Defining Cognitive Reserve and Implications for Cognitive Aging

要旨

本レビューの目的 本レビューの目的は、現在の認知的予備力（CR）の概念モデルと関連する概念をまとめ、加齢とアルツハイマー病の文脈の中でこれらの概念のエビデンスを議論することである。

最近の知見 生涯の経験を反映した代理変数によって測定される認知予備力のレベルが高いほど、認知能力が向上し、軽度認知障害や認知症のリスクが低下するという考えを支持している。しかし、認知予備力が縦断的な認知的軌跡に与える影響は不明であり、多くの要因の影響を受けている可能性がある。認知予備力のいくつかの代用指標が脳の構造的指標に影響を与える可能性があるという有望な証拠があるが、さらなる研究が必要である。

まとめ 認知予備力の保護効果は、生涯を通じて強化される可能性があることもあり、加齢に伴う認知機能と認知ウェルビーイングを維持するための重要なメカニズムを提供する可能性がある。しかし、認知予備力がどのようなメカニズムで保護されるのかについては、さらなる研究が必要である。

キーワード

認知的予備力 . 老化 . アルツハイマー病 . バイオマーカー . 認知 . レビュー

序論

65歳以上の人口増加に伴い、認知症の有病率も増加すると予想されている[1]。アルツハイマー病は高齢者における認知症と認知機能低下の最も一般的な原因であるが [2-]、他のタイプの神経病理学的疾患も頻繁に見られ [3-6]、認知機能低下に可変的に寄与している [2-]。最近の推定によると、認知機能低下の個人間変動の平均では、最も一般的な加齢に関連した神経病理の現在の尺度で説明できるのは、個人間変動の50%程度であり [2-, 7]、他の要因が非認知者の認知経路にも影響を与えている可能性があることを示唆している。このことと、認知症に対する有効な治療法がないことを考慮して、認知障害の発症を遅らせたり、認知転帰に影響を与えたりする要因を特定することに研究の焦点が絞られている。そのような要因の一つが認知的予備力（CR）の概念であり、加齢や脳疾患による認知、機能、臨床的な低下に対する感受性の個人差を説明するために用いられる理論的な構成要素である[8-8]。

認知的予備力の定義

認知的予備力という概念は、脳内に存在する神経病理の量と、個人の間で認知または機能障害の程度に不一致があり得るという観察から生まれたものである [9, 10]。認知的予備力と関連する概念については多くの研究が行われてきたが、この用語は研究、研究チーム、コンセンサス論文などで異なる方法で定義され、使用されてきた。

認知的予備力、脳予備脳、脳の維持

アルツハイマー病協会の支援を受けて設立されたReserve, Resilience, and Protective Factors Professional Interest Areaのメンバー31名が発表した最近のホワイトペーパーでは、認知予備力を「脳の老化、病理、障害に対する認知能力や日常機能の感受性の違いを説明するのに役立つ適応性」と定義している[8-]。このフレームワークでは、遺伝的要因との組み合わせや相互作用により、生涯の経験が脳ネットワークの効率性、能力、柔軟性に影響を与えることで、認知プロセスが回復力を持つことを可能にし、個人が脳疾患や老化により良く対処できるようになると仮定している。これらの経験には、教育的・職業的達成、一般的な認知能力や知能、認知的・社会的・身体的刺激のある活動への参加などが含まれる。このフレームワークは、認知的予備力（上記で定義されている）と脳予備能の概念を区別するものであり、脳予備能とは、ある時点での脳の構造的特性（例えば、初期の脳容積、白質の完全性）を指し、認知的または機能的低下が現れる閾値に影響を与えることで、加齢や病気に関連した脳の変化から保護することができる。脳の維持という関連概念は、生涯にわたる経験や遺伝的因子との相互作用によって脳が維持されたり、強化されたりするプロセスを指す [11]。これには、加齢や疾患に関連した脳の変化の発現の減少（例えば、経時的な萎縮の減少、またはタスク関連ネットワークの保存)および経時的な病理学的蓄積の減少（例えば、白質肥大（白質肥大）の減少）が含まれる。これらの3つのプロセスは、生涯を通じて機能し、脳の老化、疾患、または障害に対する「回復力」を個人に与えると考えられている。

抵抗力と回復力

前臨床アルツハイマー病の研究のために特別に提案されたもう一つの概念的枠組みは、2つの一般的なメカニズムを示唆している：抵抗性と回復力 [12-]。脳の抵抗性の概念は、「より良い病理学的抵抗力の基礎となる脳のプロセス」を指し、アルツハイマー病の病理学的レベルが期待されていないか、または期待されているよりも低いことによって測定される。脳の回復力は、アルツハイマー病病理に対処する能力として定義され、アルツハイマー病病理のある程度のレベルを与えられた認知パフォーマンス、脳構造、または機能が予想よりも優れていることによって測定される。このように、脳の抵抗性の概念は、Sternらのホワイトペーパー[8-]の脳の維持の概念に似ているが、脳の回復力は認知的予備力の概念と重複している。

加齢と認知の足場理論

老化と認知の足場理論（STAC）[13]によると、成人期における個人の認知機能のレベルは、生物学的老化、遺伝的要因、人生経験によって決定され、それらの脳への影響を介して、また「代償的足場」（脳の老化が脳機能や認知に与える負の影響を軽減する神経過程を指す）によっても決定される。Sternら[8-]モデルと同様に、ある種の人生経験（教育や身体活動など）や遺伝的要因が脳の機能や構造の側面を強化し（これは脳予備能や脳の維持を促進するのと同様)代償的足場形成の能力を強化し（これは認知的予備力を促進するのと同様)他の要因（喫煙、肥満、遺伝など）が脳の健康に負の影響を与えると仮定されている。このモデルはさらに、加齢に伴う代償的足場を支える脳メカニズムのいくつかは、認知や行動が困難な状況下で若年成人の間で使われているものと同じであると仮定している。

維持・予備・代償

Cabezaらが発表した最近のコンセンサス論文[14-]では、予備、維持、補償を区別している。この枠組みでは、予備とは、認知に関与する脳の解剖学的または生理学的なプロセス（神経プロセスの効率や能力など）を現在のレベル以上に改善することで、加齢や病気に関連した脳の変化の影響を減衰させることを意味し、一方、維持とは、細胞、分子、システムレベルでの継続的な修復や可塑性によって、これらのプロセスを時間の経過とともに維持することを意味している。予備と維持の両方が、教育、運動、知能などの遺伝的・環境的要因の影響を受けているという仮説が立てられている。補償の概念は、認知パフォーマンスを向上させるような高い認知的要求に応じて神経プロセスのリクルートとして定義されている。補償は、加齢や疾患に関連した脳の変化に反応して明らかになることがあり、定義上は、認知パフォーマンスの向上につながる。このように定義された補償は、Sternら[8-]のフレームワークにおける認知的予備力の概念と類似しているように見えるが、予備能や加齢や病気に関連した脳の変化の尺度とは異なる関係にあるかもしれない、一連の異なるプロセス（すなわち、アップレギュレーション、選択、および再編成）と考えられる。

残存アプローチ

ここでは「残差アプローチ」と呼ばれる認知予備力の別のアプローチでは、認知的予備力（または回復力）を、既知の（すなわち、測定された）脳変数と人口統計学によって説明されない認知の変動として定義している[15]。このアプローチを使用して、人口統計学的変数と組み合わせて、1つまたは複数の脳構造、機能、または病理学の測定値が、認知アウトカム（記憶スコアなど）を持つモデルの予測因子として使用され、認知的予備力はモデル残差（すなわち、説明されていない分散）として測定される。

このアプローチでは、認知的予備力の尺度は、定義上、モデル内の変数に依存しており、研究によって必然的に異なる（例として、[15-17, 18-]を参照のこと）。この残差フレームワークを用いて、脳予備能（または脳の回復力）は、アルツハイマー病病理[16]または年齢[18-]の尺度によって説明されない脳構造の残差として定義されている。

認知的予備力の定義　共通のテーマ

予備能を測定するための用語やアプローチは様々であるが、すべてのモデルでは、特定の生涯経験が、遺伝的因子との組み合わせや相互作用によって、(a)脳の健康（広義の定義：構造、機能、血管系、代謝、神経化学的伝達、病理蓄積の発症または速度を含むが、これらに限定されない）および(b)加齢や病理に対処する脳の能力にプラスまたはマイナスの影響を与えうることに同意しているようである。これらのモデルはまた、病理のレベルや加齢に伴う脳の変化が増加すると、これらの変化に対処する脳の能力が低下するという点でも一致しているようである（すなわち、認知的予備力のレベル [19, 20-]、脳の回復力 [12-]、代償的足場形成の能力 [13]、および残存変動の量 [15]）。一貫性を持たせるために、本稿の残りの部分では、Sternらのホワイトペーパーで定義されている「認知的予備力」、「脳予備脳」、「脳の維持」という用語を使用することにする。

認知準備の効果に関する理論的予測

理論的な観点からは、高レベルの認知予備力は認知的転帰および臨床転帰に複数の方法で影響を与えると考えられている。例えば、Sternの認知予備力の仮説モデル[19]は、高レベルの認知予備力によって提供される適応性が、(1)認知機能低下の発症前の認知パフォーマンスの高レベル化、および(2)疾患に関連した認知機能低下の発症の遅延と関連していると仮説を立てている。しかし、認知予備力のレベルが高い人は、神経病理の量が多いとそれを補い、維持することができると考えられているため、認知予備力のレベルが高いと、(3)神経病理が認知機能に影響を与えるのに十分な重度のレベルに達すると、認知機能の低下の速度が速くなるという仮説も立てられている。この仮説モデルは、もともとアルツハイマー病神経病理の蓄積の機能として認知経路の再保存に伴う差異を説明するために開発されたものであるが、他の病理の蓄積や他の加齢に伴う脳の変化による認知経路の差異を説明することもできるかもしれない。

認知的予備力の証拠

認知的予備力は理論的な構成要素であるため、直接観察することはできない。したがって、認知的予備力は最も一般的に、教育および職業達成度、知能、生活様式または余暇活動（例えば、社会的、身体的、認知刺激的活動）への関与度、社会経済的地位（SES)および早期生活経験（周産期および産後因子、小児期の知能、および早期生活のSESを含む）を反映した指標を含む、生涯経験を記述する代理変数を用いて測定される。

これらの変数は相互に排他的ではなく、しばしば重複しており、生涯を通じて強化され続ける可能性がある（認知予備力のライフコースモデルについては、[21]を参照のこと）。例えば、裕福な家庭で育った人は、より高いレベルの教育を受ける可能性が高く、それが職業達成度の向上、収入の増加、余暇活動へのアクセスの増加につながる可能性がある。認知機能障害のリスクに対するさまざまな認知予備力プロキシの相対的な寄与を調べることは、活発な研究分野である [22-25]。以下の文献では、加齢とアルツハイマー病認知症に関連する認知予備力の指標に焦点を当てている。しかし、認知予備力の概念は他の神経変性疾患[26-29]、精神疾患[30-33]、外傷性脳損傷[34-36]、術後せん妄[37-、38,39]などにも適用可能である。

疫学的および縦断的コホート研究。認知的予備力プロキシと軽度認知障害および認知症のリスク

疫学研究や縦断的コホート研究は、認知症の将来のリスクを含めた縦断的な認知・臨床的軌跡に対する認知予備力の影響を評価するためには、他に類を見ない立場にある;したがって、認知予備力に関する以下のエビデンスは、主に縦断的研究のデータに焦点を当てている。認知予備力の最も一般的に用いられる代理変数は教育年数であり、教育年数が高いほど軽度認知障害（MCI）[40]や認知症[41-44]のリスクが低いというかなりの証拠があるが、すべての研究でこのような関係が認められているわけではない（レビューやメタアナリシスについては[45, 46]を参照のこと）。教育年数は測定が容易ではあるが、学習の質を捉えるものではない。さらに、教育年数は成人期以降に変化する可能性の低い静的な変数であるため、生涯学習や他の刺激的な活動への関与のレベルにおける個人差を捉えることができない。このような理由から、識字率、読解力、または語彙力が予備脳のより良い代理指標である可能性が示唆されている [48, 49]。この提案と一致するように、識字能力、読解力、語彙力の測定値は、学歴年数よりもMCIや認知症のリスクとより強い関連性を示す傾向がある [48-52]。

高い職業達成度や仕事の複雑さも認知症リスクの低下と関連しており（[53-60]、[61]参照)情報処理やパターン検出など、ある種の仕事関連の認知活動が他のものよりも保護的であることを示唆するデータもある[60]。同様に、定年退職時の年齢が高いほど認知症リスクの低下と関連していることが判明しており[62]、生涯にわたる認知活動の関与が有益であることが示唆されている。職業の複雑さに関連して、世帯収入や富裕度などのSESの指標は認知症リスクの低下と関連している[63-, 64-66]。

MCIと認知症リスクの低下は、さらに、読書、ゲーム、美術館やコンサート、ボランティア、音楽など、認知的、社会的、身体的に刺激的な余暇活動への関与のレベルが高いことと関連している（[67-71]、ただし[72]を参照）。Fratiglioniら[73]がレビューしているように、3つのライフスタイルの構成要素（社会的、認知的、身体的）はすべて認知症リスクに有益な効果があるように見える。注目すべきは、ほとんどの活動は一次元的なものではなく、複数の経路を介して有益である可能性があることである。そのため、特定の種類の活動よりも活動の多様性や数の方が重要であることを示唆する研究もある[74]。

初期の生活経験および能力もまた、晩年の認知障害のリスクと関連しており（レビューについては[75]を参照)これらの関連は成人の教育および職業的達成度とは無関係である可能性がある [54, 76-]。例えば、幼少期の学校での成績の高さ [54, 76-]、11歳での認知能力テストのスコアの高さ [77, 78]、幼少期のSESの高さ [79]、22歳での筆記の複雑さの高さ [80] は認知症のリスクの低下と関連しているが、親の死などの早期の苦難はアルツハイマー病認知症の有病率の増加と関連している [81, 82]。また、出生前の因子である出生時体重や頭囲の少なさも認知症リスクと関連している可能性がある[83-]。バイリンガルと後期認知機能低下との関連性に関する証拠は様々であり、最近のメタアナリシスでは、バイリンガルは認知機能低下と認知症を予防しないと結論づけられている（[84-]、[85]も参照のこと）。

これらを総合すると、認知予備力の代理変数のスコアが高いほどMCIや認知症のリスクが低いという強い証拠がある。異なるレベルの認知予備力を持つ人が加齢と同じ速度で神経病理を蓄積すると仮定すると、認知予備力が高い人は症状が出たり機能低下を示す前に、より高いレベルの神経病理に耐えることができるという間接的な証拠を提供し、上記の予備脳の理論モデルと一致する。

疫学的および縦断的コホート研究。認知的予備力のプロキシと認知機能低下の割合

多くの文献が、教育年数[85-92]、職業、SES[58, 65, 87, 88, 93-, 94, 95-, 96, 97]、および余暇活動への参加[23, 70, 71, 98, 99]を含む、代理変数で測定された高レベルの認知予備力と中高年の認知パフォーマンスとの間の関連を支持している。これはSternのモデル[19]の予測と一致しており、それによると、認知予備力のレベルが高い人は、年齢を重ねて神経病理が進行しても認知予備力のレベルが低い人よりも成績が良い状態が続く。認知予備力のSternモデルはまた、認知予備力が高い人は、認知または機能の低下を示す前に、より多くの病理に耐えることができるため、疾患に関連した認知機能低下の発症が遅れると予測している。この予測と一致するように、いくつかの研究では、認知予備力の測定値がMCI [99, 100-] や認知症 [101] や認知機能低下 [102-, 103] の発症の遅さと関連していることが示されている。

しかし、縦断的な認知的軌跡に対する認知予備力の効果を検討した研究は様々である。ある研究では、認知予備力のレベルが高い人の認知機能低下率が低下したと報告されているが [48, 49, 65, 71, 94, 97, 104-106]、ある研究では、少なくともいくつかのテストで認知予備力のレベルが高い人の認知機能低下率が高いと報告されている [90, 91, 96, 100-, 102-, 107]。また、認知予備力のレベルによる認知のベースラインの違いは報告されているが、認知の軌跡には差がないという報告もある [58, 85, 86, 87, 88, 92, 95-, 108, 109]。

認知予備力と縦断的臨床転帰および認知転帰との関係に関する先行文献の不一致は、対象者の特徴、方法論的または分析的要因、および測定の問題など、さまざまな要因の影響を受けている可能性がある。例えば、多くの先行研究は、ベースライン時に非隔離状態にあった個人を対象に実施されており、その中には以下のような患者が含まれている可能性が高い。

認知機能の低下は、MCIを有する患者と同様に、認知機能の低下を伴う。しかし、これら2つの臨床グループは、認知パフォーマンスのレベルの違い、ベースライン認知予備力のレベルの違い[110, 111]、および基礎となる神経病理の量の違いなど、認知と臨床の軌跡を混乱させる可能性のある重要なベースラインの違いを有している可能性がある。ベースラインまたはフォローアップ時の臨床的障害（すなわちMCIまたは認知症）を考慮した先行研究では、認知予備力のレベルが高いほど臨床症状発症後の認知機能低下率が高いことが明らかにされており[100-, 112-114]、Sternのモデル[19]と一致している。対照的に、認知予備力のレベルは、非健常者の加齢における認知変化率への影響は少ないようであり、代わりに認知パフォーマンスのレベルが高くなることで認知転帰に影響を与え（レビューについては[89]、[99, 100-, 115]も参照のこと)徐々に蓄積していく病理の影響に耐える能力が向上する可能性がある。これまでの結果は、ベースラインの年齢や追跡調査の期間にも影響される可能性がある;中高年のコホートで実施された研究では、変化が明らかになるまでに長い追跡調査が必要であり、高齢のコホートで実施された研究では生存効果の影響を受ける可能性がある。これらの問題のいくつかについては、図1a-cを参照のこと。

方法論の限界もまた、文献の矛盾に影響を与える可能性がある。別の場所で議論されているように（[92, 115, 116]、[117]も参照)多くの初期の研究では統計的制限があり、結果が偏っている可能性がある。非常に低いレベルの認知予備力の影響を調査するために力を得た研究 [115, 118] はほとんどなく、国境を越えた集団への調査結果の一般化可能性が制限されている。これは、方法論的要因（ベースラインの除外基準など）または被験者の特性（ボランティアの偏り、高学歴でSESが高い傾向にあるサンプルの結果など）に起因する可能性がある。さらに、異なる研究が異なる方法で同様の 認知予備力 指標を収集し、運用しているため、認知予備力 を指標化するために使用される尺度も、先行研究の不一致の一因となる可能性がある（議論については [119] を参照）。

最後に、認知予備力に関する疫学的研究は一般的に、基礎となる病理や加齢に伴う脳の変化を測定する手段がないために制限されている。そのため、これらの研究では、認知予備力の測定値が加齢と疾患に関連した脳の変化と認知能力との関連性に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかを直接調べることはできず、認知予備力の基礎となるメカニズムに関する洞察を提供することもできない。したがって、基礎となる神経病理や脳の老化を間接的に反映していると考えられるバイオマーカーを取り入れた研究は、認知予備力に関連するプロセスを明らかにする上で特に重要である。

断面バイオマーカー研究

バイオマーカー対策を用いた認知予備力に関する研究の大部分は、横断的に行われている。これらの研究では、次のようなことが繰り返し示されている。

非認知者グループの間で、同様にMCIや認知症の個人の間で、認知予備力のレベル（代理変数によって測定されるように）は、アミロイド[120-122]とタウ[123,124]、磁気共鳴画像法（MRI）[22,125,126]、白質肥大[127,128]、フルオロデオキシグルコース（FDG）ポジトロン断層撮影上の代謝などの認知や臨床状態と病理学との関係を変調することを、中年以降まで認知に影響を与える。転載元：スターン、Y、認知的予備力。Neuropsychologia。2009; 47:2015-2028; エルゼビアの許可を得て) 19](PET) [120, 129, 130]、および脳灌流 [131]。これらの所見は、認知的に正常な人での所見はより複雑であるが、認知予備力が高い人では加齢と疾患に関連した脳の変化の認知への影響が減少することを示唆している [122, 124, 130, 132-134]。

また、横断的な研究から、認知予備力の代理指標は、神経効率や神経容量[125, 135-, 136, 137-]、脳容積や白質の完全性などの構造的指標[125, 138-140]、神経伝達[141, 142]、または脳血管の健康状態[143]などを含む（ただし、これらに限定されない）神経および脳の予備能の指標と関連しているという考えも十分に支持されてきた。例えば、fMRI研究では、認知予備力が高い人は、タスク要求に応じて異なる神経機構を利用することで、加齢や病気に関連した脳の変化を補っている可能性が示唆されている[144, 145]。このような研究は、認知予備力の基礎となる神経機構[136, 137-, 145-147]や、脳の予備能が増強される経路についての洞察を与えてくれる。しかしながら、認知予備力の代理測定値と疾患関連病理のレベルとの間に直接的な関連があるという証拠は決定的ではない [134, 148-158]。

しかし、横断的なバイオマーカー研究は、認知予備力、脳の完全性、および認知の関係の因果関係の方向性について推論できないという点で限界がある。さらに、認知予備力の代理測定が神経病理学的および加齢に伴う脳の変化の存在下で認知機能の低下および臨床機能障害をどの程度調節するか、また、それが時間経過に伴うバイオマーカーの変化率に直接影響を与えるかどうかを検討することはできない。

縦断的バイオマーカー研究

少数の縦断的研究のみが、縦断的臨床転帰と認知転帰における認知予備力とアルツハイマー病バイオマーカーとの相互作用を検討している。最近Soldanら[20-]によってレビューされたように、現在の証拠は、正常な認知からMCIへの進行のリスクに対する認知予備力の保護効果は、（脳脊髄液（脳脊髄液）アミロイドβによって測定されるように）アミロイドレベルの観察された範囲によって異なるようには見えないことを示唆している;その代わりに、認知予備力とアミロイドβはMCIへの進行のリスクに対して相加的な効果を有する[40, 154, 159]。神経損傷のバイオマーカー（MRIスキャン上の脳脊髄液総タウおよび萎縮など）が増加すると、MCIへの進行リスクに対する認知予備力の保護効果が減少するという証拠がいくつかある（[151,154];しかしながら[40,153]を参照のこと）。これは、認知予備力の有益な効果を媒介するプロセスが、神経変性のレベルが高くなるにつれて効果が低下すること、またはこれらのプロセスが疾患の進行に伴って崩壊し始めることを示しているかもしれない（アルツハイマー病のスペクトル全体での同様の知見については、[160-]を参照のこと）。MCI患者を対象とした研究では、同じようなレベルの皮質の菲薄化があれば、教育を受けている人は教育を受けていない人よりも長い期間認知症にならないままであることがさらに示されている[101]。また、教育レベルの高さがMCIと認知症のリスクに対する白質肥大の負の影響を緩衝するという証拠もある[161]。対照的に、終末期の余暇活動は、認知症でないコホートにおいて、アルツハイマー病バイオマーカーと認知症への進行リスク[152]との関係を中和することは見いだされなかったが、我々の知る限りでは、この問題はベースライン時に認知が正常な人の間では検討されていない。

認知的に正常なグループまたは非認知者グループでは、認知パフォーマンスのレベルに対する認知予備力の保護効果は、ベースラインのアルツハイマー病バイオマーカーや脳血管疾患のレベルとは独立しているようである[100-, 162, 163]。しかしながら、認知予備力の代理測定がベースラインのバイオマーカーレベルと認知機能低下率との関係をどの程度緩和するかは依然として不明であり[100-, 162, 163]、個人の臨床状態および病理学的レベルに依存する可能性がある。具体的には、ある研究では、認知予備力の高値は、最終的にMCIや認知症に進行した人の症状発症後の認知機能の低下の速さと関連しているが、認知的に正常な状態を維持している人では、ベースラインのバイオマーカーレベルとは無関係に、認知の軌跡を変化させないことが明らかにされた[100-]。同様に、アルツハイマー病のスペクトルにわたる個人の最近の研究では、萎縮率が低い場合、高学歴者は低学歴者と比較して、時間の経過とともに同じかそれ以下の認知機能の低下を示したことがわかった。対照的に、萎縮率が高い場合（すなわち、認知症の人に見られる範囲)高学歴の人は低学歴の人よりも大きな認知機能の低下を示した。これらの結果は、Sternの認知予備力の仮説モデル[19]と大まかに一致しており、認知予備力を調査する際には、ベースライン診断とフォローアップ診断、バイオマーカーレベルの両方を考慮に入れることの重要性を指摘している。

最後に、いくつかの研究では、認知予備力の代理変数とアルツハイマー病および他のバイオマーカーの変化率との関係を検討している。多くの研究では、運動量の少ない中高年者の間では、身体活動の増加が経時的な脳萎縮の減少と関連していることが示されているが [164-, 165, 166, 167-]、所見はまちまちである [155-, 168, 169]。体力と社会活動の増加もまた、白質微細構造の変化の少なさと関連している [167-, 170]。対照的に、認知的に正常な参加者と非健常者の認知予備力の他の代理指標（認知活動、教育、職業、識字率を含む）と、アルツハイマー病バイオマーカーや脳構造指標の変化率との関連を調べた研究では、混合した結果が得られている。少数の研究では、認知予備力の高レベルが脳脊髄液アミロイドβ [171] と海馬体積 [172, 173-] の変化の少なさと関連していると報告されているが、他の研究では認知予備力の代理測定とアミロイド [154, 155-]、内側側頭葉萎縮 [153, 155-, 171]、FDG代謝 [155-]、および脳脊髄液タウとプタウ [154] の変化率との間の関連は認められていない。アルツハイマー病認知症の参加者では、高学歴は時間の経過とともに皮質の菲薄化が進み [174]、脳血流の減少が大きくなる [175] と関連している。

これらを総合すると、身体活動レベルの向上が、萎縮や白質微細構造を含む非認知症グループの経時的な構造変化を減衰させる可能性があるといういくつかの証拠がある。しかしながら、認知予備力の他の尺度がアルツハイマー病のバイオマーカーや脳の構造と機能の変化率に直接影響を与えるという弱い証拠しかない。特筆すべきは、現在の研究は、縦断的なバイオマーカー収集の比較的短い間隔（平均2-4）によって制限されていることである。したがって、認知予備力がより長い追跡期間にわたって脳の構造的・病理学的マーカーに影響を与えるかどうかを決定するためには、さらなる研究が必要である。

まとめ/結論

用語の違いにもかかわらず、認知予備力は代理変数によって測定され、後期の認知的転帰および臨床転帰に有益な効果をもたらすことは明らかである。認知予備力の代理指標は、認知障害の症状の発症を遅らせる可能性のある認知レベルの上昇と最も強く関連しているようであり、病理学的にもMCI/認知症のリスクの低下と関連しているようである（図1d参照）。しかし、認知予備力が疾患に関連した病理の蓄積に影響を与えるという証拠は現在のところ比較的少ない。生涯の経験が脳の予備能と維持に直接影響を与える程度を明らかにするためには、大規模なサンプルと長期の追跡間隔を用いた追加の縦断的バイオマーカー研究が必要である。このような研究は、認知予備力の有益な効果の基礎となる生物学的メカニズムの解明に役立つ可能性がある。

認知予備力が高いほど、疾患に関連した臨床症状の発症や加齢に伴う認知機能低下の発症を防ぐことができるため、病理学的なレベルが上昇している場合でも、老年期の認知機能を維持するための重要なメカニズムを提供することになる。大まかに言えば、現在のデータは、経済的、社会的、教育的な機会を改善する取り組みが、加齢に伴う認知機能と脳の健康に大きな影響を与える可能性を示唆している。例えば、高齢者コミュニティに学習機会（メンタリングプロジェクト、生涯学習クラス、地域の図書館など）を提供したり、社会的なつながりや身体活動（緑地、プール、歩道、自転車道など）を促進する政策を実施することは、認知の健康を促進する可能性がある。ある試算によると、認知症の発症をわずか5年遅らせるだけで、認知症の有病率が50%減少するとされている[176]。このように、認知予備力のレベルを高める介入は、加齢に伴って長寿とQOLを改善する可能性がある。ほとんどの認知予備力の指標は、生涯を通じて向上させることができる修正可能な経験を反映しているため、現在のエビデンスは、認知活動、社会活動、身体活動を生涯にわたって行うことの重要性をさらに強調している。