COVID-19 予防・治療/睡眠・概日リズム

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コロナウイルス 睡眠・概日リズムと免疫システム

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睡眠と免疫

睡眠の一時的な剥奪は(1~2晩の徹夜)、健常者のナチュラルキラー細胞活動の一時的な増加、T-CD4 リンパ球、CD8、単球、顆粒球の増加を伴うことが示された。

Leukocytosis and Natural Killer Cell Function Parallel Neurobehavioral Fatigue Induced by 64 Hours of Sleep Deprivation - PubMed
The hypothesis that sleep deprivation depresses immune function was tested in 20 adults, selected on the basis of their normal blood chemistry, monitored in a l...

7〜9時間の睡眠をとった健常者と比較して、7時間未満の睡眠の健常者では、血漿コルチゾールレベルとは無関係に、ナチュラルキラー細胞の活性が30%減少し、Tリンパ球の活性が49%増加することが観察された。

Short Natural Sleep Is Associated With Higher T Cell and Lower NK Cell Activities - PubMed
Short sleep duration increases the risk of several diseases, possibly involving compromised immune function. However, most previous studies are based on experim...

164人の健康な被験者を対象に、ライノウイルスを実験的に投与!

睡眠時間が5時間未満の被験者は、>7時間の睡眠をとった被験者と比べ風邪を発症するリスクが4倍高かった。
6~7時間の睡眠では大きなリスクはなかった。

短い睡眠は一般的な風邪のかかりやすさと関連する。

Behaviorally Assessed Sleep and Susceptibility to the Common Cold - PubMed
Shorter sleep duration, measured behaviorally using actigraphy prior to viral exposure, was associated with increased susceptibility to the common cold.
シフトワーカーの高い感染率と重症化

最近の前向きコホート研究では、医療従事者のシフトワーカーの方が非シフトワーカーよりも急性呼吸器感染症とインフルエンザ様疾患が20%多いことが示されている。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30475977/

さらに、重症化においてもより深刻であるようである。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32255192/

睡眠による免疫記憶の増強

Sleep may strengthen long-term memories in the immune system
More than a century ago, scientists demonstrated that sleep supports the retention of memories of facts and events. Later studies have shown that slow-wave slee...

睡眠は免疫系の長期記憶を強化するかもしれない記憶T細胞は、遭遇した細菌またはウイルスを抽象化することで、免疫の長期記憶を可能にするようである。ヒトでの研究により、予防接種後、記憶T細胞の長期的な増加は、夜間の深い徐波睡眠と関連していることが示された。

健康と病気における睡眠免疫クロストーク
The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease - PubMed
Sleep and immunity are bidirectionally linked. Immune system activation alters sleep, and sleep in turn affects the innate and adaptive arm of our body's defens...
ウイルス感染させると動物は徐波睡眠が増加する。 重症度が高まるほど徐波睡眠は増加する。 徐波睡眠はTNFやIL-1βなどと相関し、炎症性サイトカインの増加によって、感染への攻撃に対処する可能性がある。

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(05)01719-7/fulltext

閉塞性睡眠時無呼吸症候(OSAS)

慢性的な断続的な低酸素症による未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候(OSAS)患者では、ACE発現の増加とレニンアンギオテンシン系の調節不全が示されている。
COVID-19患者で報告されている肺の線維化はOSASの危険因子でもあり、COVID-19患者の後期のOSASには注意が必要である。

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11325-020-02087-0

概日リズムと睡眠不足

Putative contributions of circadian clock and sleep in the context of SARS-CoV-2 infection
SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the etiologic agent of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19), is a newly found member of the Coronaviridae family, a...

概日リズムの乱れと睡眠不足または不十分な睡眠はCOVID19感染と重症度を促進するかもしれない

宿主の概日時計は、現在、一般的には免疫/炎症反応の主要なモジュレーターとして認識されており、特に生体内での呼吸器ウイルス感染に続くものとして認識されている。

CXCL5・BMAL1

肺上皮細胞内の内因性概日時計がケモカインリガンドCXCL5を介して好中球のリクルートを調節することが示されている。

気管支におけるBMAL1の遺伝子的アブレーションは、CXCL5発現リズムの混乱をもたらし、LPS刺激時の過剰な炎症反応につながった。また、BMAL1の枯渇は、インターフェロン発現のサーカディアン制御の欠如により、マウスの罹患率、死亡率およびウイルス複製の増加をもたらした。

重要なことに、実験的な慢性時差ボケモデルによる環境によるサーカディアン機能の破壊は、肺におけるBMAL1の時間的発現の破壊と呼吸性センダイウイルス感染後の体重減少の増加をもたらした。

感染時期

感染時期は感受性を変化させるだけでなく、マウスのインフルエンザウイルス感染後の生存を予測する。

活動期の開始時に感染したマウスは、安静期の開始時に感染したマウスよりも高い死亡率を示した。これらの時間差は、BMAL1の発現を欠くマウスでは消失した。

興味深いことに,活動期の開始時に感染したマウスでは炎症の亢進が観察されたが、安静期の直前に感染した群ではナチュラルキラー細胞の数が有意に増加していた。

インフルエンザウイルスは感染後すぐに活発に複製し、炎症性サイトカインの大量かつ時に調節不能な産生を引き起こし、いわゆるサイトカインストームを引き起こす可能性があるが、SARS-CoV-2の複製ははるかに遅く、肺の病理学的変化の発生は、Th17細胞を含む宿主の適応免疫応答の活性化と一致している。

宿主の1型インターフェロン(IFN-I)応答のタイミングが呼吸器コロナウイルス感染症の転帰を決定することを強調すべきである。MERSおよびSARS-CoV感染では、早期のIFN-Iシグナル伝達はウイルス複製の減少および軽度の肺病理と関連しているが、遅延したIFN-Iシグナル伝達は炎症性単球の浸潤の増加、前炎症性サイトカイン産生の増加、および致命的な肺炎を引き起こす。

これらの炎症反応の亢進は、BMAL1の制御異常時にはさらに亢進する可能性がある。

睡眠とSARS-Cov 2感染

睡眠は、免疫と関連したものなどの主要なホメオスタシス制御機構の概日行動の現れであり、分子レベルおよび細胞レベルで宿主防御と相互作用することも示されている。

実際、広範な文献では、自然免疫および適応免疫における恒常性睡眠の重要な役割が示されている。さらに、睡眠時間と睡眠の質と、ウイルス、細菌、寄生虫病原体に対する免疫応答との間には明らかな相互依存関係があり、後者は睡眠パターンを変化させている。

したがって、集団における睡眠の質と持続時間の改善は、SASRS-Cov-2感染によって誘発される疾患の伝播と重症化を緩和する可能性がある。

ACE2欠損の睡眠障害

ショウジョウバエモデルで、ACER(ショウジョウバエメラノガスターのACE2ホモログ)を欠失した成虫やペプチダーゼ阻害剤で治療された成虫が夜間の睡眠障害を経験したことを観察している。

SARS-Cov-2感染に対する睡眠の影響を検討した具体的な研究は知られていない。それにもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸症候群に苦しむ小児の扁桃腺組織でコロナウイルスの頻度が増加していることに注目すべきである。

潜在的な臨床的影響

上述したように、睡眠の乱れや不十分さがSARS-Cov2感染率やその臨床症状の重症度にどのように影響するかは不明である。急性肺障害(ALI)の典型的な症状としては、呼吸困難、低酸素血症および肺水腫が挙げられ、これらの症状は重症急性呼吸器症候群(SARS)へと悪化する可能性がある。

このような進行の細胞ベースの病理学的メカニズムには、肺胞-毛細血管バリアの崩壊をもたらす免疫炎症性カスケードの活性化が関与している。

この免疫炎症性の活性化は概日時計の影響を受けており、したがって、夜勤労働者や社会的時差ぼけのような概日リズムの調節障害は、感染症への感受性を変化させたり、COVID-19症候群の臨床症状を変化させたりすることで、疾患特異的な役割を果たしている可能性がある。

時計活動によって制御されている可能性のあるACE2は、肺内皮細胞のアポトーシスを抑制することで保護効果を示すことが示されているため、感染のごく初期段階であれば、慢性生物学的介入が肺損傷の進行を緩和する可能性がある。

薬剤の時間投与

SARS-Cov-2感染症に関連してこのような薬剤を投与するには、患者の概日時計の状態とより正確に一致させる必要がある可能性がある。

臨床研究では、いくつかのアンジオテンシン変換酵素阻害薬を朝と夜に投与した場合の血圧への影響が異なることが示されている。

ラミプリルの就寝時投与は、朝の投与に比べて睡眠時血圧の低下効果が有意に高かった。

Chronotherapy With the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Essential Hypertension | Hypertension
Clinical studies have demonstrated a different effect on blood pressure of some angiotensin-converting enzyme inhibitors when administered in the morning versus...

閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)などの基礎となる睡眠障害の存在は、この高頻度に流行する疾患におけるRASの変化が確立されていることから、SARS-Cov-2感染の促進因子と考えられる。

感染症に対する保護戦略としての健康的な睡眠対策を実施し、より重症化するリスクのある患者(例えば、夜勤労働者やOSA患者)を早期に発見することは、支援策の実施を改善し、より良い転帰につながる可能性がある。

徐波睡眠による免疫記憶

ワクチン接種後の睡眠は免疫学的記憶を高める。 徐波睡眠は、炎症誘発性サイトカインの産生を刺激することによってT細胞、B細胞の両方で安定した適応免疫の発達を高める 免疫系は睡眠中のオフライン状態を利用して適応免疫応答を促進し、免疫学的記憶を改善するようである。

Sleep After Vaccination Boosts Immunological Memory - PubMed
Sleep regulates immune functions. We asked whether sleep can influence immunological memory formation. Twenty-seven healthy men were vaccinated against hepatiti...

クロノセラピー

肺疾患の概日リズムの乱れ

治療開発の新興の場は、炎症性の設定で多くのサイトカインのリズミカルな発現および放出を制御することが示されている生物学的タイマーである概日時計に影響を与える(Labrecque & Cermakian, 2015; Thompson, Walmsley & Whyte, 2014)。

しかしながら、喘息などの肺疾患における概日時計の効果が知られているにもかかわらず(Clark, 1987)、概日時計が急性肺炎の進行にどのように影響を与えるかについては、ほとんど知られていないままである。

換気療法(人工呼吸器誘発肺損傷、VILI)に続発する肺損傷の概日リズムの研究は、COVID-19の現在の関心事である。Bmal1, clock, Per2, REV-ERBα mRNAの発現を調べることにより、高潮容積と低潮容積を有する人工呼吸誘発肺障害モデルラットにおいて概日リズムの乱れが認められた。

REV-ERBαは人工呼吸誘発肺障害と炎症に重要な役割を持っていることがわかった。すなわち、炎症反応における概日リズムの乱れは、人工呼吸誘発肺障害の新規な病態である可能性がある(Li, Wang, Hu & Tan, 2013)。

クラブ細胞

また、クラブ細胞も肺の概日リズムに関与していることが明らかになっている。これらの細胞の選択的なアブレーションは、肺スライスの概日リズムの損失をもたらし、さらに1つのマウスとヒトの肺組織の研究では、肺の概日リズムを維持するためにこの細胞型の重要性を実証した(Gibbsら、2009)

免疫系の概日リズム

免疫系は概日リズムを示しており、例えば、毎日の活動開始時には IL-1β、IL-6、IL-12、TLR9、TLR4、CCL2、CXCL1、CCL5 などのプロ炎症性メディエーターの発現が増加し、マクロファージや白血球の活性も増加し、損傷を受けた組織の潜在的な損傷につながる。

抗炎症メディエーター

対照的に、抗炎症メディエーターおよび血管内皮増殖因子(VEGF)などの他の成長因子または血管新生因子は、安静時にピークを迎える(Curtis,Bellet,Sassone-Corsi&O’Neill,2014;Koyanagiら,2016.2003; Liuら、2006; Nakamuraら、2016; Scheiermann, Gibbs, Ince & Loudon, 2018; Vgontzas, Bixler, Lin, Prolo, Trakada & Chrousos, 2005)。)

CD4、CD8

さらに、ウイルス抗原に対するCD8およびCD4 T細胞の両方の細胞毒性活性は、安静時に最高レベルに達する(Bollingerら、2011; Nobis, Laramée, Kervezee, De Sousa, Labrecque & Cermakian, 2019)

ナチュラルキラー細胞

一方で、ナチュラルキラー(NK)細胞の細胞毒性活性は、活動的な部分の開始時に最も深刻であった(Loganら、2012)。

肺はまた、内在性の概日時計を持っており、それは以下の重要な役割を果たしている。肺の炎症と白血球遊走、およびウイルス性肺炎を含む多くの肺疾患(Nosal, Ehlers & Haspel, 2019; Sundar, Yao, Sellix & Rahman, 2015)。

ウイルス性呼吸疾患

ウイルス性呼吸器疾患における概日リズムは、これまでのところ、気管支炎を引き起こすパラインフルエンザおよびインフルエンザAウイルス(IAV)、ならびにヒトの肺炎をそれぞれ引き起こすパラインフルエンザおよびインフルエンザAウイルス(IAV)について、マウスを用いて検討されてきた。いずれのウイルスでも、急性炎症反応は、ピークウイルス負荷ではなく、野生型マウスでは接種時間によって変化する(Ehlersら、2018; Senguptaら、2019)。

同様に、時計遺伝子Bmal1の欠失は、パラインフルエンザまたはインフルエンザウイルスに応答して急性肺損傷および肺炎症を悪化させ、概日時計がウイルス性肺炎の解決において(免疫学的またはその他の)役割を果たす可能性があることを示唆している。

さらに、肺内での概日時計の調節が重要であるという動物モデルからの強力な証拠がある 感染の余波で肺線維症などの慢性肺疾患を発症する可能性がある。

HPA軸

概日時計の重要な調節因子は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸である(Tsang, Astiz, Friedrichs & Oster, 2016)。

視床下部の視床上核(SCN)ニューロンは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、交感神経系(SNS)、それに続く副腎からのホルモン(グルココルチコイド、エピネフリン、ノルエピネフリン)のリズミカルな放出を介して、HPA軸を介して末梢の時計を調節する中心的な時計である。

これが最終的には、Bmal1やPer2などの各細胞に見られる体内時計遺伝子のリズムを調節している(Scheiermann, Kunisaki & Frenette, 2013)。

興味深いことに、2003年のSARS流行で死亡した患者の剖検では、変性と壊死を伴う副腎のSARS-Covの存在が明らかになった(Pal, 2020)。さらに、SARS-Covは宿主のACTHホルモンと相同性のあるアミノ酸配列を発現している(Wheatland, 2004)。

コルチゾール不全

したがって、ウイルスを標的とするために宿主によって産生される抗体もまた、宿主ACTHを攻撃し、結果としてコルチゾール不全を引き起こす可能性がある(Wheatland, 2004)。また、SARS-Cov2感染後にサーカディアンクロックの調節障害を引き起こすメカニズムとして、HPA軸やACTHを減衰させる効果(Pal, 2020)や機械的換気による時計遺伝子の変化が考えられる(Li, Wang, Hu & Tan, 2013)。

ACTH

現在、重症COVID-19症例における概日時計機能障害につながるメカニズムの解明に役立つ血清コルチゾールとACTHレベルの測定を目的とした研究が進行中である(Pal, 2020)。

ウイルス感染の時間帯

さらに、ウイルス感染が発生した時間帯が生存に影響を与える。例えば、活動期の初めに発生した感染は、休息期の初めに発生した感染よりも致死的である(Senguptaら、2019)。証拠は、この時間的パターンの基礎となるNK細胞の概日リズムの本質的な役割を示している。

これらの時間パターンは、コルチゾールレベルの低下(Kudielka, Buchtal, Uhde & Wust, 2007)および心血管合併症のより高い発生率が報告されているシフトワーカーにとって重要な意味を持つかもしれない(Vyasら, 2012)。

したがって、SARS-Cov2感染の曝露時間およびウイルス負荷は、シフト労働者、特にイタリアでは回答した医療従事者の最大20%が感染した医療従事者における影響の悪化をもたらす可能性がある(Lancet, 2020)。

薬剤の投与時間

免疫系および肺の概日変動のために、傷ついた組織の細胞およびサイトカインの活性に対する免疫調節剤および抗炎症剤の効果もまた、これらの薬剤が服用される時間帯に依存する(Al-Waeliら、2020年)。

抗炎症薬の適切なサーカディアンタイミング(クロノセラピー)が、ウイルスに対する免疫系の戦いを妨げることなく、COVID-19患者における有害な炎症性カスケードを標的とすることができることは、もっともらしい。

例えば、薬剤投与の概日時間は、T細胞(CD8)、NK細胞およびB細胞の活性と同様に、とりわけIP10、IL-1β、IL-4、IL-8、IL-10、TCR、INF-α、CIITA、TNFαおよびTLRを含む、ウイルス免疫およびCOVID-19に関与する様々なサイトカインに異なる影響を与える(Al-Waelliら、2020年;Cananら、2014年)。

これらの知見に沿って、骨損傷モデルを対象とした最近の研究では、サイトカインおよび時計遺伝子が、NSAIDs投与のタイミングによって効果的に調節され得ることが示された(Al-Waeli et al., 2020)。より重要なことは、薬剤のタイミング投与によって影響を受けたこれらのサイトカインは、本論文のサイトカインストームに関与するものと一致していることである。

クロノセラピー

COVID 19(IL-1 β、IL-8、IL-10R、IL-6R、およびTNFα)、ならびに抗ウイルス免疫応答に関与する免疫細胞の活性(CD 8、NKおよびB細胞)。 既知の循環性に基づいてCOVID-19患者で同定された有害または有益な炎症性メディエーターのピーク(振動機能の頂点)とサーカディアン・スルー(振動機能の最 低値)が明らかになれば、治療はクロノセラピーに最適化される可能性がある。

クロノセラピーには、クロノファーマコキネクトとクロノファーマコダイナミックスの両方が含まれており、薬効を最大化するために、薬物と標的の発現レベルのサーカディアン振動を考慮している(Levi & Schibler, 2007)。

これにより、有害な炎症性メディエーターがピークに達する時間帯に薬物レベルが最も高くなるように薬剤を投与する日のタイミングを調整することができる(図1)。これは、薬物投与のための好ましい時間帯は午後であり、夜間の摂取は避けるべきであることを意味するであろう。

このことは、通常単回投与される免疫調節剤を投与する場合に特に重要である。さらに、COVID-19における慢性療法の目標は、抗炎症療法の場合には、ウイルスに向けられた炎症反応を減衰させるため、定常状態の薬物レベルに達することを避けることだ。

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