COVID-19 T細胞免疫関連

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COVID-19に対する免疫力は、おそらく試験で示されているよりも高い

Immunity to COVID-19 is probably higher than tests have shown
New research from Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital shows that many people with mild or asymptomatic COVID-19 demonstrate so-called T-cel

カロリンスカ研究所とカロリンスカ大学病院の新しい研究によると、軽症または無症状のCOVID-19を持つ多くの人が、たとえ抗体検査で陽性と判定されていなくても、新しいコロナウイルスに対するいわゆるT細胞媒介免疫を示していることが明らかになった。研究者によると、このことは、おそらく抗体検査が示唆するよりも公衆免疫が高いことを意味しているという。

「T細胞は白血球の一種であり、ウイルスに感染した細胞を認識することに特化しており、免疫システムの重要な部分を担っている」と、カロリンスカ研究所感染症医学センターの助教授であり、論文の主な著者の一人であるマーカス・ブッガート氏は言う。

高度な解析により、COVID-19感染時と感染後のT細胞反応を詳細にマッピングすることが可能になった。我々の結果は、我々が抗体を検出できる人と比較して、約2倍の人がT細胞免疫を発現していることを示している。」

今回の研究では、研究者らは、COVID-19の症状が軽度であったり、症状がなかったりする200人以上の患者から採取した検体の免疫学的分析を行った。研究には、カロリンスカ大学病院の入院患者をはじめ、3月にアルプス山脈での休暇を終えてストックホルムに戻ってきた患者と、その被ばくした無症状の家族が含まれていた。2020年と2019年に献血した健康な献血者(対照群)も対象とした。

無症状者におけるT細胞免疫

カロリンスカ大学病院感染症診療所のコンサルタントSoo Aleman氏らは、発病期から患者とその家族をモニターし、検査を行ってきた。

「1つの興味深い観察は、T細胞免疫を示したのはCOVID-19が確認された個人だけではなく、無症状の家族の多くが感染していたということである。」とSoo Aleman氏は言う。」

さらに、2020年5月に献血した献血者の約30%がCOVID-19特異的T細胞を持っており、これは以前の抗体検査で示された数値よりもはるかに高い数値であった。

T細胞の反応は、他のウイルスに対する承認済みワクチン接種後の測定値と一致していた。重度のCOVID-19の患者では、しばしば強いT細胞反応と抗体反応を示した。

公衆衛生の観点から見て非常に良いニュース

「我々の結果は、COVID-19に対する公衆免疫がおそらく抗体検査で示唆されているよりも有意に高いことを示している。」とカロリンスカ研究所感染症医学センターのハンス-グスタフLjunggren教授は共同研究者として述べている。

「もしこれが事実であれば、もちろん公衆衛生の観点からは非常に良いニュースです」。

T細胞の分析は抗体検査よりも複雑であるため、現在のところカロリンスカ研究所の感染症医学センターのような専門の研究室でしか行われていない。

「免疫の持続性やCOVID-19免疫の異なる成分がどのように関連しているのかを理解するためには、T細胞と抗体の両方について、より大規模で長期的な研究を行う必要がある」とMarcus Buggertは言う。

この結果は非常に新しいものなので、科学雑誌に掲載される前に、まだピアレビューを受けていない。

無症候性・軽度COVID-19患者の回復期における堅牢なT細胞免疫

Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19
SARS-CoV-2-specific memory T cells will likely prove critical for long-term immune protection against COVID-19. We systematically mapped the functional and phen

概要

SARS-CoV-2特異的メモリーT細胞は、COVID-19に対する長期的な免疫防御に不可欠であると考えられる。

我々は、COVID-19の急性期または回復期のCOVID-19を発症した患者だけでなく、未感染者、家族感染者および患者の大規模コホートを対象に、SARS-CoV-2特異的T細胞応答の機能的および表現型を系統的にマッピングした。

急性期のSARS-CoV-2特異的T細胞は高度に活性化された細胞障害性表現型を示し、それは様々な重症度の臨床マーカーと相関していたが、回復期のSARS-CoV-2特異的T細胞は多機能であり、幹のような記憶表現型を示していた。

重要なことに、SARS-CoV2特異的T細胞は、抗体血清陰性の家族や、無症候性または軽度のCOVID-19の既往歴を持つ患者で検出可能であった。

我々のデータセットは、SARS-CoV-2が成功したワクチンの文脈で観察されたものと同様の強固なメモリーT細胞応答を誘発することを示しており、自然暴露または感染が血清陰性者でも重度のCOVID-19の再発エピソードを防ぐ可能性があることを示唆している。

序章

2019年12月、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)と総称される様々な臨床症候群を引き起こす新しい人獣共通感染性病原体、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の出現により、世界は一変した。現在のところ、SARS-CoV-2に対するワクチンはなく、重度のCOVID-19に伴う過剰な炎症は、呼吸不全、敗血症性ショック、および最終的には死に至る可能性がある。

全体の死亡率は0.5~3.5%である。しかしながら、ほとんどの人は影響を受けにくく、COVID-19の間は無症状のままであるか、または軽度の症状しか発症しないようである。

したがって、現在進行中のパンデミックに照らして、COVID-19の軽度の型を持つ人々がSARS-CoV-2に対する強固な免疫を発現するかどうかを決定することは重要である。現在、SARS-CoV-2に対する免疫防御の決定因子を明らかにするための世界的な取り組みが進められている。

 

最近のデータは、SARS-CoV-2感染がアカゲザルにおいて再チャレンジに対してほぼ完全な防御をもたらすことを示しており、同様に、以前に文書化されたCOVID-19を有するヒトにおける再感染の証拠は限られている。したがって、これらの観察の根底にあるメカニズムを定義し、SARSCoV-2への一次感染によって誘発される防御免疫応答の持続性を評価するために、さらなる研究が必要である。

SARS-CoV-2に対する免疫防御のほとんどの相関研究は、中和抗体の誘導に焦点を当ててきた。しかしながら、抗体応答は、すべての患者、特にCOVID-19の重症度の低い形態を有する患者において検出されない。

 

これまでの研究はまた、記憶B細胞応答は、SARS-CoV-1への感染後に短命である傾向があることを示している。対照的に、記憶T細胞応答は、何年も持続することができ、マウスにおいて、SARS-CoV-1による致死的な挑戦から保護される。ヒトにおいて、SARS-CoV-2特異的T細胞が同定されている。

それにもかかわらず、T細胞免疫応答の様々な特徴が、抗体応答および急性および回復期のCOVID-19の臨床経過とどの程度関連しているかは不明のままであった。この知識ギャップに対処するために、我々は、アウトカム定義された(ピアレビューで認定されなかった)SARS-CoV-2特異的CD4+およびCD8+ T細胞を特徴付けた。

結果

我々の予備的な分析は、急性中等度または重度のCOVID-19患者において、CD4+およびCD8+ T細胞の絶対数および相対頻度が生理的に低いことを示した。

 

サイトメガロウイルス(CMV)またはエプスタインバーウイルス(EBV)に特異的なCD8+ T細胞が増加した頻度を発現していることを確認した。CD38の7、単一のCD38発現がCOVID-19における炎症または他の特徴によって駆動され得ることを示している(図2A、Bおよび図S5C)。

しかし、注目すべきことに、CMVおよびEBV特異的CD8+ T細胞は、急性中等度または重度のCOVID-19の間、回復期の個人および健康な血液ドナーと比較して、HLA-DR、Ki-67、またはPD-1の上昇および/またはCD38との組み合わせを発現しておらず、SARS-CoV-2への感染の初期段階での限られたバイスタンダーの増殖および活性化を示している(図2A、B、および図S5C)。

Ki-67の発現によって定義される活性化増殖CD8+ T細胞は、代わりに、ワクチン接種および他のウイルス感染症の文脈で以前に報告されたように、急性中等度または重度のCOVID-19患者において優勢なCCR7-CD27+ CD28+ CD45RA- CD127-表現型を示した(図S5D)。

 

これらの知見に基づいて、我々は、SARS-CoV-2膜、ヌクレオカプシド、およびスパイクタンパク質の免疫原性ドメインにまたがるオーバーラップペプチドを使用して、急性中等度または重度のCOVID-19を有する患者から末梢血単核細胞(PBMCs)を刺激し、応答するCD4+およびCD8+ T細胞が活性化/循環(CD38+ HLA-DR+ Ki67+ PD-1+ )表現型を示したことを見出した(図2C)。

これらの結果は、CD69および4-1BB(CD137)のアップレギュレーションを測定するための活性化誘導マーカー(AIM)アッセイを用いて確認され、これは、ほとんどのCD38+ PD-1+ CD8+ T細胞がSARS-CoV-2に特異的であることを示唆している(図2D)。

 

さらなる実験では、SARS-CoV-2から予測された最適エピトープに特異的なCD8+T細胞を検出するために、プローブとしてHLAクラスIのテトラマーを使用した(表S2)。感染の急性期における大多数のテトラマー+ CD8+ T細胞は、回復期ではなかったが、活性化/循環型の表現型を示した(図2E)。

 

一般的に、初期のSARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞集団は、免疫活性化分子(CD38、HLA-DR、Ki-67)、抑制性受容体(PD-1、TIM-3)、細胞障害性分子(グランザイムB、パーフォリン)の発現によって特徴づけられたが、回復期のSARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞集団は、早期分化型記憶(CCR7+ CD127+ CD45RA+ TCF-1+)の表現型に偏っていた(図2F)。

重要なことに、SARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞におけるCCR7およびCD45RAの発現頻度は感染後の無症状日数と正の相関を示したが、SARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞におけるグランザイムBの発現頻度は感染後の無症状日数と逆相関を示した(図2G)。したがって、曝露からの時間は、幹様記憶SARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞の出現と関連していた。

 

SARS-CoV-2特異的CD4+ T細胞応答は、対応するSARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞応答よりも全体的に比例して大きかった(図4D)。さらに、ほとんどのIFN-g+ SARS-CoV-2特異的CD4+ T細胞はTNFを産生し、ほとんどのIFN-g+ SARS-CoV-2特異的CD8+ T細胞はグランザイムBおよびペルフォリンを産生した(図4E)。

分析の最終セットでは、SARS-CoV-2特異的抗体およびT細胞応答を、異なるグループ内およびグループ間で比較した。ヌクレオカプシド抗原およびスパイク抗原に対する抗SARS-CoV-2 IgG応答は、強く相関していた(図S8A)。

さらなる解析により、SARS-CoV-2特異的CD4+およびCD8+ T細胞応答は、血清陽性者と比較して低い頻度ではあるが、血清陰性者に存在していたことが明らかになった(図4F)。

 

これらの不一致した応答は、それにもかかわらず、無症候性/軽度のCOVID-19の既往歴を有する一部の回復期患者、被爆した家族、およびパンデミック中に献血した健康な人々において顕著であり(図4FおよびS8B、S8C)、しばしばSARS-CoV-2の内部抗原(ヌクレオカプシド)および表面抗原(膜および/またはスパイク)の両方を標的としていた(図4G)。

強力なメモリーT細胞応答は、したがって、循環抗体の非存在下または存在下で誘発され、COVID-19に対する免疫保護の重要な決定因子としての非冗長な役割と一致した。

考察

私たちは現在、ここ数十年で最大の世界的な健康危機、すなわちCOVID-19の壊滅的なアウトブレイクに直面している。保護ワクチンがない場合には、曝露および/または感染した人、特に無症候性または非常に軽症で、うっかり主要な感染者として作用する可能性の高い人が、SARS-CoV-2に対する強固な適応免疫を獲得するかどうかを判断することが重要となる。

本研究では、急性中等度または重度のCOVID-19患者、無症候性/軽度または重度のCOVID-19後の回復期にある個体、曝露された家族、およびパンデミック前に献血した健康な個体において、SARS-CoV-2に対する細胞性および体液性免疫応答をマッピングするための系統的なアプローチを用いた。

 

無症状/軽度COVID-19後の回復期の個人は、パンデミック地域(主に北イタリア)からスウェーデンに帰国した後に追跡した。これらのドナーは、SARS-CoV-2に特異的な検出可能な循環抗体が存在しない場合でも、感染から数ヵ月後に強固なメモリーT細胞反応を示し、COVID-19に対する集団レベルの免疫力がこれまでに予想されなかった程度であることを示した。

CD38の発現によって特徴づけられるT細胞の活性化は、急性COVID-19の特徴であることがわかった。同様の知見は、特異性データがない場合でも以前に報告されている。これらのT細胞の多くはまた、HLA-DR、Ki-67、およびPD-1を発現し、複合的な活性化/サイクル表現型を示し、特にCD38の発現レベルは、疾患の重症度と相関していたが、炎症性マーカーとは高い程度には相関していなかった。

また、急性期の多くの活性化/循環型T細胞は機能的に完全であり、SARS-CoV-2に特異的であることが示された。同等の機能プロファイルは、成功したワクチンによる免疫後早期に観察されている。

 

したがって、PD-1を含む複数の抑制性受容体の発現は、おそらく、枯渇ではなく早期の活性化を示す。ウイルス特異的メモリーT細胞は、SARS-CoV-1への感染後、何年にもわたって持続することが示されている。

これらの観察に沿って、我々は、他のウイルス感染の文脈で以前に報告されたように、SARS-CoV-2特異的T細胞が回復期に早期分化記憶(CCR7+ CD127+ CD45RA-/+ TCF-1+ )の表現型を獲得したことを発見し、この表現型は、茎様特性と関連している。

 

従って、我々は、SARS-CoV-2-特異的T細胞が、広範な増殖および多機能性を特徴とする回復期において、コグニテート抗原に対するアナムネスティック応答を生成することを見出した。

特に注目すべきは、SARS-CoV-2に特異的な検出可能な循環抗体を持たない一部の個体において、内部(ヌクレオカプシド)および表面タンパク質(膜および/またはスパイク)に対する同様のメモリーT細胞応答が検出されたことである。実際、パンデミック期間中に献血を受けた家族や健康な人のほぼ2倍の人が、抗体反応と比較してメモリーT細胞反応を示した。

検出可能な循環抗体が存在しない場合に、強固なメモリーT細胞応答がSARS-CoV-2に対する防御を可能にするかどうかは不明である。

 

このシナリオは、それにもかかわらず、MERSおよびSARS-CoV-1の先行研究から推測されており、これらの両方は、抗体応答が衰えている間に持続する強力なメモリーT細胞応答を誘発することが示されている。

さらに、検出可能な抗体が存在しない場合でも、ワクチン誘発性T細胞応答は、SARS-CoV-1による致死的な挑戦に対してマウスを保護することができる。これらの観察に沿って、以前に無症状/軽症であったものを含む、本研究の回復期の個体のいずれも、COVID-19のさらなるエピソードを経験していない。

我々のデータは、曝露、感染、および疾患の全領域にわたるSARS-CoV2特異的T細胞免疫の機能的および表現型マップを提供している。無症状または軽度のCOVID-19を有するほとんどの患者が、対応する体液性反応が相対的に存在しない中で、非常に機能的な耐久性記憶T細胞応答を生成していることが観察され、自然暴露または感染が重度のCOVID-19の再発エピソードを防ぐことができることがさらに示唆された。

CD4+およびCD8+ T細胞の発現の少なさは、COVID-19患者における感染の重症度を反映し、予後の悪化を予測する可能性がある プール解析からのエビデンス

Less expression of CD4+ and CD8+ T cells might reflect the severity of infection and predict worse prognosis in patients with COVID-19: Evidence from a pooled analysis
This study mainly focused on the very serious COVID-19 epidemic situation at present and provided a new insight for the treatment and monitor of patients with C
抄録

本研究は、主に現在のCOVID-19の流行状況に焦点を当て、COVID-19患者の治療とモニタリングのための新たな知見を提供した。このメタ解析により、血中CD4+およびCD8+ T細胞数の発現が少ないことは、感染症の重症度を反映している可能性があり、予後不良を伴うことが多いという結論を導き出すことができた。その結果、血中CD4+およびCD8+ T細胞数は、COVID-19患者の疾患評価およびモニタリングのための有望なバイオマーカーであることが示唆された。

1. はじめに

CD4+およびCD8+T細胞数が免疫応答のプロセスに広く関与していることはよく知られており、ウイルス特異的CD4+およびCD8+T細胞は、しばしばウイルス感染細胞を排除してウイルスをクリアするために重要な役割を果たしている[7]。

コロナウイルスに感染したヒトと同様に、CD4+ T細胞は、IFN-γの発現およびCD8+ T細胞および抗体応答の増強を介して防御免疫応答を誘導することができる[8]。SARS-CoV抗原は、抗原提示細胞によって認識・処理され、T細胞を活性化する。

活性化されたウイルス特異的エフェクターT細胞は、炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6、IL-8など)やケモカイン(CXCL-1、CXCL-2、CCL-3、CCL-5など)の放出を誘導し、ウイルスの複製をさらに抑制し、抗ウイルス効果を発揮する[7]。

Guo Lらの報告によると、肺炎死亡群のCD3+T細胞数、CD3+CD4+T細胞数、CD3+CD8+T細胞数の絶対数が生存群に比べて有意に少ないことから、抗ウイルス過程で多くのT細胞が活性化・枯渇していることが示唆されており、本研究の結果と一致している[9]。

CD4+T CD8+T数と重症COVID-19 メタアナリシス

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7305716/

Liuらによるレトロスペクティブ研究で、リンパ球サブセット数と重症COVID-19との関連を調査したところ、CD4+TとCD8+Tの低カウントが重症COVID-19患者ではより一般的であることがわかった1。

また、CD4/CD8比は非重症群と重症群の間に有意な差は認められなかった。CD4+TとCD8+Tは、体内の免疫機能とウイルスクリアランスの維持に重要な役割を果たしている。

CD4+TおよびCD8+Tは、COVID-19患者では有意に減少することが報告されている2 。そこで本研究では,CD4+T数,CD8+T数,CD4/CD8比,COVID-19患者の重症度とCD4+T数,CD8+T数,CD4/CD8比との関係を調べるためにメタ解析を行った.

 

CD4+T、CD8+T 数、CD4/CD8 比のデータはそれぞれ 13、12、8 件の研究で提供されている。

CD4+T、CD8+Tともに重症COVID-19群では非重症群に比べて有意に減少した

CD4+T(MD:-0.22×109/L、95%CI:-0.27~-0.17×109/L、I 2=89%

CD8+T(MD:-0.14×109/L、95%CI:-0.18~-0.11×109/L、I 2=88%

CD4/CD8比は2群間で有意差は認められなかった(MD:0.17、95%CI:-0.12~0.46、I 2=91%)。

 

Wangらの報告によると、COVID-19投与1週間後、CD8+T数は症状が軽減した患者または放射線学的異常が改善した患者でのみ増加したが、CD4+T数には同様の変化は認められなかった10。

SARSとは異なり、COVID-19患者ではCD8+TがCD4+Tよりも臨床転帰のより敏感な予測因子である可能性があるようである。しかし、CD4+TとCD8+Tの両方のカウントは、COVID-19の重症度を予測するためのバイオマーカーとして機能する可能性がある。

 

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