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COVID-19患者に対するテルミサルタンの治療:非公開無作為化臨床試験 速報
Telmisartan for treatment of Covid-19 patients: an open randomized clinical trial. Preliminary report.
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.04.20167205v1
背景
SARS-CoV-2によって引き起こされる疾患であるCOVID-19は、呼吸器関連の重大な罹患率および死亡率と関連している。アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)は,COVID-19誘発肺炎症を治療するための暫定的な薬理学的薬剤であると推測されている。
試験デザイン
本試験は並行群,無作為化,2アーム,オープンラベル,多施設共同優越性試験で,割り付け比は1:1。方法。参加者には、18歳以上で、症状発症から4日以内にCOVID-19が確認された入院歴のある患者を対象とした。
除外基準には、無作為化前の集中治療室入院、および入院時にアンジオテンシン受容体遮断薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬を使用していたことが含まれた。治療群の参加者は、14日間テルミサルタン80mgの2日2回投与と標準治療を受けた。対照群は標準治療のみを受けた。
主要アウトカムは、無作為化後5日目と8日目にテルミサルタン治療を受けたCOVID-19患者の血漿中C反応性蛋白質レベルの有意な低下を達成することであった。
主要な副次的転帰は、無作為化後15日目の退院までの時間、ICUへの入院、無作為化後15日目と30日目の死亡であった。本報告はその速報である。
結果
テルミサルタン投与群40例、対照群38例の合計78例が中間解析に含まれた。5日目のCRP値は対照群で51.1±44.8mg/L(平均±SD;n=28)、テルミサルタン群で24.2±31.4mg/L(平均±SD;n=32、p<0.05)であった。8日目のCRP値は、対照群で41.6±47.6mg/L(平均±SD;n=16)、テルミサルタン群で9.0±10.0mg/L(平均±SD;n=13、p<0.05)であった。
また、退院までの期間をKaplan-Meier法で解析した結果、テルミサルタン投与群では退院までの期間が統計学的に有意に短縮された(退院までの期間中央値は対照群:15日、テルミサルタン投与群:9日)。また、ICUへの入院や死亡については差は認められなかった。テルミサルタンに関連した有害事象は報告されなかった。
結論
今回の速報では、患者数が少ないにもかかわらず、安価で安全性の高い降圧薬として知られる ARB テルミサルタンを高用量投与したところ、SARS -CoV-2 に感染した入院患者において、抗炎症作用と罹患率の改善が認められ、この深刻なパンデミアでの使用を支持する結果となった(NCT04355936)。
臨床試験
NCT04355936
ARDSの発症前にCOVID-19患者を治療するための代替選択肢として、ロサルタンやテルミサルタンなどの薬剤の暫定的な使用を提案
onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ddr.21679
COVID-19から過体重型COPD患者を保護するテルミサルタンの潜在的な利益
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/oby.22976
肥満COPD患者におけるテルミサルタンの効果
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の細胞侵入受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の血清レベルが上昇していることが長い間確認されてきた。
Highamら[1]による最新の発見は、体重過多のCOパーキンソン病患者の気管支上皮におけるACE2の発現が、体重過多でない患者と比較して増加していることである。
ACE2の高発現がCOVID-19の重症化リスクの増加につながる可能性があるという事実を考えると、体重過多のCOパーキンソン病患者においてアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を使用することの潜在的な利点がある。
本来の状態では、アンジオテンシンI型受容体(AT1R)はACE2と結合して受容体複合体を形成する [2]。ARBは細胞膜上のACE2-AT1受容体複合体を安定化させ、SARS-CoV-2とACE2触媒部位との相互作用を防ぐ。
ARBsがウイルスの侵入を排除できなかったとしても、ARBsはまた、過剰なアンジオテンシンII(SARS-CoV-2によるハイジャックに続くACE2のダウンレギュレーションから)のAT1Rへの結合をブロックすることができ、したがって、アンジオテンシンII媒介肺損傷および急性肺障害の発症を緩和する。
また、ARBは、ACE2/アンジオテンシンII型2受容体/Mas受容体経路を利用した抗炎症作用を有しており、SARS-CoV-2によって誘発されるサイトカインストームを制限する可能性がある。
一方で、ARBの体重への影響を認識していない方も多いのではないであろうか。具体的には、テルミサルタンは脂肪形成や体重増加を抑制する可能性がある。テルミサルタンは、3T3-L1 前脂肪細胞におけるペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)-δの発現と活性を用量依存的にアップレギュレートすることが示されている。
テルミサルタンによる PPAR-δ依存性の脂肪分解経路の活性化は、試験管内試験(in vitro) での脂肪形成を減少させた[3]。テルミサルタンの長期投与により、野生型マウスおよび自然発症高血圧ラットの脂肪組織および骨格筋における PPAR-δおよびいくつかの脂肪分解・エネルギーアンカップリング関連タンパク質の発現が増加し、体重増加を有意に抑制し、高脂肪食誘発性肥満を予防した[3]。
実際、テルミサルタンを投与された2型糖尿病・メタボリックシンドローム患者32名を対象としたヒト試験では、ベースラインと比較して6ヶ月後の体格指数とウエスト周囲長が有意に低下していることが示されている[4]。
テルミサルタン以外のARB投与によりACE2発現量が増加したヒトおよび動物実験があるが、COVID-19に対する感受性が高いとは限らない。
具体的には、COPD病患者のわずか1.6%(621/37031)を対象とした研究では、COVID-19獲得に対するARBの保護効果は、COVID-19獲得のベースラインリスクが高い可能性のある過体重COパーキンソン病患者でより明らかになるかもしれないが、ARB使用者と非ARB使用者の間でCOVID-19獲得リスクに差がないことが報告されている[5]。
我々は、これまでのところ、ARBや特にテルミサルタンがCOVID-19を有する過体重COパーキンソン病患者において、COVID-19の発症を予防したり、より良い臨床転帰をもたらしたりすることを示す証拠はないことを認識していた。
それにもかかわらず、テルミサルタンの潜在的な有益な効果についての上記の議論が、COVID-19 の予防と管理のためのテルミサルタンの二重の利点である体重減少と COVID-19 の予防/軽減のための試験への興味を刺激するのに役立つことを願っている。