COVID-19 感染・重症化リスク因子・併存疾患

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COVID-19 診断COVIDリスク因子SARS-CoV-2

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リスク要因 基礎疾患・持病

 

持病・併存疾患

  • 高血圧 30.7%
  • 糖尿病 14.3%
  • 循環器疾患 11.9%
  • 脳血管疾患 6.6%
  • 悪性腫瘍 4.3%
  • 慢性肝疾患 2.8%
  • 慢性肺疾患 2.4%
  • 慢性腎臓病 2.1%
  • HIV 1.4%
  • 免疫不全 0.2%

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386653220300998

・持病のある人の高いリスク(過去)
  1. 循環器疾患 10.5%
  2. 糖尿病患者 7.3%
  3. 慢性呼吸器疾患 6.3%
  4. 高血圧患者 6%
  5. がん患者 5.6%

・性別

  • 男性 2.8%
  • 女性 1.7%
多変量ロジスティック回帰分析での、重症感染の危険因子
  • 既存の腎疾患(オッズ比[OR] 7.4 / 95%CI 2.5-22.0)
  • 入院時の酸素必要量(2.9 / 1.3-6.7 )
  • 急性腎障害(2.7 / 1.3-5.6)
  • 初期CRP(1.006 / 1.001-1.01)

重篤な感染症の患者は、重症でない感染症の患者と比較して、糖尿病、腎疾患、慢性肺疾患の可能性が大幅に高く、白血球数、リンパ球数が大幅に増加し、C反応性タンパク質(CRP)が増加した。

academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa674/5848851

がん患者

SARS-Cov2に感染した中国人患者のうち、がん患者は約1%。これは中国の一般的な癌の発生率の約5倍となる。

リスクを高める要因としては、
・抗腫瘍療法、血液腫瘍によるリンパ球の低下
・がん患者の併存疾患、高齢である
・がん患者の免疫系の脆弱性
などが疑われている。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266608732030065X

米国ミシガン州の大規模病院システムにおけるCOVID-19患者2040年の入院の独立した相関関係

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7282727/

ミシガン州南東部の最大規模の医療システム(8病院)から、2020年4月1日までに鼻咽頭スワブのRT-PCR陽性によりSARS-CoV2感染と診断された患者を対象に、レトロスペクティブレビューを行った。人口統計学、併存疾患、投薬を抽出し、Charlson Comorbidity Index(CCI)を用いて疾患負担を算出した4)ロジスティック回帰で関連性を評価し、一変量解析(SPSS)でp値が0.20未満の変数を含む多変量解析を行った。

結果

COVID-19陽性患者2040人のうち、1305人(64.0%)が入院し、735人(36.0%)が緊急部(ED)で評価され、自宅に退院し、14日以内に再評価を必要としなかった。

入院の一変量相関は以下の通りであった

  • 年齢>60歳(OR:3.4、95%CI:2.8~4.1)
  • 男性(OR:1.4、95%CI:1.2~1.7)
  • 白人(OR:1.4、95%CI:1.0~2.0)
  • 肥満(OR:1.5、95%CI:1.2~1.9)
  • CCI>2(OR:5.2、95%CI:4.2~6.5)
  • ACE-I/ARB使用(OR:2.4、95%CI:2.0~2.9)
  • 頻脈(OR:2.4、95%CI:2.0~2.9)
  • 頻脈(心拍数>100拍/分)(OR:1.6、95%CI:1.3-1.9)
  • 頻呼吸(呼吸数>20呼吸/分、OR:5.3、95%CI:4.0-7.1)
  • 低酸素症(酸素飽和度<90%、OR:21.7、95%CI:8.0-59.1、表11)

入院患者および外来患者コホートにおける人口統計学的、併存疾患および臨床的指標の一変量解析および多変量解析

死亡率  一変量解析 OR (95% CI) P値
人口動態
  • 年齢>60歳 3.4 (2.8,4.1) <0.0005
  • 男性 1.4 (1.2,1.7) <0.0005
  • アフリカ系アメリカ人と比較した白人の人種 1.4 (1.0,2.0) 0.037
  • アフリカ系アメリカ人と比較したその他の人種 0.87 (0.61,1.3) 0.467
  • 喫煙歴 1.4(0.83、2.3) 0.212
  • BMI > 30 1.5 (1.2,1.9) 0.002
薬剤
  • NSAID使用量 1.0 (0.85,1.2) 0.831
  • ACE-I/ARB使用 2.4 (2.0,2.9) <0.0005
併存疾患
  • チャールソン併存疾患指数 CCI > 2 5.2 (4.2,6.5) <0.0005
  • 高血圧 4.4 (3.6,5.4) <0.0005
  • DM 3.9 (3.0,5.1) <0.0005
  • 慢性腎臓病 CKD 8.0 (5.0,12.9) <0.0005
  • 慢性閉塞性肺疾患 COPD 2.5 (1.6,4.0) <0.0005
  • 冠動脈疾患/末梢動脈疾患 4.2 (2.8, 6.1) <0.0005
  • 癌 2.4 (1.5,4.0) <0.0005
  • 心不全 4.4 (2.3,8.6) <0.0005
  • 閉塞性睡眠時無呼吸 OSA 2.2 (1.5,3.3) <0.0005
  • 気管支喘息 1.4 (1.0,2.0) 0.053
  • 脳血管事故または一過性脳虚血発作 14.3(5.3、39.2)<0.0005
  • 静脈血栓塞栓症 3.0 (1.7,5.5) <0.0005
  • 認知症 2.5 (0.70,8.6) 0.162
  • 免疫抑制 1.2 (0.46,3.2) 0.685
  • 消化性潰瘍性疾患 5.4 (1.3,23.3) 0.023
  • 結合組織病 1.9 (0.95,4.00) 0.068
バイタルサイン
  • 頻脈(HR>100拍/分) 1.6 (1.3,1.9) <0.0005
  • 頻呼吸(RR>20呼吸/分) 5.3 (4.0,7.1) <0.0005
  • 低酸素(SpO2<90%) 21.7(8.0,59.1)<0.0005
多変量解析
変数 aOR (95% CI) P値
  • 60歳以上 2.1 (1.4,3.1) 0.015
  • チャールソン併存疾患指数 CCI > 21 3.2 (2.1,4.8) <0.0005
  • 男性 1.9 (1.5,2.5) <0.0005
  • アフリカ系アメリカ人と比較した白人の人種 1.4 (0.83,2.3) 0.220
  • ACE-I/ARB使用 1.5 (1.1,2.0) 0.015
  • アフリカ系アメリカ人と比較したその他の人種 0.90 (0.53,1.6) 0.709
  • BMI > 30 1.8 (1.4,2.4) <0.0005
  • 頻脈(HR > 100 bpm) 1.5 (1.1,2.0) 0.007
  • 頻呼吸(RR>20呼吸/分) 2.9 (2.1,4.1) <0.0005
  • 低酸素(SpO2<90%)15.0(4.7,48.0)<0.0005

多変量解析で共存疾患のサロゲートとして利用されたCCI

入院の独立した相関関係が含まれていた。年齢>60歳(aOR:2.1、95%CI:1.4~3.1)、CCI>2(aOR:3.2、95%CI:2.1~4.8)、男性(aOR:1.9、95%CI:1.5~2.5)、肥満(aOR:1.8、95%CI:1.4~2.4)、ACE-I/ARB使用(aOR:1. 5、95%CI:1.1〜2.0)、頻脈(aOR:1.5、95%CI:1.1〜2.0)、頻呼吸(aOR:2.9、95%CI:2.1〜4.1)、および低酸素(aOR:15.0、95%CI:4.7〜48.0、表11)。

議論

我々は、頻脈、頻呼吸、低酸素症の重症度という客観的な臨床所見をコントロールした後、COVID-19患者の入院の独立した相関関係として、高齢(60歳以上)、肥満、CCl > 2、ACE-I/ARB使用、および男性性があることを見出した。2,5,6

肥満

肥満の有病率が高い集団(地域)では、以前に報告されたよりも、若い人口において、COVID-19重症化の影響をおよぼす。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32380044/

脆弱性・フレイル

www.mdpi.com/2308-3417/5/2/30/htm

虚弱性(尺度やスコアの適用に関わらず)の増加が、医療および外科的患者の両方において、ITU入院の増加、入院期間の延長、退院時のケアの必要性の増加、および死亡率のすべてが報告されており、より悪い転帰と関連していることに疑いの余地はない。

虚弱体質に基づいて臨床上の意思決定を行う際に考慮すべきいくつかのポイント
1. 虚弱性はスペクトラムであり、二項対立の現象ではない

臨床フレイルスケールを使用する際には、臨床医は患者を正確にスコア化する方法に精通している必要がある。臨床的脆弱性スコアの微妙な違いにより、患者は脆弱性(CFS4)ではなく虚弱性(臨床的脆弱性スコア5)であると判断され、治療や治療の選択肢に影響を与えることがある。

2. 若年成人は衰弱しているかもしれないが、高齢者は衰弱していないかもしれない

虚弱性は、より悪い転帰を予測する際には年齢とは無関係であることが示されている。その結果、臨床家は、虚弱性が高齢者には確実ではなく、若年成人(65歳未満)も虚弱である可能性があることを認識すべきである。仮定は年齢だけで行うべきではない。

3. 虚弱性は虚弱性を定義しない

ここがグレーゾーンであり、患者、親族、介護者、他の臨床家や経験豊富な臨床家との意思決定の共有が不可欠である。COVID-19の患者とその近親者にとって、限られた「顔を合わせて」このような性質の議論をすることは、さらなる課題である。

我々は臨床的意思決定を混乱させたり、判断したりすることを目的としていない。私たちは単に、虚弱性が意思決定を支援する上で完璧ではないことを強調したいだけであるが、治療のエスカレーション、死亡率、患者の希望、DNACPRについての議論を促すための、リスクを強調することは可能。

高血糖・高いグルコース濃度

In vitroの研究では、高グルコース濃度への肺上皮細胞の曝露がインフルエンザウイルスの感染と複製を有意に増加させることを示しており、高血糖がin vivoでウイルスの複製を増強する可能性があることを示している。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682213003966?via%3Dihub

硬膜の肺の変化は、血管透過性の亢進や肺胞上皮の崩壊などの糖尿病に関連する。

erj.ersjournals.com/content/10/8/1850

COVID-19と糖尿病:進行中の知識。

linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168822720303922

興味深いことに、COVID-19の感染率は我々の透析患者の間ではとても低い。 全国に21の透析センターがあり、2,420人の血液透析患者と30人の腹膜透析患者がいるが、COVID-19と診断された患者は3人だけであり、これは1000人に1人の割合になる。

www.ectrx.org/detail/archive/2020/18/2/0/139/0

1型糖尿病の低リスク

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442557/

SARS-COV-2に感染した1591人のイタリア人被験者では、2型糖尿病の有病率は17%であった[1]。中国の集団[2]やイタリアの別の集団[3]で示されていることと類似しているが、驚くべきことに1型糖尿病の症例は報告されていない。

この観察結果は、例えば、有病率の高い地域(スカンジナビア、フィンランド、サルデーニャ)などで確認し、さらに評価する必要があるが、1型糖尿病患者におけるSARS-COV-2の発生率が低いことを正当化する多くの理由が考えられる。

この結果は、一般集団の2型糖尿病と比較した場合、1型糖尿病患者の年齢が若く、有病率が低いことと関連しているように思われるが、いくつかの興味深い意味合いを持っている可能性がある。

1型糖尿病の被験者は、イタリアのようないくつかの国では、最初に高リスクのカテゴリに分類され、スマートワークなどの社会的な距離の措置の早期適用を利用した可能性があり、間接的に感染症の有病率と負の結果を減らすために、この種のアプローチをサポートしている。

同時に、病態生理学的な観点から見ると、1型糖尿病は、CD8+ Tリンパ球の過剰発現を伴う適応免疫の調節障害によって特徴づけられる自己免疫疾患である[4]。CD8+ Tリンパ球がアポトーシスを起こしてリンパ球減少症を引き起こすSARS-COV2感染時には、この免疫学的態度が防御的役割を果たしている可能性が考えられる。

実際、1型糖尿病患者の中にはSARS-COV-2感染症の無症状者が存在することは否定できない。

最後に、感染者は高血圧の有病率が高いが、1型糖尿病は他の心血管危険因子がなくても高血糖を特徴とすることが多い。それは、代謝障害自体がこのウイルス感染の転帰とは無関係であることを意味し、示唆している可能性がある

胃酸pH・ヘリコバクターピロリ菌

SARS-CoV-2ウイルスは胃のpHが酸性では不活化されるが、中性である場合不活化されず、代わりに上皮細胞から侵入すると推定できる。

COVID-19感染リスクの高いA型血液型はヘリコバクターピロリ菌と萎縮性胃炎に感染しやすい。 加齢に伴う胃のpHの上昇は高感染リスク説明できる。

www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30186-9/pdf

腎障害

link.springer.com/article/10.1007%2Fs11255-020-02494-y

年齢調整をしていない慢性腎不全患者の死亡率と挿管のリスクが有意に高かった(RR [95%CI]; 2.51 [1.82–3.47]、p  <0.001および2.05 [1.40–3.01]、p <0.001、それぞれ)。

年齢層で患者を層別化すると、60歳から79歳の患者(1.80 [1.15–2.83])で死亡リスクが有意に増加したことを検出したが、80歳以上の患者(1.15 [0.71–1.86])では死亡率を検出しなかった。

ニューヨーク市での結果

血栓症・凝固障害

血栓症のリスクが人種によって著しく異なり、COVID-19の病因において凝固障害が重要であるという証拠が蓄積している。

肺血管障害がCOVID-19に対する人種感受性の差異をを説明するかもしれない。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32330308/

MAFLD

COVID-19は、MAFLD/ 代謝関連脂肪性肝疾患(NAFLDの新用語)の若い患者では悪化し、交絡因子の調整後、重症化の可能性が約3倍になる。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32348790/

HIV患者の低いリスク

予想外だったのは、重度のCOVID-19症例の中で、HIVと共に生きる人々(PLWH)の割合が低いことである。3

英国で入院したCOVID-19患者1万6749人のうち、PLWHは1%であったが、HIVは生存に悪影響を及ぼさなかった。最後に、バルセロナで行われた小規模なシリーズでは、COVID-19で入院を必要とした543人の連続患者62人のうち、5人がPLWHであり、男性3人、トランスジェンダー2人、うち4人は有効な抗レトロウイルス療法(ART)を受けていた。

重症または重症のCOVID-19の発症に対するHIV関連のリスクが明らかにないことについての1つの明白な仮説は、ARTによる保護である。in vitroでは、リトナビルを投与したロピナビルはCoV-2の複製を抑制したが、in vivoではCOVID-19には影響を与えなかったが、少なくとも重症の場合には影響はなかっった。

HIV治療とHIV曝露前予防のために最も広く処方されている抗HIV薬の一つであるテノフォビルは、CoV-2の重要なRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害し、レムデシビルと構造的に関連している。

PLWHにおける重度のCOVID-19の発現率が低いことについての第二の洞察は、脆弱性があると予想される別の人口統計学的集団であるがん患者から得られる。これらの患者の多くは免疫抑制レジメンで慢性的に治療を受けている。しかし、武漢のCOVID-19コホートの7.2%を占めているにもかかわらず、重症患者の中では過大な割合を示していない。英国のシリーズでは、悪性腫瘍は死亡の危険因子であったが、相対リスクは1.19倍と非常に控えめであった。

複数の炎症性サイトカインおよび自然免疫因子が重度の COVID-19の促進に支配的な役割を果たしているようであることを考えると、がん化学療法に特徴的な免疫抑制、および効果的な ART にもかかわらず HIV 感染に伴う持続的な免疫調節障害 が COV-2 病態も抑制している可能性が考えられる。この仮説は、SARS-CoV-1感染のマウスモデルによって支持されている。マウスに適応したCoV-1株は、野生型マウスでは呼吸機能障害と死に至るが、その補体系を遺伝子ノックアウトした後には、疾患は著しく減衰する。

認知症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7227170/

北イタリア、ブレシア州の急性期病院のCOVID病棟で、COVID 19 肺炎で急性期病棟に入院した 627 名の被験者のデータ

COVID19感染症と診断されて入院した患者の臨床記録をレトロスペクティブに解解析。認知症の診断、COVID-19感染症の発症様式、入院時の症状、転帰を記録

認知症と診断されたのは82人(13.1%)であった。死亡率は、認知症患者では62.2%(51/82人)であったのに対し、非認知症患者では26.2%(143/545人)であった(p<0.001、カイ二乗検定)。ロジスティック回帰モデルでは、年齢と認知症の診断は独立して死亡率の上昇と関連しており、認知症と診断された患者ではORは1.84(95%CI:1.09-3.13、p<0.05)であった。認知症と診断された患者で最も頻度の高かった発症症状は、せん妄、特に低活性型のせん妄と機能状態の悪化であった。

認知症の診断は、特に最も進行した段階では、COVID-19患者における死亡率の重要な危険因子となる。COVID-19の認知症患者の臨床症状は非定型的であり,症状の早期発見と入院の減少をもたらしている。

血清学的マーカー

COVID-19の重症および死亡と関連する血液学的、生化学的、免疫バイオマーカーの異常 メタ分析 白血球数、リンパ球数、血小板数、IL-6、フェリチンを入院患者の重篤な疾患への進行する指標としてモニタリングを推奨する。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286245/

臨床検査指数は、特に非生存者の間でDダイマーレベルが大幅に変化する。

link.springer.com/article/10.1007%2Fs10389-020-01291-2

LDLレベル

生存症例では、低密度リポタンパク質(LDL)レベルは、感染前のレベルと比較して入院時に有意に減少した。LDLレベルは疾患の進行中は常に低く、患者が回復すると元のレベルに戻る。

LDLレベルは、疾患の重症度と逆相関しており、疾患の進行と予後不良の予測因子となる可能性がある。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320740/

重度呼吸不全のCOVID-19患者における複雑な免疫調節不全
重度のCOVID-19患者は、免疫調節不全またはマクロファージ活性化症候群を示す。

重度の呼吸不全は、CD14単球のHLA-DRの大幅な減少に関連する。

CD4細胞、NK細胞の血球減少症は、重症のCOVID-19の特徴。

知的・発達障害

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936657420300674

知的・発達障害とCOVID-19の症例死亡率の傾向

知的発達障害患者では、COVID-19の転帰が悪いことに関連した特定の併存疾患の有病率が高かった。知的発達障害患者ではCOVID-19の傾向に年齢に関連した違いが見られ、若年層ではCOVID-19症例の集中度が高かった。

さらに、全体の症例死亡率は知的発達障害患者(5.1%)と知的発達障害なしの患者(5.4%)で同程度であったが、これらの死亡率は年齢によって異なっていた:17歳未満-知的発達障害 1.6%、知的発達障害なし<0.01%、18-74歳-知的発達障害 4.5%、知的発達障害なし2.7%、75歳以上-知的発達障害 21.1%、知的発達障害なし20.7%。

すべての人に懸念されることではあるが、COVID-19は知的発達障害患者、特に若い年齢ではより大きなリスクを示しているようである。今後の研究では、特に年齢に関連した傾向に注意を払いながら、知的発達障害患者におけるCOVID-19の傾向を明らかにしていく必要がある。

癌患者

SARS-CoV2に感受性が高いがん患者はどのタイプか:メタアナリシスとバイオインフォマティクス解析からのエビデンス

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1040842820301700

適格研究は、2020年4月28日以前に発表された関連研究を複数の電子データベースで検索して特定した。言語は英語または中国語に限定した。メタ解析はStata 12.0を用いて行った。GEPIAデータベースでは、異なるタイプの正常および腫瘍サンプルにおけるSARS-COX-2感染キー遺伝子の発現を評価した。

205 例の患者を含む合計 6 件の研究が本メタ解析の対象となった。がん患者のCOVID-19に感染率は、肺がん24.7%、大腸がん20.5%、乳がん13.0%、食道がん13.0%、膀胱がん7.6%、膵臓がん7.3%、膵臓がん6.1%、子宮頸がん6.0%であった。これらの結果は、GEPIAデータベースの結果でも裏付けられていた。

他のがんに比べて、肺がんや大腸がんはSARS-COX-2感染の影響を受けやすいとされている。

議論

以前の研究では、肺癌患者はSARS-CoV-2感染症に罹患しやすいことが言及されていた(Yu et al 2020)。しかし、先行研究の結論は完全に一致しているわけではない。そこで、我々はメタアナリシスを用いて、どのタイプのがん患者がSARS-CoV-2に感染しやすいかを解析した。

6件のレトロスペクティブ研究か et al 205人の患者を含む我々のメタアナリシスでは、COVID-19を有する患者の異なるタイプの癌の有病率が明らかになった。

肺がん、大腸がん、乳がん、食道がん、膀胱がん、膵臓がん、子宮頸がんの7つのがんの罹患率を解析した。肺がんの有病率は、SARS-CoV2に感染したがん患者で24.5%であり、本感染症の存在感の高さを示した。また、有病率が20.5%の大腸がん患者もSARS-CoV2に感染していることがわかった。

さらに、GEPIAデータベースを用いて、異なるがん種における感染コア遺伝子の発現を評価した。SARS-CoV-2は、SARS-CoV受容体(ACE2)を侵入に、セリンプロテアーゼであるTMPRSS2をSタンパク質のプライミングに利用している(Hoffmann et al. これまでの研究では、ヒト臓器におけるSARS-CoV-2感染の可能性を追跡するために、公表されている単細胞RNA-seqデータを用いて、様々な細胞タイプにおける宿主細胞受容体ACE2の存在を探索し、SARS-CoV-2感染に対する様々な臓器の脆弱性を示すリスクマップを構築した(Xu et al., 2020; Zou et al., 2020)。

したがって、ACE2およびTMPRSS2発現を有する細胞は、標的細胞として作用し、SARS-CoV-2感染に感受性を有する可能性がある。GEPIAデータベースの結果では、肺がんと大腸がんでは、ACE2とTMPRSS2のmRNA発現量が他のがん種よりも高いことがわかり、このメタ解析の知見をさらに支持する結果となった。

アトピー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎・湿疹

アトピーはCOVID-19の入院必要性の低下を予測する
COVID-19患者のデータベースの回帰分析により、アトピーはCOVID-19による入院のオッズが有意に低く、入院期間の短さと関連していた。さらにアレルギー性鼻炎、湿疹の両方が、入院のオッズの低さと関連していた。
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