COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness—the elephant (not) in the room

www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00069-0/fulltext?s=09

2021年7月1日

現在、約96種類のCOVID-19ワクチンが様々な段階で臨床開発されている1。現在、科学雑誌に掲載された4つの研究の中間結果（ファイザー・バイオンテック社のBNT162b2 mRNAワクチン2、モデルナ社の米国国立衛生研究所（NIH）のmRNA-1273ワクチン3、アストラゼネカ社・オックスフォード社のChAdOx1 nCov-19ワクチン4、ガマレヤ社のGamCovidVac（スプートニクV）ワクチン）5と、3つの研究が行われている。 4、Gamaleya GamCovidVac [Sputnik V] ワクチン）5と、米国食品医薬品局（FDA）の説明文書を通じた3つの研究（Pfizer-BioNTech、6 Moderna-NIH、7、Johnson & Johnson [J&J] Ad26.COV2.S ワクチンについて）。 COV2.Sワクチン）8さらに、これらの結果の抜粋は、プレスリリースやメディアを通じて、時には誤解を招くような形で広く伝えられ、議論されていた9。ワクチンの有効性に注目が集まり、症状のある患者数の減少を比較しているが、ワクチンの有効性と効果を完全に理解することは、見かけよりも簡単ではない。効果の大きさをどのように表現するかによって、まったく異なる姿が浮かび上がってく（図、付録）。

図 COVID-19ワクチン5種について、ワクチン未接種（プラセボ）群の攻撃率で順位付けしたRRRおよびNNV（95%CI付き)

ワクチンの有効性は、一般的に相対的リスク減少率（RRR）として報告される。これは、相対リスク（RR)すなわち、ワクチンを接種した場合としなかった場合の攻撃率の比を用いており、1-RRで表される。有効性が報告されている順に並べると、相対リスク低減率は、ファイザー・バイオンテック社が95%、モデルナ・NIH社が94%、Gamaleya社が91%、J&J社が67%、アストラゼネカ・オックスフォード社が67%となる。しかし、RRRは、集団間や時間の経過とともに変化するCOVID-19に感染して病気になるという背景のリスクと照らし合わせる必要がある。RRRはワクチンの恩恵を受ける可能性のある参加者のみを対象としているが、ワクチンを接種した場合としなかった場合の発症率の差である絶対的リスク減少（ARR）は、全人口を対象としている。ARR は、RRR に比べて効果の大きさがはるかに小さいため、無視される傾向にある。AstraZeneca-Oxford社製ワクチンでは1～3%、Moderna-NIH社製ワクチンでは1～2%、J&J社製ワクチンでは1～2%、Gamaleya社製ワクチンでは0～93%、Pfizer-BioNTech社製ワクチンでは0～84%となっている。

ARRは、COVID-19をあと1例予防するためのワクチン接種必要数（NNV）を1/ARRとして、ワクチン効果の推定値を導き出すのにも用いられる。NNVは、Moderna-NIHでは81、AstraZeneca-Oxfordでは78、Gamaleyaでは108、J&Jでは84、Pfizer-BioNTechのワクチンでは119と、異なる視点をもたらしている。その理由は、ワクチンの有効性とCOVID-19のバックグラウンドリスクが研究によって異なっていることの組み合わせにあると考えられる。Pfizer-BioNTechでは0～9%、Gamaleyaでは1%、Moderna-NIHでは1～4%、J&Jでは1～8%、AstraZeneca-Oxfordのワクチンでは1～9%となっている。

ARR（およびNNV）は背景のリスクに敏感で、リスクが高いほど効果が高くなるが、J&J社のワクチンを中央で確認された症例に接種した場合と全症例に接種した場合とを比較した分析結果がその例です8 分子と分母の両方が変化してもRRRは変化しないが（66～67%)ワクチン未接種群の発症率が3分の1に増加したことで（1～8%から 2～4%)NNVは4分の1に減少した（84から64）。

研究の実施方法や結果の提示方法には、多くの教訓がある。10 ワクチンの有効性について伝える際、特に購入・配備するワクチンの種類を選択するような公衆衛生上の意思決定においては、データが実際に示していることの全体像を把握することが重要であり、また、1つの要約指標だけを見るのではなく、ワクチン試験結果を文脈に沿って示す複合的なエビデンスに基づいて比較を行うようにすることも重要だ。このような決定は、試験結果の詳細な理解によって適切に伝えられるべきであり、完全なデータセットへのアクセスと独立した精査・分析が必要となる。

残念ながら、現在入手可能な試験（中間）データに基づいてワクチンを比較することは、主要評価項目（何をもってCOVID-19症例とするか、いつ評価するかなど)プラセボの種類、試験集団、試験中のCOVID-19のバックグラウンドリスク、曝露期間、試験内・試験間での解析対象集団の定義の違い、有効性に関する評価項目や統計手法の定義など、試験プロトコルがバラバラであるため、さらに困難になっている。重要なのは、研究集団で一定の有効性を持つワクチンが、COVID-19のバックグラウンドリスクのレベルが異なる別の集団でも同じ有効性を持つかどうか、という答えのない疑問が残されていることである。感染強度は国によって異なり、公衆衛生上の介入やウイルスの種類などの要因に影響されるため、この問題は些細なことではない。ワクチンの有効性について唯一報告されているのは、ファイザー社とバイオンテック社の製品を使ったイスラエルの集団予防接種キャンペーンである。デザインと方法論は無作為化試験とは根本的に異なるが、Dagan氏 et al 11はRRRが94%と報告しており、これは第3相試験のRRR（95%）と基本的に同じであるが、ARRが0～46%であるため、NNVは217となる（第3相試験ではARRが0～84%、NNVが119であった場合）。つまり、現実の環境では、COVID-19の症例を1つ増やすためには、対応する臨床試験で予測されたよりも1～8倍の被験者にワクチンを接種する必要があるということである。

調整されていない第3相試験では、公衆衛生上の要求を満たすことはできない。公衆衛生に関連する問題を解決するために設計されたプラットフォーム試験を共通のプロトコルで実施すれば、共通の基準と統一された評価に基づいて意思決定を行うことができる。有効性と効果に関するこれらの考察は、軽度から中等度のCOVID-19感染の予防を測定した試験に基づいており、入院、重症化、死亡の予防、あるいは感染と伝播の可能性の予防について結論を出すようには設計されていない。ワクチンの適合性を評価するには、すべての指標を考慮する必要があり、安全性、配備性、入手可能性、コストなどが関係する。