COVID-19 Vaccination-Associated Myocarditis in Adolescents
pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/early/2021/08/12/peds.2021-053427.full.pdf
Supriya S. Jain MD, Jeremy M. Steele MD, Brian Fonseca MD, Sihong Huang MD, MMsc, Sanket Shah MD, Shiraz A. Maskatia MD, Sujatha Buddhe, MD, MS.., Nilanjana Misra MBBS, Preeti Ramachandran MD, Lasya Gaur MD, Parham Eshtehardi MD, Shafkat Anwar MD, Neeru Kaushik MD, Frank Han MD, Nita Ray Chaudhuri MD, Lars Grosse-Wortmann MD
Citation: Jain SS, Steele JM, Fonseca B, er al)。
思春期におけるCOVID-19ワクチン接種に関連した心筋炎
Supriya S. Jaina（MD)Jeremy M. Steeleb（MD)Brian Fonsecac（MD)Sihong Huangd（MD)MMsc（MM)Sanket Shahe（MD)Shiraz A. Maskatiaf（MD)Sujatha Buddheg（MD)MS.., Nilanjana Misrah MBBS, Preeti Ramachandrani MD, Lasya Gaurj MD, Parham Eshtehardik MD, Shafkat Anwarl MD, Neeru Kaushikm MD, Frank Hann MD, Nita Ray Chaudhurio MD, Lars Grosse-Wortmannp MD
所属団体 aニューヨーク医科大学、マリア・ファレリ小児病院（ウェストチェスターメディカルセンター）（ニューヨーク州ヴァルハラ） bイェール大学医学部（コネチカット州ニューヘイブン） cコロラド小児病院（コロラド州オーロラ） dヘレン・デボス小児病院、ミシガン州立大学人間医学部。dHelen DeVos Children’s Hospital, Michigan State University College of Human Medicine, Spectrum Health, Grand Rapids, eChildren’s Mercy Hospital, Kansas City, Missouri, fStanford University School of Medicine, Lucile Packard Children’s Hospital, Palo Alto, California gSeattle Children’s Hospital, University of Washington, Seattle, Washington, hohen Children’s Medical Center of New York, Northwell Health, Queens, New York, iUniversity of Kentucky, Lexington, Kentucky, jJohn Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, kNorthside Heart and Vascular institute, Northside Hospital, Atlanta, Georgia, lUniversity of California at San Francisco, l カリフォルニア大学サンフランシスコ校（カリフォルニア州サンフランシスコ）, mUCSFベニオフ小児病院（カリフォルニア州オークランド）, nイリノイ大学シカゴ校医学部（イリノイ州ピオリア）, oウェストバージニア大学（ウェストバージニア州モーガンタウン）, pオレゴン健康科学大学（オレゴン州ポートランド）。
利益相反の開示（財務情報の開示を含む）。開示すべき利益相反はない。(全著者)
資金調達。本研究は外部資金による支援を受けていない。
略語の説明
C-VAM。COVID-19 ワクチン関連心筋炎，COVID-19．コロナウイルス
病2019,CDC。米国疾病管理予防センター、VAERS: ワクチン有害事象報告システム（Vaccine Adverse
イベント報告システム、mRNA：メッセンジャーリボ核酸、MIS-C：multisystem inflammatory
MIS-C：Multisystem inflammatory syndrome in children（小児の多系統炎症症候群)CMR：Cardiac Magnetic Resonance Imaging（心臓磁気共鳴画像）LGE：Late Gadolinium
LGE: 後期ガドリニウム増強, ECV: 細胞外容積, EGE: 早期ガドリニウム増強, IRB:
IRB: Institutional Review Board, EF: Ejection fraction, RT-PCR: real-time reverse transcription polymerase chain reaction, SARS-like
ポリメラーゼ連鎖反応, SARS-COV-2: 重症急性呼吸器症候群ウイルス-2, ECG:
ECG：心電図、ECMO：体外式膜酸素療法、ICU：集中治療室。
ACE2：2型アンジオテンシン変換酵素受容体、ACIP：Advisory Committee on Immunization Practices（予防接種諮問委員会)FDA: FDA：米国食品医薬品局、EUA：緊急承認使用
記事要約
大規模多施設研究により、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎を発症した小児の特徴、早期転帰、および最新のCMR画像で指摘された心筋損傷についての知見が得られた。
このテーマでわかっていること。最近のCDCのデータと小規模なケースシリーズによると、COVID-19に対するmRNAワクチンの2回目の接種と心筋炎との間には時間的な関連性がある。
この研究がもたらしたもの この研究は、COVID-19のスペクトル、重症度、および関連する心筋組織の変化についての理解を深めるものである。
COVID-19 ワクチン接種に伴う心筋炎のスペクトル、重症度、関連する心筋組織の変化について、MIS-C と比較して理解を深めた。これらの子供たちに貴重でタイムリーなフォローアップ情報を提供するものである。
概要
目的
本研究は、小児集団におけるCOVID-19ワクチン接種後の急性心筋炎に伴う臨床症状、短期予後、および心筋組織の変化の特徴を明らかにすることを目的とした。
方法
米国の16の病院で行われたこのレトロスペクティブな多施設共同研究では、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎と診断された21歳未満の患者を対象とし、Multisystem inflammatory syndrome in children（MIS-C）のコホートと比較した。ワクチン関連心筋炎を発症した若年者は、高齢の青年者と比較した。
結果
平均年齢15.6歳の患者63名を対象とした。92%が男性であった。全員がmRNAワクチンを接種しており、1名を除いて2回目の接種後に発症した。4名の患者に有意な不整脈が認められた。14%は心エコーで軽度の左心室機能障害があったが、退院時には解消された。88%が心筋炎の診断用心臓磁気共鳴（CMR）Lake Louise基準を満たしていた。心筋梗塞は、MIS-C患者に比べてより多く見られた。強心剤、機械的、循環器系のサポートを必要とした患者はいなかった。死亡例はなかった。平均35日後に86%の患者で得られたフォローアップデータでは、症状、不整脈、心室機能障害が解消されていた。
結論
臨床的特徴と初期転帰は、異なる小児の年齢層間で類似していた。CMRで見られるように、mRNA COVID-19ワクチン接種後の心筋の炎症と傷害の証拠がある。病院での経過は軽度で、臨床的にも早期に回復し、短期的にも優れた結果が得られた。これらの心筋組織の変化の長期的な影響とメカニズムを理解するためには、綿密なフォローアップとさらなる研究が必要である。
はじめに
2021年6月、米国疾病対策予防センター（CDC）は、ワクチン接種後の心筋炎の発生率が、予想されていたベースラインよりも青年や若年成人で高かったことを確認した3。これまでのところ、心筋に関する初歩的な情報を持つ小児集団における小規模なケースシリーズしか報告されていない1。本研究では、最近認知されてきたこの若年者の病態のスペクトルと重症度を理解し、関連する心筋組織の変化を評価し、Multisystem inflammatory syndrome in children（MIS-C）で見られる心筋の病変の程度と比較することを目的とした。
方法
COVID-19ワクチンと心筋炎との間に関連性がある可能性が最初に報告された後、全国の心血管画像を専門とする医師に呼びかけ、自分の施設からそのような症例をこのレトロスペクティブ・スタディに報告してもらった。調査員の多くは、臨床小児心臓専門医や心臓磁気共鳴（CMR）の専門家である。症例は各施設でCDCのVaccine Adverse Event Reporting System（VAERS）に報告された。いくつかの参加施設では地元の研究倫理委員会がIRB免除を発行し，その他の施設では患者および／またはその保護者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。COVID-19ワクチン接種後2週間以内に、臨床症状、バイオマーカーの異常、心血管画像所見に基づいて、急性心筋炎と診断された21歳以下の患者を対象とした。人口統計学的情報（異なる集団がどのような影響を受けるかを知るために人種／民族を含む)臨床症状、心血管画像所見、包括的なウイルス血清検査を含むウイルス検査、入院経過、およびフォローアップ情報を収集した。心筋炎の原因として、急性ウイルス感染症を含む、もっともらしい別の病因がある患者は除外した。
CMR検査では、心室容積と駆出率（EF）が得られた。2009年Lake Louise基準4,またはパラメトリックマッピングが可能な場合は2018年改訂Lake Louise CMR基準を用いて、急性心筋炎の診断の有無を検証した5,6（付録）。心筋浮腫の証拠は、T2強調画像での異常に高い信号強度、またはT2マッピングでのT2緩和時間の延長に基づいて判断した。充血は、心筋の早期ガドリニウム増強（EGE）により判断した。心筋細胞の損傷と壊死のマーカーとして、ネイティブT1時間、細胞外容積（ECV）率、心筋後期ガドリニウム増強画像（LGE）を収集した。Society for Cardiovascular Magnetic Resonance（心血管磁気共鳴学会）のガイドラインに沿って、ネイティブT1の結果は、組織内の正常範囲が得られる場合にのみ使用し、カテゴリー値に変換した7。本研究は、心膜炎の同定および追跡を目的としたものではなく、COVID-19ワクチン関連心筋炎（C-VAM）の臨床的および画像的特徴に焦点を当てたものである。
観察された心筋組織の変化についての見解を得るために、急性/亜急性期に心筋炎プロトコルでCMRを受けたMIS-C（multisystem inflammatory syndrome in children）と診断された患者を、いくつかの選択された施設から比較のために含めた。MIS-Cの急性期にCMRデータを得ることは、重症急性呼吸器症候群ウイルス-2（SARS-COV-2）が他人に感染する危険性があるため、論理的に困難であったため、このデータは限られたものとなった。
統計的分析。データは、正規分布している場合は平均値と標準偏差で、それ以外の場合は中央値と範囲で、必要に応じて数と割合で表示している。C-VAM患者の高齢者と若年者、およびMIS-C患者とC-VAM患者の比較は、対応のない両側スチューデントT検定を用いて行った。P値<0.05を統計的に有意とした。
結果
臨床的特徴
COVID-19ワクチン接種後に急性心筋炎と診断された患者で、2021年3月から 2021年6月の間に来院した69例が16施設から提出された。心筋炎の原因となりうる急性感染症を併発していた可能性のある6例は除外された。平均年齢15.6±1.8歳（範囲12～20歳）の63人の患者が対象となった。31名の患者（49%）は12～15歳の年齢層であった。58人の患者（92%）は男性であった。43人（68%）が白人で、9人（14%）がヒスパニック系、3人（5%）がアジア系、2人（3%）がその他と回答し、6人（10%）が未回答であった。すべての患者は、ワクチンを接種する前は健康で、ウイルスの前駆症状もなかった。また、いずれの患者も、過去に接種したワクチンの既往歴や反応はなかった。55名（87%）には重要な過去の病歴はなかった。7名の患者には、ウイルス性心筋炎の遠隔歴が2名、若年性特発性関節炎、好酸球性食道炎、高脂血症、過敏性腸症候群、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の遠隔歴がそれぞれ1名ずつあった。
患者1名には、初回接種の6カ月前に軽度のCOVID-19感染の既往があり、後遺症はなかった。ウイルス性心筋炎とブルガダ症候群の家族歴が各1名にあった。59人（94%）の患者がファイザー・バイオンテック社のワクチンを受け、4人（6%）の患者がModerna社のワクチンを受けた。1名を除くすべての患者が2回目の投与後に発症した。初回接種後に発症した患者は、COVID-19の感染歴がなかった。
ワクチン接種日からの症状発現の平均は2.1±1.3日（範囲0～7日）であった。45人（71%）の患者がワクチン接種後2日以内に症状を呈した。主な症状を表1にまとめた。すべての患者で血清トロポニン濃度が上昇し，1名を除くすべての患者でCRP濃度が異常値を示した。また，約半数の患者で赤血球沈降速度の上昇（44%）およびBNPの上昇（53%）が認められた。SARS-COV-2を検出するためのリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査が56人（89%）で陰性であったことから，COVID-19の急性感染は否定され，その他の患者は検査を受けていなかった。過去にCOVID-19に感染したことがある患者53人（84%）は、ヌクレオカプシド抗体が陰性であったことから、COVID-19への感染は否定された。このうち，18 名の患者がスパイクタンパクに陽性であったことから，ワクチンに対する活発な免疫反応が示唆された。
入院期間は3.0±1.4日（範囲1～7日）であった。27名（43%）の患者が入院中に集中治療室（ICU）で管理され、主に不整脈のモニタリングを行い、平均滞在日数は2.5日であった。強心剤、人工呼吸、ECMO（体外式膜酸素供給）を必要とした患者はいなかった。また、死亡例はなかった。治療は、非ステロイド性抗炎症薬が54名（86%)免疫グロブリンの静注が17名（23%)コルチコステロイドが15名（24%)コルヒチンが4名（6%）に投与された。6人（10%）の患者は、来院時にST上昇型心筋梗塞が懸念されたため、アスピリン、クロピドグレル、ニトログリセリン、ヘパリン、βブロッカーの投与を受けていた。
心血管系の所見
44名の患者（70%）に心電図の異常が認められた。主に、びまん性のST上昇およびT波逆転が認められた（図1）。1名（2%）の患者が完全な心ブロックを呈したが、ペーシングを必要とせず、入院後に正常な伝導が回復した。3人（5%）の患者に非持続性心室頻拍が認められ、そのうち1人にはアミオダロン（図2）が、もう1人にはβ遮断薬が経口投与された。
9人（14%）の患者は、心エコー検査で軽度の左心室機能低下（EF45〜54%）を認めた（表2）。心エコー検査では、二尖性大動脈弁と左バルサルバ洞からの右冠状動脈の起始部の異常がそれぞれ1名ずつに認められた。56人の患者（89%）がCMRを受けた。CMR検査は、51人の患者（91%）でCOVID-19ワクチン接種後1週間以内に行われた。50人（89%）の患者には、T2強調画像またはT2マッピングに基づく心筋浮腫の証拠があった（図3）。EGEを示す充血を評価するためのT1強調画像は13人の患者（21%）に実施され、共通して陰性であった。49名の患者（88%）にLGEが認められた（図4,5）。LGEは、心筋炎の典型的な部位である心膜下領域の左心室内側壁および側壁にほぼ均一に認められ、非虚血性心筋の損傷および壊死と一致するパターンであった9。LGEは、米国心臓協会の心筋セグメント4,5,6,10,11,12で主に報告され、一部の患者ではセグメント1,13,14,15,16も報告された10。13人（23%）の患者は左心室機能が軽度低下しており、3人（7%）の患者は右心室機能が軽度低下していた。11,12 49名の患者（88%）はCMR Lake Louise imagingの心筋炎の基準を満たしていた。
C-VAMのコホートでは、12〜15歳の年齢層とそれ以上の年齢層の間で、臨床的特徴や心血管系の所見に大きな違いはなかった（表1&2）。C-VAM患者とMIS-C患者のコホートを比較すると（表3 )MIS-C患者の方が重症で、ICU滞在期間も7日±5（2～18）と長かった。50%の患者がECMOを含む強心剤を必要とした。C-VAM患者と比較して、CRPは高く、心室機能は低下していた。血清トロポニン濃度は高く、MIS-C群と比較してC-VAM群ではLGEの有病率と範囲が増加していた（図4,5,6）。
フォローアップ
COVID-19ワクチン関連心筋炎の患者において、2021年7月21日までのフォローアップデータを検討した。小児の年齢が低いグループと高いグループの間で、フォローアップ／短期的なアウトカムには大きな違いはなかった。54人の患者（86%）が、前回のワクチン接種から平均35日±25（8～122）でフォローアップの評価を受けた。すべての患者は臨床的に良好で、ほとんどの患者が症状を解消していた。7名（13%）の患者が、断続的な非定型胸痛（4名)動悸（2名)最小限の活動による軽度の疲労（1名）などの非特異的症状を訴えた。すべての患者は、心エコー検査で心室機能が正常であった。以前に不整脈を呈した4名の患者は、再発することなく正常な洞調律を維持している。追跡調査で心電図を撮影した60人の患者のうち、48人（80%）の心電図は正常であった。8人は下側のリードに持続的なT波の異常/反転があり、2人は下側にQ波があり、2人は非特異的なST-T変化があった。10人（19%）の患者でホルター情報が得られたが、異常はなかった。トロポニン値は27名（50%）の患者で得られ、3名が境界域で上昇した以外は正常であった。2人の患者（4%）が、初回CMRから66日後と71日後に、それぞれフォローアップCMRを受けた。両者とも心筋浮腫の改善が見られたが、1人の患者では軽度の改善が見られたものの、LGEの持続が見られた（図7）。両者ともCMRでは引き続き正常な両心室機能を示した。両心室のサイズは、最初のCMRで軽度の右心室拡張を指摘された1人を含め、2人とも正常であった。残りの患者については、フォローアップのCMR検査が予定されており、本稿提出時には保留となっている。急性事象、再入院、死亡の報告はなかった。
考察
天然痘、インフルエンザ、破傷風の予防接種後の心筋炎はよく知られているが、13-16年、COVID-19ワクチン接種後以外にワクチン関連心筋炎を発症した小児の経験は限られている。重要なのは、mRNA COVID-19 ワクチンの臨床試験後に心筋炎が報告されていないことである。17,18 これは、臨床試験に参加した患者の数が限られていたことと、この合併症が明らかに稀であることを反映していると考えられる。
2021年5月10日、米国食品医薬品局（FDA）は、ファイザー・バイオンテック社製ワクチンの緊急認可使用を12歳から15歳までの青年層に拡大した20。2021年7月6日現在、VAERSに報告された594例の心筋炎／心膜炎がCDCとFDAによって確認されている21。2021年6月23日のAdvisory Committee on Immunization Practicesの通知によると、報告率が最も高かったのは12～17歳の男性と18～24歳の男性であった（mRNA COVID-19ワクチンの100万回目の接種あたり、それぞれ62.8件と50.5件の心筋炎の報告があった）22 現時点では、CDCとFDAは引き続き12歳以上のすべての人にCOVID-19ワクチンの接種を推奨している。
今回の研究により、COVID-19ワクチンに関連した心筋炎についての理解が深まり、以下の情報が得られた。
- mRNA ワクチンによる心筋炎は、心室機能が維持されていても、急性心筋障害と心筋の浮腫を伴う。
- 初期の臨床経過と短期の転帰は良好であり、安心感がある。
- 12～15歳とそれ以上の年齢の青年の間で、臨床的特徴と転帰に明らかな違いはない。
- 臨床像は小児の多系統炎症症候群（MIS-C）とは異なり、重症度は低いようである。
心筋炎の診断において、心内膜生検は依然として確定的な検査であるが、その侵襲性、組織採取ミスの可能性、心穿孔や不整脈のリスクなどから、特に小児では使用が制限されている。4,23 Lake Louise Criteriaによる心筋炎のCMR診断は、心筋浮腫と心筋損傷・壊死の検出に基づいている。4,5,6,23,24 当院の患者の大部分はこのCMR基準を満たし、残りは臨床的に心筋炎が疑われると分類された。我々の患者で観察された心筋組織の特徴は、ウイルスを介した急性心筋炎で見られるものと同様であった4,23,24。ほとんどの患者が心筋浮腫の証拠を示した。左心室の側壁と下壁に見られる心膜下LGEは、ほぼすべての患者に見られた。LGEの高い有病率、場合によってはその範囲、LGEパターンの一貫性（図4,5）は、特に多くの患者の臨床症状が比較的軽かったことを考えると予想外であったが、全患者に認められたトロポニン値の上昇と一致していた。今回報告された患者の症状が比較的軽かったことから、天然痘ワクチンの場合と同様に、他の多くの患者が発見されなかったのではないかと推測したくなる13-15。
対照的に、MIS-C患者は、しばしば高度なサポートを必要とする重症患者である25-28。これらの患者は、全身の炎症マーカーが高く、画像上で心筋梗塞の証拠を示している。C-VAM患者は、MIS-C患者と比較して、症状や入院経過が軽く、心室機能が比較的保たれているため、LGEの有病率が高いと考えられる。このことから、C-VAMとMIS-Cでは、心筋梗塞の病態が異なるのではないかという疑問が生じた。MIS-Cに合併した急性心室機能障害は、この圧倒的な炎症状態に存在する全身性サイトカインストームに関連しているという仮説があるが25-28,C-VAMにおける心筋傷害のメカニズムは、より心筋細胞に焦点を当てたものであると思われる。これらの患者の心筋傷害の病態生理はよくわかっていない。一つの提案されたメカニズムは、分子模倣29-31によるものである。心筋のタンパク質は、mRNAワクチン接種後に発現するタンパク質と類似しており、それに対して体が抗体反応を起こし、心筋の損傷や炎症を引き起こす可能性がある。SARS-COV-2のスパイク糖タンパク質は、心筋細胞に発現する2型アンジオテンシン変換酵素（ACE2）受容体に結合し、ウイルス量が少なくても、細胞膜の破壊を直接引き起こす32,33。C-VAM患者では、生きたウイルスが存在しなくても、mRNAワクチンによってコード化されたSARS-COV-2スパイクタンパクが宿主細胞のACE2受容体34に結合した結果、心筋障害が発生したと考えられる。最後に、mRNAワクチンによって誘導されたスパイクタンパクと心筋のACE2受容体の複合体が、免疫学的な標的を提示している可能性もある。このような観点から、これまでの報告で一貫していた男性への顕著な偏りが、今回の結果で裏付けられたことは注目に値する。女性患者は10%以下であった。エストロゲンはACE2 35の発現を高めることが知られており、心臓を含むSARS-COV-2による臓器障害に対する防御機構として提案されている。一部の患者では遺伝的感受性が高いことが議論されており36,以前に心筋炎を発症した2人の患者と、ウイルス性心筋炎の家族歴を持つ3人目の患者が心筋炎を再発したことを説明できるかもしれない。
COVID-19ワクチン接種後の心筋炎は、MIS-C 25,27,28で頻繁に報告されている黒人や少数民族のグループとは対照的に、白人患者に多く認められている。 この民族間の相違の説明としては、COVID-19感染で見られた社会経済的な格差37,ワクチン接種率の違い38,および感染症自体やその合併症に対する感受性が考えられる。
当院の患者の10%は、当初、心筋梗塞の治療を受けてた。ワクチン関連心筋炎の認知度が上がれば、より多くの医師がC-VAMの可能性を検討し、診断が早期に下されることを期待している。
今回の研究では、LGEが心筋炎の診断を確定するために使用された可能性が高いことから、C-VAMコホートにおけるLGE陽性患者への選択バイアスを否定することはできない。実際、同様の選択バイアスは、心筋炎のCMRを用いた研究のほとんどに存在すると思われる。したがって、LGEの真の独立した有病率は不明であり、ウイルス性心筋炎と比較してワクチン接種後にLGEがより多く見られるかどうかを推測することはできない。
無症候性のC-VAM患者にLGEが認められることの予後的意義については、現時点では不明である。我々の2人の患者のフォローアップCMRでは、1人は軽度に減少したものの、LGEが持続していた。いくつかの報告では、ウイルス性の急性心筋炎の経過観察中にLGEの縮小が示唆されている39,40。したがって、心筋と心室のリモデリングの範囲やLGEの消失を描き出すためには、フォローアップCMRが必要であると思われる。COVID-19 ワクチン接種後の心筋炎後のスポーツ復帰に関するガイドラインがない中で、今回の結果は、急性ウイルス性心筋炎に対する推奨事項を適用することが妥当であると思われる。その推奨事項とは、少なくとも 3～6 ヶ月間スポーツを控え、不整脈が発生していないか注意深く観察することである41。
本研究の限界は、小児心筋炎の検査および管理において、同一ではないが類似したアプローチを採用していた16の異なる施設の患者を組み合わせたレトロスペクティブな性質にある。また、本研究で取り上げた症例は選択されたコホートであり、必ずしも一般的な小児人口を代表するものではないかもしれない。
結論
米国でmRNA COVID-19ワクチン接種後に急性心筋炎を発症した小児患者を対象に、CMRで指摘された心筋組織の特徴を、臨床的特徴や早期転帰とともに詳細に記述した、我々が知る限り最大規模の研究を報告した。MIS-Cとの比較により、両疾患の経過に対する理解が深まった。COVID-19 ワクチン関連心筋炎のほとんどの患者は、心筋浮腫と LGE で証明される心筋損傷の証拠を持ってたが、これは軽度の臨床症状と、ほとんどの患者で心室機能が正常または速やかに回復したこととは一致しなかった。これらの患者の初期の臨床結果は、これまでのところ心強いものであった。この心筋損傷の予後の重要性、長期的な影響、メカニズムについては、特に若年層へのワクチン接種が進むにつれて、さらに研究する必要がある。