COVID-19 結合水と組織硬化/ポリフェノール・n-3 PUFA・スタチン・ビタミン

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加齢性疾患の発症における結合水の状態変化と組織硬化の役割

www.mdpi.com/2073-4360/12/6/1362/htm

要旨

現在のところ、環境の硬化が細胞の生物学的プロセスに及ぼす本質的な影響は、一般的に受け入れられている。加齢に伴う動脈硬化の増加は多くの論文で報告されている。

本レビューの目的は、組織硬化を引き起こし、加齢に伴う疾患の原因となる化学反応や物理的プロセスに関する現在の情報をまとめ、時間依存的な組織硬化を予防したり、遅らせたりする方法を見つけることである。

公表されているデータを解析した結果、結合水は生体組織の可塑剤として作用し、結合水量が減少すると生体組織の硬化が増加し、組織の硬化が増加するとNF-κBの活性化とアクチン重合が誘発され、NF-κBの活性化は加齢に伴う疾患と関連していることが明らかになった。

組織硬化の変化による結合水分量の変化は、細胞プロセスおよび加齢に関連した病態の発生に影響を与えうることが示唆される。加齢に関連する疾患とCOVID-19の両方が、タイトジャンクションの破壊と組織の硬化と透過性の増加と関連している可能性がある。

1. 序論

生体組織内の高分子の物理的、化学的、生物学的な挙動は、水分子の含有量と結合エネルギーに依存する。生体組織内のタンパク質やその他の高分子は、水分子が不可欠な部分として含まれていれば機能的である。

生体高分子は、結合した水がないと不活性である。結合水と遊離水の比率の変化は、加齢に伴う疾患やタンパク質の変形性疾患と関連しており、生体組織の時間依存的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている[1,2,3]。

生体組織中の強固に結合した水の含有量は、加齢とともに減少する[1,2]。水の状態を調べる方法として、核磁気共鳴(NMR)や示差走査熱量分析(DSC)がある。

NMRや示差熱分析(DTA)の研究では、高分子材料中の水分量の変化に応じて、水の結合エネルギーが強固に結合した水分子から緩く結合した水分子へと変化することが明らかになっている。

一般的にNMRでは、緩和時間で表されるプロトン分子移動度の3つの領域が観測される。厳密に結合した水分子の緩和時間と比較すると、遊離水の緩和時間の方がはるかに大きいことがわかる。大塚ら[4]は、水の状態を調べるために近赤外分光法の応用を提案している。

4500-5500 cm-1の周波数範囲の吸収スペクトルを3つのピークに分解したところ、異なる水素結合状態の水分子に対応する3つのピークが得られた。Wolfeと共著者によって、平衡自由水の凍結温度以下での未凍結水の挙動が議論されている[5]。

自由水は0℃で凍結するが、ポリマーに吸収された緩く結合した水分子では凝固点降下が観察される。

Wolfeらは、水分子の結合エネルギーは、高分子の親水性表面または親水性官能基からの距離に依存し、より高い水の凝固点降下は、表面または高分子との相互作用のエネルギーが高いことに関連していることを示唆した。

表面に隣接する第一分子層および第二分子層に存在する強固に結合した凍結不可能な水分子は、表面からの距離が高い水分子よりも移動性が低い[5,6,7]。高分子と密接に接触している水は、もはや液体ではなく、ある程度構造化されていると結論づけられている[8]。また、結合水は生体高分子のコンフォメーション変化を制御している。

水による生体組織の可塑化が組織硬化に及ぼす影響は、現在の状態では一般的に無視されている。本論文の目的は、結合水量の変化がどのように組織硬化の変化につながり、老化プロセスを促進し、関連する病理学を誘発するかを示すメカニズムをレビューすることである。

2. 拘束水と組織硬化

2.1. 組織の硬化

Discher と共著者らは 2005 年に、細胞が平面基質の硬化に反応することを報告している[9]。さらに、三次元マトリックス中の細胞プロセスが微小環境の硬化に異なる反応を示すことが実証されており、例えば、ヒアルロン酸ヒドロゲルでは、ヒト間葉系幹細胞(hMSCs)の分化挙動が細胞の牽引力に依存していることが示されている。

硬い表面での細胞の広がりが大きいほど骨形成が促進され、柔らかい表面での細胞の広がりが小さいほど脂肪形成が促進された [10]。蛋白質適合性疾患や加齢性疾患は、加齢に伴う組織の硬化の増加と関連している[1,11,12]。

動脈硬化は、心血管疾患だけでなく、神経変性疾患、認知障害、血管性痴呆とも関連していた[13,14,15]。したがって、組織硬化の予防は、疾患を減衰させる臨床的可能性を有する治療的アプローチであり、LampiおよびReinhart-Kingによる最近のレビューで議論されている[11]。また、降圧剤が血管硬化を減少させ、認知障害の発生を減少させることも示唆されている[15]。

細胞外マトリックス(ECM)硬化の増加は、がん、心血管疾患、糖尿病、およびその他の病態と関連していた。ECMは、細胞の成長、遊走、分化、生存を指示する生体力学的な手がかりを提供する[16]。

2.2. 密に結合した水

機械的性質は、生体高分子に結合した水の含有量や状態に依存することを考慮することが重要である[2,3]。生体高分子への水分子の結合エネルギーは加齢とともに減少し、強固に結合した水は緩く結合した水と遊離した水に変化する。

密結合水は可塑剤であり、その含有量が減少すると組織硬化が増加する。加齢に伴う細胞外マトリックス中の結合水分率の減少は、雌および雄のBALB/cマウスの皮質骨の機械的特性の喪失と相関していた[17]。

水和したヒトの骨の強度と靭性は結合水量の減少とともに低下し、骨折の危険性を示唆している[18]。骨では、コラーゲンと結合している水分量は加齢とともに減少する[19]。

全身水(TBW)と細胞内水(ICW)は加齢とともに減少するが、ICW含量が高い高齢者ほど筋力が高く、機能的パフォーマンスが高い[20]。セグメント生体電気インピーダンス分光法を用いて測定した上肢の細胞外水分(ECW)とICWの比率の増加は、高齢者の筋力の低下と関連していた [21]。

Kimと共著者は、高いECW/ICW比が全死因死亡率と心血管疾患の主要なリスク指標であることを実証した。ECW/ICWと炎症や脈波伝播速度との相関が報告されている[22]。

また、ECW/ICWは転移性癌における生存の予後因子としても報告されている[23]。加齢に伴うICW含量の減少はECW含量よりも高い割合で進行する。ECW/ICW比の増加は70歳以降に加速する[24]。

したがって、組織硬化の増加を緩和するためには、細胞内で強固に結合した水が細胞外で緩く結合した水と遊離した水に変換されるのを防ぐか、遅らせることが非常に重要である。

2.3. 高度な糖化最終生成物

高度な糖化最終生成物(AGE)による組織の架橋の結果として、組織の硬化が増加することが示されている。脱水および糖化は、老化プロセス中の後続ステップと考えられている[3,25]。ラットの皮質骨では、加齢に伴う結合水分量の減少とAGEsの増加が報告されている[26]。また、卵巣の椎間板でもAGEsの蓄積と水分量の減少が観察された[27]。

AGEによるエラスチンやコラーゲンの架橋は、加齢に伴う動脈壁の硬化と関連しており[12,16]、AGEs架橋阻害剤は「脱硬」剤として示唆されている[28,29]。

組織内のAGE蓄積を減少させるのに有効なAGE阻害剤としては、アミノグアニジン、ピリドキサミン、アスピリン、ALT-711(アラゲーブリアム)、チアミン、テニルセタム(抗認知症薬)などが提案されている[30,31,32,33,34,35,36]。

2.4. 脱シフニング

2.4.1. ポリフェノール

ポリフェノールはAGEsの阻害剤として示唆されている[37,38,39,40,41,42]。

糖尿病はグリコカリックスの分解を引き起こし、グリコカリックスの完全性の維持または回復は重要な治療標的である。

レスベラトロール、ケルセチン、および(-)-エピカテキンなどのポリフェノールは、嚢胞性線維症の膜貫通コンダクタンスレギュレーター(CFTR)活性化の結果として、高度に水和された内皮グリコカリックスの膨潤を促進し、その厚さを増加させ、硬化を低下させることができる[40]。

CFTRは、上皮バリアを横切るイオンと水の輸送を調節する。したがって、ポリフェノールは硬化を減少させ、水分補給を増加させると結論づけることができる。

より高いフラボノイドの消費量は、より低い動脈硬化と関連している。イソフラボンとアントシアニンは、血管の健康改善に最も効果的であると推奨されている[34]。

ポリフェノールは、内皮一酸化窒素合成酵素を活性化し、内皮の合成と一酸化窒素の産生を増加させる[42]ので、このように動脈硬化を調節し、心血管疾患を予防することができる。

アントシアニンは血管の健康増進に効果があるだけでなく、抗ウイルス作用も持っている。ウイルスのライフサイクルに関与するさまざまな経路に対するアントシアニンの阻害効果[43]も最近検討されている。

試験管内試験(in vitro)研究では、ウシコロナウイルス感染症が紅茶から抽出されたテアフラビンによって中和されることが示されている[44]。

上田ら[45]は、エンベロープ型と非エンベロープ型の12種類のウイルスに対して、タンニンがウイルス感染力を低下させることを報告している。食品補助食品の柿タンニンを22%含有する柿(Diospyros kaki)からの抽出物が最も高い抗ウイルス効果を示した。

著者らは、柿からの抽出物がウイルスの細胞への付着を阻害することを実証した。ウイルス感染の前後に柿の抽出物で細胞を前処理しても後処理しても、ウイルスの複製は阻害されなかった。柿渋の抗ウイルス効果は,インフルエンザウイルスのタンパク質凝集の可能性によって説明できることが示唆された。

しかしながら、ウイルスの細胞への付着の阻害は、ウイルスと細胞の硬化の比の変化による柿抽出物による相対的な細胞の脱硬によっても説明できる。

同様に、ウイルスの脱硬は血小板の癒着を減少させ、血栓形成を抑制する[7]。ポリフェノールは可塑剤として作用することが示されており、例えば、茶ポリフェノールで処理した皮膚コラーゲンは脱水に対する抵抗性を示した[46]。

2.4.2. オメガ3脂肪酸

オメガ3脂肪酸の食事を摂取したラットでは、より水和された無傷の椎間板組織が観察されている[47]。同時に、オメガ-3脂肪酸は非硬直化剤であることが報告されている;食事での長期的なオメガ-3脂肪酸(魚油)の補給は動脈硬化を減少させる[48]。魚油の補給は、太りすぎた高血圧患者の大動脈硬化を減少させる[49]。

Schmidtらは、オメガ3多価不飽和脂肪酸の細胞骨格への影響を分析し、n-3 PUFAが細胞骨格関連遺伝子発現を調節していると結論づけた[50]。また、Rho GTPaseがオメガ-3多価不飽和脂肪酸によってヒト前立腺癌細胞株PC-3の転移能を抑制したことも報告されている[51]。

また、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)は、エンベロープされたウイルスを不活性化し、SARS-CoV-2、SARS、中東呼吸器症候群(MERS)感染症からの抵抗力と回復力を高めることが最近になって示唆された[52]。

エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の和の血中濃度が非常に低いことが、米国、イタリア、英国、ブラジルで観察された[53]。これらの国ではCOVID-19の患者数が多く報告されている。

2.4.3. 薬物

動脈壁の硬化は心血管疾患に関連している[54]。例えば、血小板の接着および血栓形成は、動脈壁硬化および水和に依存する[7,55]、図1。基質硬化の増加は、細胞牽引ストレスの増加による内皮単分子膜の破壊をもたらし、白血球による内皮透過性の増加は、アテローム性動脈硬化症の発症をもたらす。

アクチン細胞骨格の収縮力を調節するRhoA活性の低下と細胞牽引力の低下により、シンバスタチンがマトリックスの硬化を低下させることが示唆されている。シンバスタチン治療は、内皮単分子膜における細胞-細胞接合部のサイズを減少させることにより、内皮バリアの完全性を改善し、内皮透過性を低下させる結果となった。

スタチンは、組織の硬直によって損傷した内皮単分子膜を白血球が通過することで、内皮バリアの完全性を維持し、アテローム性動脈硬化の発症を防ぐことができることが示唆されている[56]。同様に、新規COVID-19疾患におけるコロナウイルスの浸透は、加齢に伴う組織硬化の増加により、高齢の患者では増加する可能性がある。

スタチン類がMERS感染の致死率を低下させる可能性があることは既に報告されており[57]、COVID-19の治療に使用される可能性がある[58]。

シンバスタチン、アトルバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンなど様々なスタチンの活性と、COVID-19の治療にスタチンを使用する可能性が最近示唆された[59]。

ポリマー12 01362 g001 550図1. 緊密に結合した水の変換が組織の硬化と関連する心血管系疾患に及ぼす影響。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤などの降圧剤は、動脈硬化を減少させることが示唆されている[60,61]。COVID-19治療におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用の可能性については、より詳細に調査する必要がある。

2.4.4. キトサンおよびその誘導体

高分子量キトサンの存在下ではAGE含量が増加することが期待できる[62]。しかし、キトサンオリゴ糖はアンジオテンシン変換酵素阻害活性を示した[63]。また、ピラノース残基のC-6位の水素原子をアミノエチル基で置換することで、キトオリゴ糖のアンジオテンシン変換酵素阻害作用が促進されることも報告されている[64]。

アンジオテンシン変換酵素阻害作用により血管が拡張し、高血圧が低下することが知られている。また、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、動脈硬化を低下させることができる。また、アミノエチルキトオリゴ糖は、ヒト肺A549がん細胞の増殖を抑制する[65]。

キトサンオリゴ糖は、病原微生物の細胞への付着を抑制し、このようにして感染過程の初期段階の阻害剤と考えられる[66]。また、キトサンオリゴ糖は病原微生物の体内に侵入し、その繁殖を抑制することができる。

ヒトコロナウイルスHCoV-NL63の阻害剤としてN-(2-ヒドロキシプロピル)-3-トリメチルアンモニウムキトサンクロライド(HTCC)が提案された。HTCCはヒトコロナウイルスと細胞受容体であるアンジオテンシン変換酵素2型(ACE2)タンパク質との相互作用を阻害することが示唆された[67]。

2.4.5. ビタミン類

脈波伝播速度測定から求めたビタミンD欠乏と動脈硬化との関連は、多くの論文で報告されている。ビタミンDの欠乏は、1型・2型糖尿病の子供や慢性腎臓病の子供、高齢者の動脈硬化の増加と関連していた[68,69,70,71,72,73,74,75]。

一般的に、無作為化比較試験の結果は一貫性がなく、より大規模な集団研究が行われるべきである。高用量ではあるが低用量ではないビタミンDの補充は動脈硬化を減少させることができたと報告されている[74]。

動脈硬化の低下は、25-ヒドロキシビタミンDがマクロファージ刺激を抑制することの示唆と関連しており[76]、エンドセリン誘発血管平滑筋細胞増殖の抑制と関連している[77]。

ビタミンDの補充は、現在のCOVID-19流行による死亡リスクを減少させる可能性があることが最近報告されている。ビタミンD欠乏は免疫系を弱めることは一般的に認められている。また、ビタミンD欠乏は組織の硬化を増加させ、タイトジャンクションの維持はビタミンD機能のメカニズムの一つとして言及されていた[78]。

タイトジャンクションを維持することで、組織の透過性を防ぐことでコロナウイルス感染を防ぐことができる。

イタリア、スペイン、フランスではビタミンD摂取量が非常に少ない[79]。これらの国々では、ビタミンDとCOVID-19との関連を確認する十分なデータがないが、最も深刻なCOVID-19の流行が観察された。

ビタミンEは糖尿病性Wistarラットの大腿動脈硬化の増加を予防した[80]。健康な男性36名のグループにおいて、ビタミンEを2ヶ月間摂取すると頸動脈大腿脈波伝播速度と増大指数が低下することが報告されている[81]。

ビタミンEとビタミンC、コエンザイムQ10、セレンを併用した長期治療の結果、動脈硬化が減少したとの報告がある[82]。

末期腎疾患患者における大動脈および頸動脈硬化の増加を軽減する目的で、プラバスタチンおよびハイモシステインとの併用によるビタミンEの動脈硬化に対する効果が研究された[83]。

ビタミンDとビタミンEの補給は、新型コロナウイルスSARS-CoV-2に対する抵抗性を高める可能性が示唆された[84]。

ビタミンCは動脈硬化を減少させる[85,86]。ビタミンCと他のさまざまな薬剤との併用は、COVID-19患者にとって有益である可能性がある[87]。

ビタミンK2は、動脈の石灰化を予防・逆転させ、血管壁の炎症を抑制することで動脈硬化を減少させる[72,88,89,90]。

キトサンオリゴ糖アスコルビン酸がビタミンA、E、C、B群の欠乏症を補正したことが報告されている[66]。

2.4.6. 塩分制限

食塩の摂取は動脈硬化と心血管疾患のリスクを増加させることが観察されており[91,92,93,94,95]、食塩は豚肉の結合エネルギーの低下により密結合水の移動度も増加させることが示されている[96]。したがって、低磁場核磁気共鳴により測定された動脈硬化と密結合水緩和時間の増加(タンパク質移動度の増加)との間の相関関係を示唆することが可能である。

最適な水分補給は加齢に伴う疾患の発症を遅らせる[97]。

細胞外ナトリウム濃度の増加は血管内皮細胞の活性化をもたらし、糖衣の収縮と硬化の増加をもたらす [98,99,100]。

脱水および関連するナトリウム濃度の増加はまた、炎症メディエーターである血管細胞接着分子1(VCAM-1)、内皮-白血球接着分子1(E-selectin)、および単球化学吸引タンパク質1(MCP-1)の発現にもつながる[101,102]。

高ナトリウム濃度はNOの放出を減少させ、炎症性サイトカインIL-1ßおよびTNF-αの内皮放出を促進する [103]。

糖尿病マウスでは、対照と比較して内皮硬化の増加とグリコカリックス被覆率の低下が観察された。糖尿病が進行するとグリコカリックス被覆率が低下することが明らかになった[104]。

2.4.7. 脱水、硬直、NF-κB 活性化

脱水はNF-κBを活性化する[105]。脱水はまた、組織硬化の亢進をもたらす。石原らは、基質硬直の亢進は NF-κB 活性化を介して炎症性遺伝子の発現につながり、その結果、NF-κB 活性化を誘発するアクトミオシン収縮が生じることを報告している[106]。

アクトミオシン収縮はミオシン調節性軽鎖(MRLC)のリン酸化によって誘導される。Rhoキナーゼ阻害剤Y27632によるMRLCのリン酸化阻害はNF-κBの活性を低下させた。NF-κBの活性化は、がんや線維症の発症を含む多くの疾患と関連している可能性がある。

マトリックス硬化は、小GTPase RhoAによって制御されるF-アクチン重合を促進し、図2に示すように、α平滑筋アクチン(α-SMA)を含むストレス線維形成を促進する。RhoAの阻害はストレス線維形成を阻害する。F-アクチンの重合には水分子が重要な役割を果たしており、アクチンが重合する際には、より少ない水分子がアクチンに関連していることが示された[107]。

このように、アクチンの重合と脱水は、組織硬化の増加と関連し得る。アクチンの機械的特性は、様々な薬剤を用いて調節することができる。例えば、ジャスプラキノリド、サイトカラシンD、およびラトランクリンAは、培養ラット気道平滑筋細胞のアクチン重合を直接調節するために使用された[108]。

細胞外マトリックス硬化の増加は、加齢に伴う心血管疾患のリスクの増加とCOVID-19のリスクの増加の両方をもたらする。Rho GTPasesは細胞増殖と細胞骨格リモデリングを制御し、それらは一般的に腫瘍で過剰発現している。

Y-27632はまた、培養細胞におけるストレス線維の形成を抑制し、いくつかの高血圧ラットモデルにおいて高血圧を減少させる[109,110,111]。イブプロフェンによる前処理は、RhoA経路の阻害により、ニュージーランド白ウサギの関節軟骨細胞におけるF-アクチンのアップレギュレーションを抑制することが報告されている[112]。

COVID-19の治療において、多くの医師はイブプロフェンよりもパラセタモールの使用を推奨している[113]。

 

ROCKは、癌、神経変性、血管疾患、腎不全、喘息、急性肺損傷、緑内障、骨粗鬆症、勃起不全、およびインスリン抵抗性などの多くの疾患の治療のための潜在的な標的として示唆されている[114,115,116,117,118,119]。

例えば、急性肺損傷の治療において、Rhoキナーゼ阻害剤が肺内皮細胞の炎症、免疫細胞遊走、アポトーシス、凝固、収縮、細胞接着を減少させることが最近報告されている。つまり、上述のすべての疾患は、水分子と組織高分子の時間依存性相互作用に関連した組織の硬直に依存している可能性があるということである。

F-アクチンの再編成は、血液好中球の接着および遊走の増加を介して肺の炎症に関連している。シトカラシンB(CB)による前処理は、F-アクチン再編成をブロックすることができる[120]。現在のところ、Rho GTPaseの機能を理解するためには多くの疑問が残っていることが一般的に認識されており、組織の硬化と結合水の含有量を考慮に入れれば有益であろう。

2.5. COVID-19 年齢依存性

図3の米国保健福祉省が提示した入院率が非常に低いことは非常に重要である。この事実は、軟部組織を持つ人々が、加齢に伴う病気とCOVID-19の両方で病気になる可能性が低いことを示している。

また、COVID-19患者の48.3%に基礎疾患としての肥満が認められたことが報告されている。肥満が動脈硬化の増加をもたらすことは以前にも実証されている[121]。

3. 結論と今後の展望

患者の年齢に強く依存していることから、COVID-19の治療に応用するためには、現在の加齢性疾患の治療法を検証する必要があると結論づけることができる。

このように、COVID-19はユニークであり、小児が新規コロナウイルスに感染することが非常にまれであるという事実によって、これまでの流行とは異なる(図3)。

COVID-19ウイルス粒子は、老人では硬い細胞表面と相互作用し、心血管疾患では、血小板は老人では硬い動脈壁表面と相互作用する。どちらの場合も、硬い基質は、組織表面の接着性および透過性が増加するため、より重篤な疾患につながる。

小児は組織の水分量が最も多く、加齢とともに減少し、組織の硬化も加齢とともに増加することはよく知られているが、高齢になると組織の水分量が減少し、組織の硬化も増加する。軟組織を有する小児では入院率が非常に低く、硬組織を有する高齢者では入院率が高い。そのため、脱硬結療法の開発が急務となっている。

水の状態の変化は、細胞外マトリックスの硬化の変化につながる。水分子と生体高分子との間の結合力の低下による強固に結合した水分量の加齢に伴う減少は、組織の硬化および透過性の増加による加齢性疾患およびタンパク質コンフォーマル疾患の発症につながる。

最近、細胞外水/細胞内水の比率が加齢とともに増加し、特に70歳以降に加速することが示されている。

生物学的プロセスにおける結合水の役割は、現状では過小評価されている。結合水がタンパク質のコンフォメーションや安定性に与える影響を考慮することで、加齢性疾患やタンパク質のコンフォメーション疾患における生物物理学的プロセスのメカニズムの理解が容易になることは明らかである。

液体の水が生命に不可欠であると言うよりも、結合した水が生命に不可欠であると言う方が正しい。緊密に結合した水の放出は、老化の過程で非常に重要な役割を果たす糖化反応を誘発する。

動脈硬化と強固に結合した水の移動性との間の相関関係が期待できる。

動脈硬化の増加は、一般的にグリコカリックスの被覆率の低下を伴う。

結合水と組織硬化との関係は、今のところほとんど研究されておらず、今後の詳細な研究のために示唆される可能性がある。

生化学的な糖化反応と水和状態の生物物理学的変化は、加齢に伴う生理的プロセスの発達においても同様に重要である。

細胞外マトリックスの水和状態を調節できる可能性は、加齢に伴う疾患や蛋白質適合性疾患の治療のための新たな、より効果的な治療法の開発に役立つ可能性がある。

NF-κBの活性化は、マトリックスの硬化や加齢性疾患の発症と関連していた。

Rho GTPasesは細胞増殖および細胞骨格リモデリングを制御しており、RhoA/ROCKの阻害はストレスファイバーの形成を抑制し、細胞外マトリックスの硬化を減少させる可能性があり、そのような方法で、多くの疾患を治療することができる可能性がある。Rho GTPase阻害剤の機能特性をより明確に理解するためには、組織の硬化と並行して、核磁気共鳴を用いて強固に結合した水分の含有量の変化を研究することが合理的であろう。

ポリフェノール、オメガ3脂肪酸、ビタミンD、E、C、K2、スタチンなどが硬化低下剤として提案されている。しかし、強固に結合した水が硬直化防止に果たす役割についての研究はまだ黎明期にあり、より多くの注目を必要としている。

このレビューでは、加齢組織における脱水と硬直化の役割に焦点を当てた。

また、他のプロセス(例えば、水と塩の代謝に関与するプロセス)も老化に重要な役割を持っていることは明らかであり、それらは特別なレビューで議論される可能性がある。

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