COVID-19-SARS-CoV-2感染症におけるスピロノラクトンの治療効果の可能性

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抗アンドロゲン薬医薬(COVID-19)
COVID-19—The Potential Beneficial Therapeutic Effects of Spironolactone during SARS-CoV-2 Infection

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7830835/

オンラインで2021年1月17日に公開

Katarzyna Kotfis,1,* Kacper Lechowicz,1 Sylwester Drossżal,2 Paulina Niedźwiedzka-Rystwej,3 Tomasz K. Wojdacz,4 Ewelina Grywalska,5 Jowita Biernawska,6 Magda Wiśniewska,7 and Miłosz Parczewski,8

概要

2020年3月、SARS-CoV-2によるコロナウイルス感染症2019(COVID-19)が、世界保健機関(WHO)によって世界的な大パンデミック(パンデミック)と宣言された。本疾患の臨床経過は予測不可能であるが、重症急性呼吸器感染症(SARI)や肺炎を発症して急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に至ることがある。肺線維症はCOVID-19の主要な長期合併症の一つである可能性が示されている。動物モデルでは、スピロノラクトンの使用が肺線維症の予防に重要な薬剤であることが証明された。

スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬とアンドロゲン阻害薬の2つの作用を持つことから、COVID-19感染症に関して大きな効果が期待できる。スピロノラクトンの主な作用である肺水腫の減少は、COVID-19 ARDSにおいても有益であると考えられる。スピロノラクトンは、よく知られており、広く使用されている安全な降圧剤および抗アンドロゲン剤である。スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)に拮抗することにより、カリウムを節約する利尿作用がある。スピロノラクトンとカンレノエートカリウムは、複合的なプレオトロピック作用を発揮し、抗アンドロゲン作用、MRブロック作用、抗線維化作用、抗高炎症作用などにより、COVID-19肺炎患者に治療効果をもたらす可能性がある。スピロノラクトンは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)およびACE2の発現を良好にし、膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)活性を低下させ、抗アンドロゲン作用を有するという多面的作用により、COVID-19感染症における急性肺傷害を予防する可能性が提案されており、したがって、重症肺炎のリスクが最も高い患者に対して、さらなる保護作用を発揮することが期待されている。今後の前向きな臨床試験により、その治療効果を検証する必要がある。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,コロナウイルス、パンデミック、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、ARDS(acute respiratory distress syndrome)アンドロゲン受容体拮抗薬、TMPRSS2

1. はじめに

2020年3月、SARS-CoV-2によるコロナウイルス感染症2019(COVID-19)が、健康と生命への脅威とみなし、世界保健機関(WHO)により世界的なパンデミックと宣言された[1]。SARS-CoV-2に感染した患者には、無症候性キャリアーと、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に至る重症急性呼吸器感染症(SARI)に罹患した患者がおり、さらに敗血症を合併して死亡することもある。本症の臨床経過は予測不可能であるが、重症度に応じて、1.無症候性患者/軽症経過(軽度の上・生殖器症状)2.安定期患者(呼吸器症状、放射線性肺炎)3.不安定期患者(呼吸不全)4.ARDS患者(ショック、多臓器不全、意識障害)という一定のステージに分けられている[2]。

2019年12月に始まった世界的なSARS-CoV-2感染症の発生に関連して、スピロノラクトンはCOVID-19感染症患者の合併症の治療において重要な意味を持つ可能性のある光となっている[3]。動物モデルでは、スピロノラクトンの使用が肺線維症の予防に重要である可能性が示されている[4]。また、肺線維症はCOVID-19の主要な長期合併症の一つであり、多くの患者が衰弱し、感染前の肺活量に戻れなくなる可能性があることが示されている5。スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬とアンドロゲン阻害薬の2つの作用を持つことから、COVID-19の合併症の1つであるARDSの治療に大きな効果を発揮する。さらに、スピロノラクトンの主な効果である肺水腫の軽減は、COVID-19のARDSにおいても有益であると考えられる[5]。スピロノラクトンは、よく知られており、広く使用されている安全な降圧剤および抗アンドロゲン剤である。スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)に拮抗することで、カリウムを節約する利尿作用がある。スピロノラクトンは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)およびACE2の発現を良好にし、膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)の活性を低下させ、抗アンドロゲン作用を有するという多面的作用により、COVID-19感染症における急性肺傷害を予防する可能性が提案されており、したがって、重症肺炎のリスクが最も高い患者に対して追加的な保護作用を発揮することが期待される。Cadegianiらは、COVID-19において、年齢、肥満、高血圧、アンドロゲンホルモンへの曝露という予後悪化に関連する4つの主要因子を同定しており、男性性とアンドロゲン関連の脱毛がTMPRSS2の発現亢進と関連している可能性があるとしている[6]。したがって、研究者や臨床医は、スピロノラクトンの複雑な薬理作用により、COVID-19のパンデミック時には、患者に治療効果があるのではないかと仮説を立てた。

2. アルドステロンの作用とミネラロコルチコイド受容体の活性化

アルドステロンは、生理的には副腎皮質のホルモンであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の構成因子であり、生理的にはMR活性化因子であり、腎臓の遠位尿細管や集合管に存在するミネラロコルチコイド受容体(MR)に結合し、ナトリウムの再吸収やカリウムの分泌を引き起こす。ミネラルコルチコイド受容体(MR)の活性化は、多くの疾患の病態生理の一因となっている[7]。遠位尿細管における電解質と水のバランスを調節することで、血圧と細胞外液のホメオスタシスを維持する生理作用があり、主に上皮細胞の細胞質MRを介して作用する[8]。さらに、このシステムが刺激されると、血管の硬化やリモデリングが起こり、また、心臓の炎症や線維化、リモデリングが激化する[9]。

アルドステロンは、肺、心臓、腎臓の線維化に見られる細胞外マトリックスのターンオーバーの増加に一部関与しており、主に肺上皮に影響を与える[10]。アルドステロン濃度の上昇は、高血圧を誘発し、炎症や線維化を変化させ、心血管疾患を悪化させることが知られている[11]。

また、アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体を発現している免疫細胞にも複数の作用を及す[7]。免疫細胞におけるMRの活性化は、炎症性亢進反応を促進することが示されている。マクロファージでは、MRの活性化により、M1プロ炎症表現型(M1Mφ)への偏りが生じる。CD4+リンパ球では、MRの活性化は炎症性のTh17細胞への分化を促進し、Th17介在免疫の増強は、免疫寛容とホメオスタシスに不可欠な樹状細胞(DC)の機能に影響を与える[12]。また、細胞傷害性のIFNγ+-CD8+ Tリンパ球を誘導する[7]。このことは、サイトカインストームと炎症亢進状態を特徴とするCOVID-19感染症では、Th17 T細胞の増加とCD8+細胞の細胞傷害性の増加が見られることから、特に重要であると考えられる[13]。

3. ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の作用

実験的な証拠と文献調査により、ミネラルコルチコステロイド受容体(MRA)アンタゴニストがコラーゲン代謝に有益な効果を持つことが示唆されている[10]。MRAは効果的な降圧剤であり、駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者の罹患率と死亡率を低下させることが研究で示されている。MRAの効果は、利尿作用、カリウム保持作用、自律神経作用、前負荷・後負荷の軽減に由来すると考えられる。しかし、HFrEFまたは駆出率維持型心不全(HFpEF)の患者を対象とした臨床試験では、MRAの投与により、コラーゲンの合成量の減少を促す形で、コラーゲンのターンオーバーのマーカーの血清レベルが変化することが多いことも示唆されている[11]。これは、コラーゲン代謝に対するMRAの直接的な全身作用と、心筋、血管、腎の線維化に対するMRAの作用の抑制または逆転の両方を反映していると考えられる。

アルドステロンを介したMR活性化の増加を伴うRAASシグナルの乱れは、SARS-CoV-2/ACE2相互作用と肺炎の間の重要な関連性を構成する可能性がある。このことは、RAS阻害剤、特にMR拮抗剤の有望な治療オプションを示唆しているかもしれない[14]。重要なのは、他のRAS阻害剤とは異なり、MR拮抗剤であるスピロノラクトンには有意な抗アンドロゲン作用があることである[9]。このような効果は、膜貫通型プロテアーゼであるTMPRSS2のアンドロゲン依存的な発現を正確に阻害することで、SARS-CoV-2感染症に有用であると考えられる。これは、ウイルスのSタンパク質を刺激する効果があるため、ウイルスの侵入に非常に重要である[5,13]。

4. ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の薬理学

スピロノラクトンは、その活性代謝物であるカンレノンおよびエプレレノンとともに、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬のグループに属する。さらに、アンドロゲンとプロゲステロンの受容体に結合できる非選択的な拮抗薬でもある。スピロノラクトンは、特にアルドステロン受容体を介した作用を競合的に遮断することで作用する。この受容体が遮断されると、ナトリウムの再吸収が阻害され、水の貯留と同時にカリウムの貯留が増加する[15]。

スピロノラクトンの代謝は多段階に分かれている。最初に、スピロノラクトンは脱アセチル化されて7α-チオスピロノラクトンになる。7α-チオスピロノラクトンはS-メチル化されて7α-チオメチルスピロノラクトンとなるか、消去されてカンレノンとなる。その後、7α-チオメチルスピロノラクトンは3α-ヒドロキシチオメチルスピロノラクトンまたは3β-ヒドロキシチオメチルスピロノラクトンに還元される。初期の研究では、カンレノンが主要な循環代謝物であるとされていたが、最近の報告では、実際には7α-チオメチルスピロノラクトンが主要な代謝物であることが示されている。スピロノラクトンの代謝物の排泄経路は、42~56%が尿中に、14.2~14.6%が糞中に排泄される。尿中には未代謝のスピロノラクトンは存在しない[16]。

カンレノエートカリウムは、非経口投与が可能な唯一の抗ミネラルコルチコイド薬であり、経口製剤を使用できない患者に推奨されている。これはスピロノラクトンと同様にプロドラッグであり、静脈内注入後に活性型カンレノンに代謝される(図1)。

図1 スピロノラクトンの代謝物

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5. 登録されたMRアンタゴニストの心不全への使用

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(スピロノラクトンとその活性代謝物であるカンレノン、エプレレノン、カンレノエートカリウム)は、アルドステロンが結合する受容体を競合的に遮断する。その結果、アルドステロンに刺激されたタンパク質の生成が抑えられ、ナトリウムと水の再吸収が減少し、カリウム、マグネシウム、水素の陽イオンの尿中排泄が抑制される。その結果得られる利尿作用は、心不全患者のうっ血症状の軽減に有効である(図2)。

図2 心不全におけるミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬

スピロノラクトンは、駆出率低下型心不全(HFrEF)難治性高血圧、原発性高アルドステロン症、肝硬変による二次性浮腫、代替療法で十分にコントロールできないネフローゼ症候群による二次性浮腫、低カリウム血症の治療薬としてFDAに承認されている薬剤である[17]。

無作為化臨床試験(例:RALES)では、死亡率の低下と心不全による入院頻度の低下が示されている[11,18]。うっ血の特徴および/または症状を有する患者では、運動能力の改善が実証されている[19,20]。これに基づき、欧州心臓病学会(ESC)と心不全学会のガイドラインでは、駆出率の低下したすべての症候性心不全患者にスピロノラクトンまたはエプレレノンを慢性的に使用することが強く推奨されている(IB勧告の強さ)[21]。一方、無症候性の患者で虚血または低血流の場合は、利尿薬を一時的に中断してもよい。2017年の米国心臓病学会の心不全ガイドラインでは、クレアチニンクリアランスが30mL/min以上で、血清カリウム値が5mEq/L以下のNYHA II-IV HFrEF患者にスピロノラクトンを薬剤として使用することが示された[22]。スピロノラクトンは、HFpEF患者の心筋線維化、左心室質量、細胞外容積を減少させる可能性があるという証拠がある[23]。

左室駆出率が維持されている心不全や中間的な心不全にスピロノラクトンを使用すると、心不全による入院の頻度が減少する[24]。これらの患者群では、高水和の特徴や症状の重症度を軽減するために利尿薬が推奨されている(IB勧告の強さ)。一方、このような患者では、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬による治療による死亡率低下の効果は認められていない[19,20]。

高血圧の治療はすべての形態の心不全において重要である。この目的のための利尿薬の使用はESCによって推奨されている[25]。慢性心不全の増悪に関しては、血行動態が不安定(症候性低血圧、低灌流、徐脈)高カリウム血症、重症腎不全の場合を除き、有効性が証明されている経口治療を継続することが推奨される。これらのケースでは、患者の状態が安定するまで、経口薬の用量を減らしたり、投与を一時的に中止したりすることができる[21]。

6. 肺線維症の治療におけるMRアンタゴニストの使用の可能性

肺線維症の予防にスピロノラクトンの使用が重要であるという報告がある(図3)[4]。スピロノラクトンの有用性を主張するいくつかの研究の限界は、ラットなどの動物モデルで実施されたことに関係している[26]。また、ウイルス感染後の肺線維症におけるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の有益な効果を示す直接的な研究もない。

図3 スピロノラクトンの肺線維症予防効果の可能性

MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1, TGF-β1: transforming growth factor beta-1, TNF-α: tumor necrosis factor alfa, IL-1β: interleukin-1b, IL-6: interleukin-6, ECM: extracellular matrix.


肺組織に因子誘発性の損傷が生じると、単球化学吸引性タンパク質-1(MCP-1)形質転換成長因子β1(TGF-β1)腫瘍壊死因子α(TNF-α)インターロイキン-1β(IL-1β)インターロイキン-6(IL-6)などの一連の成長因子やサイトカインが過剰に発現し、細胞から放出される[27]。II型濾胞内皮細胞は、これらの線維性因子の主な供給源の一つである。これらの因子は、II型濾胞内皮細胞の過増殖を刺激し、局所的な線維化のために線維芽細胞を勧誘し、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化と活性化を誘導する。筋線維芽細胞は、基底膜や間質組織にECMを過剰に蓄積させる原因となり、最終的には肺胞の機能、特に肺胞と毛細血管の間のガス交換機能を失わせる[27]。

Sprague-Dawleyラットを用いた実験モデル研究において、Zhou H.らは、腎線維症の治療におけるアルドステロン拮抗薬の有益な効果を実証した。このモデルでは、イソプレナリン(Iso)を皮下に注射して心不全を誘発し、腎線維化を促進した。スピロノラクトンを投与したラットに、30mg/kg/dayまたは60mg/kg/dayの用量のスピロノラクトンを21日間にわたって強制投与し、その後、心筋および線維化の指標を測定した。病理学的変化とI型およびIII型コラーゲン、α-平滑筋アクチン、分化クラスター-31,TGF-βの発現を調べた。その結果、イソを投与したラットは、コントロール群と比較して、心機能が低下し、腎構造が損なわれ、腎コラーゲンの沈着量(すなわち線維化)が増加した。また、EndMTの重要な調節因子であるTGF-βのレベルは、イソ投与ラットで上昇した。スピロノラクトンを投与するとこれらの影響が軽減されたことから、スピロノラクトンは内皮間葉転換(EndMT)を阻害することで腎線維症を改善する可能性がある。さらに、TGF-βが重要な因子の一つとして役割を果たしている可能性もある。また、スピロノラクトンがレニン・アンジオテンシン系を阻害し、TGF-βを抑制することで、線維化を抑制し、その結果、腎機能を改善することを示した研究がある[28]。

また、別の研究では、実験動物モデルのラットに腸管虚血・再灌流(I/R)後にスピロノラクトンを投与して、スピロノラクトンの急性肺傷害の軽減効果を調べている[4]。腸管I/Rによる肺損傷には、活性化した多形核好中球と活性酸素が関与している。ミネラルコルチコステロイド受容体のアンタゴニストであるスピロノラクトンは、網膜、腎臓、心臓、脳の動物モデルにおいて、I/Rによる損傷から保護する[29]。Barut F.らの研究では、Wistar albinoラットを4つのグループに分けた。(1)シャムコントロール、(2)腸管I/R(上腸間膜動脈閉塞による30分間の虚血後、3時間の再灌流)(3)スピロノラクトン(20 mg/kg)の前処置+I/R、(4)スピロノラクトンの前処置+I/Rなし、の4群であった。スピロノラクトンは腸管のI/Rの3日前に経口投与した。脂質過酸化マーカー(マロンジアルデヒド:MDA)酸化指標または状態(還元型グルタチオン:GSH)多形核好中球隔離指標(ミエロペルオキシダーゼ:MPO)誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)および肺組織の病理学的分析を調べた。その結果、スピロノラクトンを投与することで、腸管I/Rによる肺の損傷が組織学的な結果やMDA、MPOのレベルで有意に減少することがわかった。さらに、前処理によってiNOS(誘導性一酸化窒素合成酵素)の免疫反応が低下した[4]。

7. COVID-19におけるスピロノラクトンの薬理作用の可能性

COVID-19に関する大規模な疫学報告では、年齢や合併症の他に、追加の危険因子として肥満、高血圧、男性性が挙げられており、これらはすべてミネラルコルチコイド作用と関連していることが強調されている[30,31,32]。スピロノラクトンとその活性代謝物(カンレノエート)は、ACE2およびTMPRSS2の発現異常の緩和、抗アンドロゲン作用、MRブロック作用、抗線維化作用、抗高炎症作用などの複合的な多面的作用により、重症のCOVID-19肺炎を含むSARS-CoV-2感染症患者に治療効果をもたらす可能性があると考えられる。

ウイルスが細胞内に侵入するためには、細胞膜上にACE2受容体とTMPRSS2が存在することが重要である。この2つのタンパク質の共発現は細胞間で異なるが、鼻腔内の2型肺炎細胞で最も高いレベルで存在することが示されており[33,34]、この感染症の臨床症状と一致している。高血圧や肥満の患者におけるACE2の発現異常[35,36]や、高濃度のアンドロゲンにさらされた人におけるTMPRSS2の発現異常[37,38]は、COVID-19の危険因子であることが示されている[6]。

MRAは、ミネラルコルチコイド受容体を競合的に阻害し、遠位腎尿細管の上皮性ナトリウムチャネルの数を減少させる。MRAの一種であるスピロノラクトンは、古くから高血圧の治療に用いられてきたが、鉱質コルチコイド受容体に対する非特異性は、抗アンドロゲン作用や黄体ホルモン作用として現れる[11]。RAASの末端ホルモンであるアルドステロンは、副腎皮質分泌物の鉱質コルチコイド活性の90%を発揮し、ナトリウム、カリウム、体液のバランスを調整する重要な役割を果たしている。アルドステロンの強力な分泌促進剤であるアンジオテンシンIIと細胞外K+濃度の上昇は、アルドステロン合成酵素をコードするCYP11B2遺伝子の発現を増加させる。アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)を介して作用し、上皮組織(腎臓、大腸、唾液腺、汗腺)のイオンチャネル、ポンプ、交換機の発現を調節する。これは最終的に、上皮性のNa+と水の再吸収とK+の排泄の増加につながる[39]。ミネラルコルチコイド受容体は、網膜、脳、心筋、血管平滑筋細胞、マクロファージ、線維芽細胞、脂肪細胞などの非上皮性組織にも見られる。このように、アルドステロンの作用は、「腎ホルモン」としての役割を超えて、広範囲に及んでいる。特に、アルドステロンは上皮以外の組織の炎症を仲介したり、エネルギー代謝に影響を与えたりすると考えられている。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)は、心筋や全身の血管系でコラーゲン合成を促進する重要な神経ホルモン経路である [40,41]。ミネラルコルチコイド受容体(MR)遮断薬であるスピロノラクトンは、抗線維化作用があり、収縮期左心不全患者に有効であることが示されている。スピロノラクトンはPAHの利尿薬として頻繁に使用されている[42]。

TMPRSS2は、アンドロゲンに反応するセリンプロテアーゼであり、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質も切断する。このメカニズムにより、体内へのウイルスの侵入と活性化が促進される。TMPRSS2は、肺以外の多くの組織で発現しており、前立腺上皮に優位に発現していることや、前立腺癌の発生に関与していることがよく知られている[43]。アンドロゲンで制御されるプロモーターTMPRSS2は、前立腺癌との関連が強く、多くの生物学的プロセスを制御する癌原性転写因子ファミリーであるETSのメンバーのコード領域と融合している。TMPRSS2は、心臓、腎臓、消化管などの他の臓器の内皮にも発現しており、SARS-CoV-2感染の重要な標的臓器になりうることを示唆しているかもしれない[44]。可能性のある作用をすべて図4に示した。

図4 COVID-19におけるスピロノラクトンの潜在的な薬理作用

7.1. 抗アンドロゲン作用

スピロノラクトンの抗アンドロゲン作用は、TMPRSS2の発現を低下させ、同時にACE2の発現を調節する作用を示し、その結果、SARS-CoV-2の細胞内への侵入を阻害することが現在の証拠で示されている[6,45]。また、アンジオテンシンII-AT-1軸の過剰発現を相殺するアンジオテンシン1-7のレベルを上昇させる作用もある[45]。

疫学的データによると、COVID-19に感染するケースの頻度は男女間で差がないようであるが、男性は女性よりもCOVID-19で死亡する可能性が約2倍ある[46,47,48]。この差が生活習慣に起因するものではないかどうかはまだ明らかになっていない。とはいえ、このデータは、アンドロゲンがSARS-CoV-2の発症に関連している可能性も示唆している。さらに、COVID-19の入院患者では男性型脱毛の頻度が高いという予備的な観察結果から、アンドロゲンレベルがCOVID-19感染症の重症度と関連している可能性が示唆された[32]。Wambierらは、SARS-CoV-2感染が確認された175人の患者(男性122人、女性53人)を分析し、COVID-19患者の67%が臨床的に関連する男性型脱毛症(AGA)を呈していたと報告している[49]。この観察結果と一致するように、アンドロゲンにさらされていない思春期前の子供は、SARS-CoV-2 感染症の経過が穏やかであるように思われることが示唆されている。しかし、通常、若者は健康であり、まだ悪いライフスタイルの選択をしていないため、これは他の要因によるものでもあるであろう[50]。McCoyらは、COVID-19において、テストステロンの量と症状の重さには関係があるという概念を提唱している[51]。疾患の経過を統計的に分析したところ、アフリカ系アメリカ人の民族性を持つ患者では、他の患者に比べて死亡数が約6~16倍多いことがわかった[52]。これは、特に前立腺がんや男性型脱毛症と相関しているアンドロゲンに対する感受性の増加と関係している可能性がある[51]。

アンドロゲン受容体(AR)は、マウスのII型肺細胞に発現していることが示されており、さらに重要なことに、マウスモデルにアンドロゲンを投与すると、肺の遺伝子発現が有意に変化することがわかっている[53]。

これらを総合すると、アンドロゲン受容体(AR)がCOVID-19に対する患者の反応の調節に関与している可能性があり、患者は抗アンドロゲン治療から恩恵を受ける可能性があると考えられる。COVID-19患者への抗アンドロゲン治療の投与は、いくつかの著者によって提案されており[54]、さらに、デガレリクス(NCT04397718)、ビカルタミド(NCT04374279)、スピロノラクトン(NCT04345887)を用いた治療の無作為化比較臨床試験が開始されている。

7.2. 抗過敏性炎症作用

COVID-19における炎症性亢進状態の発現は、ARDSを誘発する可能性がある。このことは、サイトカインストームと高炎症状態を特徴とするCOVID-19感染症では、Th17 T細胞が増加し、CD8+細胞の細胞傷害性が増加することから、特に重要である[13,55]。COVID-19におけるMR活性化の薬理作用が期待される部位としては、マクロファージのM1炎症性表現型(M1Mφ)への分極の減少、炎症性Th17 CD4+リンパ球の減少、細胞傷害性IFNγ+-CD8+Tリンパ球の減少などが挙げられる[7]。

さらに、スピロノラクトンは、単球中のTNF-αおよびMCP-1を減少させる可能性があることが知られており[56]、IFNγおよびTNF-αのレベルの減少や、多くの炎症の制御因子の遺伝子転写の減少など、炎症性サイトカインの大幅な減少を引き起こす可能性がある[57]。また、IL-2,IL-6,IL-15,顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)にも抑制効果が認められた[58,59]。SARS-COV-2に対する好中球の動員障害と宿主の防御機能の低下は、登録されているIL-17とG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)の転写数の減少によっても引き起こされる可能性がある[59]。

最近では、スピロノラクトンとビタミンD3を併用することで、マウスのマクロファージにおけるNF-κB活性が阻害され、皮膚損傷モデルにおける炎症性サイトカインの発現がさらに減少することが示されている[60]。重要なことは、スピロノラクトンによるNF-κBの阻害は、ミネラルコルチコイド受容体とは独立していることが示されたことである[61]。

インターロイキン(IL)-6,IL-1β、腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインのレベルは、COVID-19感染の重篤な症状を持つ者で高くなることが示されており[62]、上記の知見で述べたように、スピロノラクトンの抗炎症活性を示していると考えられる。

7.3. 免疫細胞のアポトーシスへの影響

また、スピロノラクトンがアポトーシス関連遺伝子の発現に影響を与え、比較的低濃度でも血中単核細胞(MNC)の後期アポトーシスを引き起こすことが示された[59]。さらに、スピロノラクトンは、MNCの培養において、アポトーシスにつながるサイトカイン産生抑制の誘導と関連していた[63]。ごく最近では、スピロノラクトンが癌幹細胞のDNA損傷反応機構を阻害することも示され、この化合物のプロアポトーシス活性の作用様式をさらに示している[64]。以上のことから、細胞のアポトーシス反応の調節は、COVID-19感染の免疫反応とその後の結果に重要であると考えられるが、この仮説はさらなる調査が必要である。

7.4. 抗線維化作用

入手可能な知識によると、スピロノラクトンの使用は、線維化の予防にプラスの効果をもたらす可能性がある[4,65,66]。スピロノラクトンに依存したアデノシンA2A受容体(A2AR)のアップレギュレーションは、最近、内皮間葉転換に関与することが示されており、スピロノラクトンが線維症の軽減に関与するメカニズムの可能性が示唆されている[67]。さらに、ミネラルコルチコイド受容体(MR)は、すでに「細胞外マトリックスリモデリングのマスターレギュレーター」として提唱されているため[68]、スピロノラクトンは、この受容体との相互作用を介して、細胞外マトリックスおよび線維化を調節する可能性があると考えられる。さらに、アルドステロン濃度の上昇による最も一般的な症状は、高血圧と心血管疾患の悪化であるが、それに加えて、炎症を修飾し、線維化に寄与することもあり[65]、スピロノラクトンは、アルドステロン濃度の上昇による影響を補う可能性が高いと考えられる。Lieberらは、スピロノラクトンの使用が、肺胞内のリンパ球、好中球、マクロファージ、好酸球などの炎症細胞の数を減少させることで、リポサッカリドやブレオマイシンで誘発された肺炎を緩和することを示した[69]。Jiらは、肺の炎症反応を抑えることでスピロノラクトンの治療効果を実証した[70]。Atalayらは、急性肺損傷の治療におけるスピロノラクトンの効果を実証した[71]。一方、Barutらは、腸管虚血・再灌流による肺損傷に対するスピロノラクトンの効果を評価することを目的とした研究において、好中球の浸潤、酸化ストレスおよび病理組織学的損傷の減少を実証した[4]。全体として、線維症の病態生理や発症に対するアルドステロンの効果は完全には解明されておらず、アルドステロンのこれらの効果に関するほとんどの研究は動物モデルで行われており、同様に、アルドステロン拮抗薬の使用が肺線維症にプラスの効果をもたらす可能性を示す証拠はない。とはいえ、上記の知見を考慮すると、スピロノラクトンはCOVID-19感染症に関連した肺線維症の予防に有効である可能性が高いと思われるが、肺線維症の病態に対するこの薬の関与のメカニズムを精査するには、さらなる実験的研究が必要である[3]。

7.5. 酸化的ストレス

SARS-CoV-2は、他のRNAウイルスと同様に、酸化ストレスを誘発する可能性があり、細胞の酸化還元環境のバランスが崩れ、活性酸素種の生成や抗酸化防御機能が低下する可能性がある[72,73]。このことは、機械的換気や非侵襲的換気による高流量酸素療法で高分率の吸入酸素にさらされている患者では特に重要だ[74]。スピロノラクトンが抗酸化作用を示し、フリーラジカルの産生を抑制することで、臓器を酸化ストレスから保護することが示されている[69]。また、動物モデルからは、スピロノラクトンが酸化ストレスや抗酸化防御の低下に一役買うことができるという証拠が、甲状腺機能亢進症のラットなどでかなり出ている[75]。さらに、スピロノラクトンは、ヒト内皮細胞におけるアルドステロン誘発性の酸化ストレスを抑制することが古くから示されている[76]。酸化ストレスの低減は、COVID-19感染症の転帰、特に重篤な転帰をたどる患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。

8. 結論

スピロノラクトンとカンレノエートカリウムは、複合的なプレオトロピック作用を発揮し、抗アンドロゲン作用、MRブロック作用、抗線維化作用、抗高炎症作用により、COVID-19肺炎患者に治療効果をもたらす可能性がある。今後の前向きな臨床試験で、その治療効果を評価する必要がある。しかし、スピロノラクトンの抗アンドロゲン作用のために、多くの男性患者にとっては、その潜在的な有益性が受け入れられない可能性があり、それを否定することはできない。スピロノラクトンとカンレノエートカリウムによるSARS-CoV-2感染後の線維化治療を目的とした臨床試験が世界中で行われている。さらに、スピロノラクトンは、SARS-CoV-2ウイルスの複製と拡散の初期に効果を発揮する可能性がある。したがって、重症のSARS-CoV-2感染症の重篤な合併症や長期的な合併症に対処するだけでなく、COVID-19の予防や早期治療にも理想的な候補薬であると考えられる。

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