COVID-19 治療/早期介入・組み合わせ・遠隔医療・変革に向けた概説

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SARS-Cov2 治療に関する概説

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概説

さまざまなCOVID-19感染治療アプローチの安全性、有効性、メカニズムの概説
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120305894

COVID-19とパラダイム・シフト

COVID-19: ローカル、ナショナル、グローバルヘルス間のネクサスにおけるパラダイムシフトの時期
COVID-19: time for paradigm shift in the nexus between local, national and global health
### Key messages The WHO declared the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) an ‘emergency of international concern’ on 30 January 2020 and a pandemic on 11...

COVID-19パンデミックは世界的に前例のない対策を引き起こしたが、その対策は「緊急」モードで採用されることが多く、大部分が反動的である。

COVID-19はより大きな健康像の一部として評価される必要があり、しばしば不釣り合いに低い注目を受けている他の認知された予防可能な健康状態との相互作用を可能にする「システムアプローチ」を採用したい。

そのためには、グローバルヘルスガバナンスのパラダイムシフトが必要であり、特定の反応的パラダイムから、体系的、協調的、予防的なパラダイムへの転換が必要である。

 

人々が個々のリスク要因を減らし、自然免疫力を高めることを目指して、上流の原因と決定要因に取り組み、安全保障アプローチと健康開発アプローチの両方を反映した健康への総合的なアプローチを採用することが必要である。

このような予防保健政策は、地域の特殊性や地域環境に合わせたものでなければならず、また、地域レベルでの保健システムを強化し、人口のニーズや期待に応えられるようにしなければならない。現在の危機は、公共およびグローバルな保健政策のパラダイムシフトを求めている。

序章

私たちは、COVID-19に関連する4つの問題について懸念を表明し、将来の危機に備えるために、「パラダイムシフト」、すなわち、科学分野の基本的な概念や実験方法の変更を含む科学革命を提唱したいと思う。

焦点のシフト COVID-19によるより広い世界の健康像

COVID-19が世界レベルおよび国レベルで引き起こしたこと比較しながら、他の認知された予防可能な健康状態を思い出すことが重要である。

呼吸器系疾患

呼吸器疾患は、COVID-19以前から世界の死と障害の主な原因となっている。特に、毎年100万人が慢性閉塞性肺疾患で死亡している。肺炎は毎年何百万人もの人々の命を奪い、5歳未満の子供の死因の第一位であり、毎年140万人が結核で死亡しており、肺がんは毎年160万人が死亡し、最も致命的ながんであると推定されている。

マラリア

2018年には、推定40.5万人がマラリアで死亡している。 2017年には、約29.5万人の女性が妊娠・出産中および出産後に死亡しているが、これは毎日約810人の女性の死亡にあたる。

うつ病

うつ病は世界で3億人が罹患しており、世界の障害原因の第一位であり、毎年80万人近くが自殺で亡くなっている。

非伝染性疾患による早死にや罹患率の世界的なブームは、今ではパンデミックになるのではないかと指摘する人もいるほどである。さらに、気候変動(熱波や災害の増加を通じた)や大気汚染、環境汚染は、特にLMICsにおいて死亡者や負傷者を増加させると予想されている。

公衆衛生の観点からは、COVID-19は、より大きな健康像の一部として評価される必要がある。例えば、COVID-19の致死率や直接的な死亡率だけでなく、他の病原体との相互作用や緩和策のより間接的な影響にも注意を払う必要がある。実際、パンデミックとその封じ込め対策は、他の健康状態と相互作用し、他の健康状態に影響を与え、システム全体に影響を及ぼします。

グローバルヘルス・ガバナンスにおけるパラダイムシフト

国際レベルでのこのような無能な状況は、予算が大幅に削減され、環 境保護されているWHOの弱体化によって悪化している。例えば、WHOはかつてその資金調達の4分の3を、加盟国に課せられた分担金で賄っていたが、実質ゼロへの変更は、加盟国に課せられた分担金のうちの3分の1を、加盟国に課せられた分担金で賄っていたことになる。

しかし、1980年代に通常予算の実質成長率をゼロにする政策に変更したことで、現在では予算の4分の1しか加盟国からの拠出金で賄われていません。その結果、WHOはますます縮小していく予算を埋めるために、ドナーからの予算外 の「ペットプロジェクト」資金に依存することになった。22 。

他の多国間保健イニシアティブに資金が流れると、WHOの権限は失われ、保健指標評価研究所、ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団、国境なき医師団などの多くの組織が、より大きな認識論的権限、財政的影響力、対応の有効性を指揮するようになった。しかし、このようなイニシアチブの拡大は、政策の細分化という状況を生み出し、世界の公衆衛生の協調性を著しく弱めている。

 

グローバルな保健ガバナンスの細分化の真の結果の一つは、非効率的な分業であり、WHO、世界基金、エイズ救済のための大統領緊急計画、国連HIV・エイズ計画、米国国際開発庁、世界銀行、ゲイツ財団、クリントン財団など、数百ものアクターが、並行したプログラムや、縦割りの健康サイロを作っていることである。

第一に、セクター全体を対象としたアプローチとは逆に、29 垂直的な「ペットプロジェクト」的なグローバルなイニシアティ ブは、持続可能で長期的な地域の保健システムの強化を促進することができないことが多い。

第二に、世界レベルでは、世界的な政策が、病気の上流にある他の決定要因やワクチンへのアクセスを十分に理解することなく、反応的で、症状に基づいたものであり、ワクチンの発見に依存したままであったため、伝染病に対する準備が十分にできていないことが挙げられる。

 

グローバルな保健ガバナンスの状況と保健システムの強化への投資が不十分であること、また多くの関係者が問題解決のために「システム・アプローチ」を採用していないことを考えると、COVID-19の広がりと危険性は驚くべきものではない。

必要なのは、世界の保健政策立案を、特定の反応的なパラダイムから、体系的で全体的、予防的なパラダイムへとシフトさせることであると、私たちは主張している。このアプローチには、深刻な資源、ガバナンス改革、政治的意志が必要であることは間違いない。

それにもかかわらず、COVID-19の世界的な経済的コストはすでに少なくとも1兆ドルに達している 。

このように、「予防には1オンスの価値があり、治療には1ポンドの価値がある」という試行錯誤された真のコスト削減の哲学があれば、世界と地域の保健システムを改善するための真剣な努力は、このコストのほんの一部になるだろう。

「パスツールのパラダイム」とは?

これまでのCOVID-19への緊急対応は、いわゆる「パスツールのパラダイム」に基づいている。これは、それぞれの病気は1つの病原体に起因するものであり、したがって、それぞれの病気には1つの治療法があり、原因となる病原体を標的としている。

研究室はCOVID-19に対する治療法やワクチンを見つけようと競争するが、このワクチンは現在の流行に対応するには遅すぎる、そして、もしウイルスが数ヶ月後や数年後に突然変異した場合には効果が限られてしまう。

また、将来、より多くの病原因子が存在する可能性があることによって、現在のパラダイムが意味をなさなくなることは容易に理解できる。

さらに、パスツールのパラダイムは、その好ましい研究方法、すなわち、すべての可能な変数から1つの変数を分離しようとする無作為化比較試験を科学の金科玉条として押し付け、他のアプローチをいかさまに近いものとして追いやっている。

しかし、単一の病原体を超えて、疾患の発生とその転帰は、疾患が活動している物理的・社会的パラメータに大きく影響され、これが社会的、政治的、環境的、個人的要因に大きく影響されることを示す多くの証拠がある31 32 。さらに、伝染性疾患と非伝染性疾患の間の従来の境界線は、「生物社会的な伝染」の証拠によって曖昧になってきている。

 

別の方法として、健康に対する全体的なアプローチを採用することが、より効果的で効率的かつ公平であると我々は主張している。サイレントキラーにどのように取り組み、最も脆弱な人々も含めた人々を将来の流行に備えさせるかは、国や世界の保健政策や研究の最重要課題であるべきである。これは、安全保障アプローチ(対症療法的な問題との戦い)と健康開発アプローチ(上流の原因と決定要因への取り組み)の両方を反映したものでなければなりません。

その際、その目的は単に対応モードではなく、環境要因を制限し、生物多様性を保護し、社会的健康格差を減らし、予防的健康のための地域保健システムを強化し、集団が個々のリスク要因を減らし、自然免疫を増強するためのより協調的な努力をすべきである39-46 。

グローバルなソリューションからローカルな適応まで

結果として得られる政策は、他国のものをコピーペーストするのではなく、それぞれの文脈に適応させ、現地の強力な保健システムに支えられていることが最終的には重要である。

定義としては、予防保健政策は、地域の環境を含めた地域の特殊性に合わせたものでなければならず、保健システムは、住民のニーズや期待に応えられるように、地域レベルで強化されなければならない。

これはCOVID-19への対応も同様である。ウイルスや伝染病は常に存在しており、今後も常に存在し、予測されるべきである48 49 コロナウイルスはよく知られたウイルスの一族であり、このウイルスが特に攻撃的であったとしても、そのゲノムは急速に同定されている。健康システムの半崩壊を引き起こしているこの流行との違いは、国の予防と準備の深遠な欠如を明らかにしたことである。

この流行に対応して、これまでに最も打撃を受けた国は、設備とクリティカルケアベッドの不足に直面している。英国とフランスでは、ほんの2つの例であるが、数十年に及ぶ緊縮政策と、技術的効率性に基づいた医療施設の評価(すなわち、投入量を最小限に抑え、出力を増加させること)への執着が、平均以上の頻度の流行に対応するための医療システムの能力を大幅に低下させている50。

多くの国のCOVID-19緊急時の対応によって、重要な矛盾が明らかになった。多くの欧州諸国では、当局が一律の政策を採用し、どこでも同じ対策を実施している。これは問題である。中央値が47歳の国で開発された予測モデルを、パラメータを調整せずに中央値が18歳の国に翻訳しても、ほとんど意味がないからである。

さらに、現在の政策では、地域や国境を越えた文脈のパラメータを考慮することができません。特に封じ込めが迅速かつ確実に行われている場合には、数百マイル離れた場所で1つまたは2つの流行が発生しているだけの場合には、国全体の普遍的な封鎖は必要ないかもしれない。

私たちが提案するのは、効果的であるためには、政策はそれぞれの文脈に適合し、国の管轄区域に無意識に一律に縛られるのではなく、地域レベルや生態系レベルで適応性を持つべきであるということだ。

これは、あまりにも強圧的で、法的制約に直面し、逆効果となり、国民の信頼と協力を侵食する可能性のある措置を課さないための最善の方法である52 。

COVID-19後の復興段階において、このパンデミックに対する地域、国、そして世界の対応から得られた教訓が、政策立案者や一般市民による、より強力で統合された地域の保健システムを支援するための政策対応への支援を促進することを期待している。

結論

要約すると、現在の危機は、公衆衛生政策とグローバルヘルス政策のパラダイムシフトを求めている。大胆なステップを踏まない限り、次の流行に備えることはできないだろう。

第一に、グローバルヘルス政策は、ケースバイケースの脅威への対応モードで設計されるべきではなく、世界的な疾病負担、リスク、健康状態の全体像を把握し、採用された対策のシステム全体への影響をよりよく考慮することができるシステム・アプローチを採用すべきである。

第二に、現在の世界保健ガバナンスの断片化に対抗するためには、世界保健政策立案を反応的なパラダイムから、人間の健康の安全保障への有意義なコミットメントを伴うシステミックで予防的なパラダイムへと大幅にシフトさせる必要がある。

第三に、パスツールのパラダイムに基づく短期的な治療政策から、環境要因の制限、社会的健康格差の低減、個々のリスク要因の低減、自然免疫力の増強など、人々の健康に関する総合的な視点に基づく長期的な予防・促進政策へと焦点を移す必要がある。

最後に、このような総合的な予防政策は、地域の文脈に適応し、緊急事態に対応するための「クッション」能力を持つことができる強力な地域の保健システムを通じて実施されなければならない。

早期介入

患者の7割が危篤状態で病院に到着

エビデンスが蓄積されるにつれ、早期介入が重要であることが明らかになってきている。入院から退院、死亡に至るまで191人の患者を追跡調査では、死亡した54人の患者のうち、入院までの平均期間は11日であった。最終的に死亡した患者の70%以上が危篤状態で病院に到着した。

提示時の高呼吸数(RR>24)は、生存した患者よりも生存しなかった患者の方が一般的であった(しかし、致死的転帰を示した37%の患者には認められなかったことは注目に値する)。

在宅中に15%が死亡

韓国でも同様の知見が得られている 。韓国では症例死亡率(CFR)が平均よりも低いにもかかわらず、死亡例の15%は在宅中に発生したと報告している。ここでも、生存しなかった患者の平均発症までの期間は10日であった。

発生初期に出現した初期証拠に基づいて、重症COVID-19感染に関連したARDSは発症2週目に出現することが示唆された。

初期にARDSを発症することも

ワシントン州のクリティカル・ケア・ユニット(CCU)に入院した最初の24例の詳細なデータによると、患者は病気の初期に重度のARDSを発症する可能性があることが明らかになっている。

CCUに入院した24人の患者のうち、9人の患者が1日から5日の間の病歴を持っていた。 その9人の患者のうち8人が死亡した。 前述のSeattle Critical Care Cohortでは、入院患者25人中11人が入院1日目に人工呼吸を受けており、入院患者の重大性が浮き彫りになった。

介入の遅れ

患者はしばしば熱を持ち、体がだるく感じ、症状はインフルエンザに見られる症状とあまり変わらない。COVID-19は、患者が息切れしたときに典型的に問題となる。息切れはウイルス性肺炎、肺炎、またはARDSの発症を前触れを示唆している。

これはレッドフラッグ症状であり、さらなる評価が必要である。3日以上続く発熱は、感染症ではあまりよくない。 7日目にも発熱が続く場合は、さらに懸念される。

そのような患者さんは、おそらくかなりの炎症反応があり、肺の病理所見もあるでしょう。また、敗血症の通常の徴候や二次的な細菌感染のリスクもあり、いくつかの指摘された質問をしなければ、新型コロナウイルスとの区別が難しいかもしれない。

患者によって異なる介入のタイミング

ウイルスの負荷はほとんどの場合非常に迅速に減少すると思われる、しかし、いくつかの症例では、全身性炎症反応症候群(SIRS)の有無にかかわらず、肺組織の破壊につながる高免疫反応がある。

したがって、COVID-19の低酸素患者における酸素補給のタイミングは、疾患の経過に大きく影響する可能性がある。

急性炎症性肺疾患の患者には、休息を与えることが有用である。日常生活での義務、雑事(他人の世話、食事の準備、家事など)から患者を解放することは、回復に有用である。

早期の酸素補充

Sunらは、江蘇省はどのようにしてCCUの入院率を下げ、それに伴って症例死亡率も下げたかを報告している。患者の入院後、悪化の有無をモニターし、挿管を必要とする患者を予防するための重要な介入の一つとして、早期の酸素補充が記載されていた。

重症例率は10%、機械的人工呼吸率は1%未満であり、何かが機能していた。武漢(10%)から中国のその他の地域(0.6%)へのCFRの劇的な低下を考えると、警戒と早期介入のメリットを考える価値があると考える。

また、シンガポールの発生時の対応とその後の症例死亡率の低さにも注目すべきである。多くの場所で、おそらく特にNHSのような実質的な公的医療システムを持つ場所では、入院を避け、患者の迅速な退院を促進することがデフォルトとなっていることが多い

チェックシステムの機能不全が原因

医療システムが崩壊する理由は、主に、地域社会で悪化する人々を防ぐための通常のチェックシステムのバランスが失われていることが原因である。

治療に遅れてしまった人々は、疾患と戦うチャンスを得るために英雄的な措置を必要とする。早期に介入すれば、より少ない資源でより多くの命を救うことができるだろう。

患者の自己管理

もう一つの方法は、患者に自己管理に任せることである。自宅待機のプレッシャーがなければ、人々は通常の判断力でもって、いつ医療の助けを求めるべきかを判断することができるだろう。

しかし、患者が医学の学位を持ち、自宅に酸素飽和度モニターを持ってでもいない限り、世界の多くの国々を支配している「自宅待機」という呪文を破るべきかどうかという判断は困難である。地域の主治医と実際に物理的な接触がないことで、患者はさらに不利な立場に置かれている。

明確な臨床ガイドラインの重要性

繰り返しになるが、これまでに見たことのない感染症で、電話で患者の臨床状態を評価することは、臨床医と患者の双方に多くのことを求めている。 生存のためのこの戦いは、おそらく地域社会によって勝利を収めることになるだろう。

地域の医師、救急隊員、救急部門のスタッフがバランスを取り、ほとんどの命を救うことができる。ほとんどのケースでは、明確な、そして健全なトリアージシステムと明確な臨床ガイドラインの存在は、おそらく利用できる人工呼吸器の総数を増やすことよりもはるかに多くの死亡率を決定することになる。

支持療法
  • 休息
  • 適切な水分補給
  • 栄養サポート
  • 静脈性血栓塞栓症 予防
  • 痛みの管理-呼吸の改善
  • 併存疾患の管理
  • COPD/喘息 - ネブライザーとステロイド
  • 心不全の管理
  • 腎不全における体液バランス
  • 血圧の薬の滴定
  • 免疫抑制剤の調整
  • 安全な血糖コントロール
早期発見
  • 二次細菌の早期同定
  • 感染症
  • COVID-19を模倣する疾患の同定(例:尿毒症、心不全、肺炎
    塞栓症、市中肺炎、院内肺炎)
  • 低酸素症の早期発見
  • 二次的症状の早期発見
  • 肺塞栓症
  • 2型の早期同定
  • 心筋梗塞
  • 急速に進行した場合の話し合い
  • 冠動脈疾患治療ケアを必要とする患者

組み合わせ療法

重度のコロナウイルス(COVID-19)は、インフルエンザがそうであるように、単なる深刻な呼吸器ウイルス性疾患ではなく、むしろ全身性多臓器ウイルス侵入によるものである。

これは、T細胞の過剰活性化を伴う圧倒的な免疫反応によってしばしば複雑になり、免疫病理学的プロセスを続発させ、急性呼吸窮迫症候群および多臓器不全を引き起こす。

重症急性呼吸器症候群のコロナウイルスのウイルス量は症状の悪化と相関していないが、肺の損傷とそれに続く死亡率の主な原因は宿主の炎症反応である。

現在、臨床試験では、抗ウイルス剤、免疫調節剤、ステロイド、IL-6またはIL-1拮抗薬を含む標的薬、免疫療法または免疫抑制薬、セリネクソールなど、さまざまな戦略が評価されている。

これら単一の薬剤を評価したところ、一部はウイルス量や免疫応答に対して臨床的に意味のある影響を与える可能性がある。

しかし、応答を最適化するには、抗ウイルス剤と炎症経路の遮断の両方が必要である可能性がある。

例えば、抗ウイルス治療と組み合わせて、またはそれに続くステロイドの役割を理解することは重要である。

組み合わせ、およびそれらの潜在的な相乗効果または相加効果の研究を行わない場合、潜在的に有用な薬剤は無視されてしまう可能性がある。

さらに、相乗的な組み合わせが存在しない場合、単一の薬物がより多くの害を引き起こす可能性があり炎症反応を増強するかもしれない。

現在の状況の緊急性と、これまでのところ、単一療法戦略の臨床的に意味のある効果の明確な証拠がない。

研究者は、単一の戦略の適応的または逐次的研究ではなく、多元計画アプローチにより、併用療法と単剤療法のリスクと利点の決定が可能になる。

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laninf/PIIS1473-3099(20)30312-1.pdf

予防戦略の組み合わせ

HIVへの取り組みから学んだ最も重要な教訓は、予防戦略を組み合わせて使用すること。

SARS-CoV-2ワクチンの入手時期や有効性の程度を正確に予測することはできないが、開発中の試験のほとんどは、60%または70%の予防効果を示すように設計されており、100%の防御効果を示すものではない。

HIVは、複数の併用予防戦略が不可欠であることを教えてくれた。

SARS-CoV-2の広がりを抑えるための行動変容は、”ニューノーマル “として受け入れていく必要がある。

われわれは、単純に一発必中の「魔法の弾丸」に頼ることはできない。

Combination prevention for COVID-19
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has produced the fear and disorder inevitably provoked by emerging pathogens. As such, it should also inspire c...

多数の研究手段への支援によるイノベーション

COVID-19と戦うために、研究投資を1万の案件に資金提供することを考えてみよう。 それぞれの取り組みが予防、治療、感染制御の分野で進歩をもたらす確率が0.1%しかなかったとしても、少なくとも5つの進歩をもたらす確率は97%になる。

対照的に、少数の見込みに努力が集中すれば、集団的に失敗する確率は圧倒的に高くなる可能性がある。
 
多くの独立した研究手段をサポートすることが重要。研究開発投資の結果は不確実。多くの方法が行き止まるため、多くの異なる経路(それぞれが独立した取り組みに対応する)を追求する必要がある。

https://science.sciencemag.org/content/368/6491/553

遠隔医療

遠隔医療によるCOVID-19患者管理プロトコル

The Role of Telemedicine During the COVID-19 Epidemic in China-experience From Shandong Province - PubMed
The Role of Telemedicine During the COVID-19 Epidemic in China-experience From Shandong Province
2020年3月26日現在、山東省では重症患者71人、死亡者7人を含む759人の確定症例が発生し、報告されている死亡率は0.92%で、全国の死亡率4.01%を下回っている。 発生率と死亡率が低いということは、山東省の予防戦略が効果的であったことを示している。

2019年1月24日には、妊婦を含む脆弱な人々を対象とした遠隔教育が開始された。
この流行中、山東省では1人の妊婦だけが重症化し、非常に良好な結果が得られた。

遠隔医療プラットフォームにはCOVID-19の情報ページが含まれており、自宅での検疫プロセスの指示、個人の保護申請、診察を求める時間などの最新情報がリアルタイムで更新された。

遠隔医療プラットフォームにはオンラインコンサルティングクリニックも含まれており、専門家が1日24時間利用できるようになっていた。

専門家は遠隔相談を通じて予備検査を行うことができ、病院での交差感染のリスクを回避し、病院でのストレスを軽減することができた。

地域住民や医療従事者からは、早期発見・診断・予防への好ましい支持が得られたのこと。

The role of telemedicine during the COVID-19 epidemic in China—experience from Shandong province

コロナウイルスへの精密医療アプローチ

A Precision Medicine Approach to SARS-CoV-2 Pandemic Management
Precision medicine (PM) represents a new paradigm in disease diagnosis, prevention, and treatment. To apply PM premises in an emerging coronavirus pandemic acqu...
四つの基本前提
予測

危険因子、生活習慣、社会的決定要因に基づいて病気の出現を予測する。

予防

最初の症状が現れる前に病態の進展を遅らせ、病気が落ち着いたら二次的な予防を行うための行動を提案する。

パーソナライゼーション

各個人と病原体の遺伝的、分子的、特殊な要因を分析し、その状態に適応した最良の治療戦略を提案する。

参加

生物医学研究、学術機関、医療専門家、そして何よりも患者自身の関与を必要とする。

メンタルヘルス

パンデミックのもう一つの曲線はメンタルヘルス

イタリアの医療従事者のメンタルヘルス調査では、半数が心的外傷後ストレス障害の症状を見出し、その約20%は重度のうつ病、不安症であることが発見された。自発性が重要であり、オープンな会話環境の提供が推奨されている。

Health care workers seek to flatten COVID-19’s ‘second curve’—their rising mental anguish
Medical staff face high rates of anxiety and depression, emerging studies suggest

中低諸国のチェックリスト

中低所得国(LMIC)の医師が少ないリソースでCOVID-19に備えるための、4つのチェックリスト

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7203040/

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