治療上の有用性が高く、ラセミ体の(R)citalopramよりも優れた選択肢であることが示された。
一方、Cummingsら32は、10週間のプラセボ対照無作為化臨床試験において、動揺を呈している可能性の高いアルツハイマー病患者220人を対象に、デキストロメトルファン-キニジン硫酸塩の有効性、安全性および忍容性を評価した。その結果、デキストロメトルファンとキニジンの併用療法は、プラセボと比較して、臨床的に有用な興奮状態の管理に有効であることが示され、また、一般的に忍容性が高いこともわかった。デキストロメトルファンとキニジンの併用療法では、転倒、下痢、尿路感染などの有害事象が報告されたが、認知機能障害、鎮静、臨床的に有意なQTc延長などは認められなかった。
現在進行中のいくつかの臨床試験は、認知症患者の焦燥感を治療するための新しい薬剤に焦点を当てていることは注目に値する。Intra-Cellular Therapies社は、ITI-007-201の多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第3相臨床試験を実施しており、臨床的に著しい動揺を伴うADの可能性が高いと診断された患者を対象に、ITI-007の有効性、安全性、忍容性を評価している66。同様に、英国のサセックス大学では、認知症における焦燥感に対するミルタザピンまたはカルバマゼピンの使用に関する第3相臨床試験（SYMBAD）が実施されている67。著者らは、認知症患者の焦燥感に対してミルタザピンまたはカルバマゼピンがプラセボよりも有効であるかどうかを評価することを目的としている。本試験では、12週間の期間で各治療法の安全性、臨床効果、費用対効果を評価し、最長で1年間の追跡調査を行う67。
AVP-786（重水素化d6-デキストロメトルファン臭化水素酸塩[d6-DM]/硫酸キニジン[Q]）のアルツハイマー型認知症患者の焦燥感に対する有効性、安全性、忍容性を評価することを目的とした、アバニール・ファーマシューティカルズによる第3相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験も進行中です68。また、大塚製薬では、ADに伴う焦燥感を有する患者さんを対象に、アリピプラゾール2,3,6mg/日をプラセボと比較して、有効性、用量反応性、安全性を評価する第3相試験を実施中です69。
現在進行中のこれらの研究が完了すれば、認知症に伴う焦燥感やその他の精神神経症状の治療に用いられる薬剤について、安全性と有効性のバランスが取れることが期待される。
臨床経験の逸話
この3年間、当院では認知症関連の入院患者数が急増している。最近、このレビューを書くきっかけになったと思われる臨床症状があった。その意図は、同僚の臨床医や医師の認識を高めることと、医学雑誌を読んでいる認知症患者の介護者や家族がより良い情報を得られることを期待することにある。
老人ホームに入所している体の弱い高齢女性が当院に入院した。彼女には前頭側頭型認知症と脳卒中の既往があった。ご家族からは、関節痛や感染症（特に尿路感染症）の増悪時に興奮状態になることが多いと言われてた。しかし、老人ホームでは興奮や攻撃的な症状の頻度が上昇したため、地域の精神科チームにレビューされ、クエチアピンの投与が開始された。その後、症状の改善が見られなかったため、リスペリドンが追加された。リスペリドンが追加されたことで、彼女は一日のうちほとんどの時間、過度の眠気に襲われ、家族によると経口摂取が非常に悪くなったとのことである。
不幸にも、クエチアピンとリスペリドンの併用療法を開始してわずか6ヶ月で、再び大規模な虚血性脳卒中を発症し、同じ老人ホームで終末期医療を受けることになった。その際、抗精神病薬（リスペリドンとクエチアピン）を含むすべての有効な薬が中止された。驚いたことに、彼女は数週間後に自然に回復し、その時には経口摂取量も改善していた。しかし、回復から約2カ月後、彼女は抗精神病薬を含む通常の投薬を再開した。しかし、回復後2ヶ月ほど経ってから、抗精神病薬を含む通常の薬を再開したところ、再び1日のほとんどの時間帯に眠気を催すようになり、眠気による経口摂取量も悪化した。その結果、重度の脱水による急性腎不全と誤嚥性肺炎を併発し、当院を受診することになった。1週間の入院期間中、抗精神病薬の投与を中止し、水分補給と誤嚥性肺炎の可能性のある治療を行った。彼女の経口摂取量は著しく改善され、当ユニットへの入院期間中、彼女はいかなる時も興奮も攻撃もしなかった。退院時、私は患者の近親者と、リスペリドンとクエチアピンの両方を中止する必要があることを話した、これらの薬はもはやこの患者には適応されないからである。また、精神科チームにも上記の計画を伝え、フォローアップを依頼した。
上記のケースでは、抗精神病薬が彼女の2回目の脳卒中の原因であったかどうか、あるいはおそらく脳卒中の発生に寄与したかどうかは議論の余地がある。また、脱水症状や誤嚥性肺炎は、抗精神病薬の過剰な鎮静作用と関係している可能性がある。介護施設のスタッフが認知症患者のケアについてどの程度のトレーニングを受けていたのか、また、効果が疑わしく、副作用が証明されている抗精神病薬の投与を開始する前に、精神科医チームがどの程度の非薬物的アプローチを推奨していたのかも不明である。
驚くことではないが、van der Ploegら71は、オーストラリアのメルボルン南東部にある17の高齢者施設を対象とした調査で、興奮状態にある患者に対する有益な効果が証明されているにもかかわらず、高齢者施設では非薬理学的介入がほとんど実施されていないと報告している。彼らは、非薬理学的介入の実施率が低い主な理由として、スタッフの時間不足を挙げている。残念ながら、上記の理由は病院にも当てはまるかもしれない。なぜ多くの臨床医が、認知症患者が少しでも興奮状態を示した場合に薬物治療を開始する閾値が低く、非薬物療法を最初の第一選択の治療介入として受け入れる忍耐力がないのか説明できる。また、FDAの警告や老年医学会、精神医学会の勧告を無視して、焦燥感やその他の神経精神症状の既往のある認知症患者に、維持療法として抗精神病薬や抗不安薬、催眠薬を長期投与する臨床医もいる。
結論
認知症がますます増加している現代では、残念ながら認知症に関連した焦燥感やその他の行動症状の治療は課題となっている。すべての可能性のある薬理学的治療介入は、その有効性についての懸念だけでなく、リスクも存在する。デキストロメトルファン・キニジンのように有効性が証明されている薬物療法であっても、安全性の問題がないわけではない。同様に、第一選択の治療法として受け入れられている非薬物療法も、すべての認知症患者の重度の焦燥感やその他の行動症状の管理に有効であるとは限らない。
今後は、進行した認知症における非薬理学的介入や緩和ケアの有効性を検討するとともに、認知症の神経精神症状の管理における薬物治療の安全性、忍容性、有効性を決定することが必要である。
このレビューは、医師、特に老年医学の専門トレーニングを受けていないが、時々、興奮やその他の行動症状を伴う認知症患者を診ている臨床医に、非薬物療法に関する知識と認識を深める機会を提供する。同様に、この論文が、認知症関連の動揺の管理に関する既存の知識を更新するために、医学界のすべての読者に役立つことを願っている。