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新興呼吸器ウイルス感染症に対するレスベラトロールの治療的可能性
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725820301431
要旨
レスベラトロールは、その抗酸化作用、抗炎症作用、抗微生物作用により、その治療効果が広く研究されていた。特に、レスベラトロールは、重度の呼吸器感染症の原因となる多数のウイルスに対して有望な抗ウイルス活性を示している。
これらの中でも特に、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞性ウイルスおよび新興のSARS-cov-2は、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または多臓器不全を引き起こすことが知られており、特に免疫不全患者や高齢者のような脆弱な人々に、世界的にかなりの経済的負担をもたらしている。
このような背景から、重篤なウイルス関連の合併症の多くは、宿主免疫応答の過剰活性化に関連しており、肺障害につながることから、レスベラトロールはその抗炎症活性のために潜在的な価値を持っている可能性がある。
ここでは、一般集団における急速な感染と高い罹患率・死亡率のために公共の脅威と考えられている呼吸器系ウイルスに対するレスベラトロールの抗ウイルス活性とその可能性のあるメカニズムの概要を紹介する。
3. レスベラトロールの潜在的な治療応用
3.1. バイオアベイラビリティー
レスベラトロール(3,5,4′-トリヒドロキシ-トランス-スチルベン)は、1939年に初めて高岡によって、ガンディフローラムの根に含まれる生理活性成分として記述された(Takaoka, 1940)。その後、レスベラトロールは、紫外線照射、オゾン、真菌感染症などのストレス条件に反応して、いくつかの植物（ブドウ、ブルーベリー、ピーナッツなど）から発見された（Pannu & Bhatnagar, 2019）。
レスベラトロールは、水への溶解性が悪く、酸性条件下でのみ体温で安定であり、その溶解性と安定性はpHの上昇とともに指数関数的に減少する(Zupančič, Lavrič, & Kristl, 2015)。
レスベラトロールは、急速で広範囲な代謝を伴う特有の薬物動態特性を有しており、代謝されていないレスベラトロールの血漿中バイオアベイラビリティーが非常に低く、それはpH7.4以上の溶解性の低さにも依存している(Walle, Hsieh, DeLegge, Oatis Jr, & Walle, 2004; Zupančič et al 2015)。
文献で報告されているように、レスベラトロール経口投与後、この化合物の77〜80％は消化管で吸収され、後者の49〜60％は尿中に排泄される（Chimento et al. 2019; Pannu & Bhatnagar, 2019）；腸管レベルおよび肝臓では、レスベラトロールは急速に代謝され、生理活性がほとんどない様々な代謝物（硫酸塩およびグルクロニド抱合体）を産生し、それがその低いバイオアベイラビリティーに寄与している（Gambini et al 2015）。
最近、いくつかの研究では、腸内細菌叢がレスベラトロールの代謝において重要な役割を果たしているようであり、そのバイオアベイラビリティに正または負のいずれかの影響を与えていることも明らかにされている（Berretta et al 2020；Bode et al 2013）。
腸内細菌は、実際に、その前駆体（ピセイド）またはその抱合体からのレスベラトロールの合成を促進するか、またはその還元型（ジヒドロレスベラトロール）にレスベラトロールを代謝し、順番に吸収、抱合および排泄される可能性があることが実証された（Berretta et al 2020; Bode et al 2013）。
一旦血流中に入ると、レスベラトロールは、基本的に、グルクロニド、硫酸塩、または未代謝（Chimento et al 2019; Pannu & Bhatnagar、2019）の3つの異なる形態で見出され得る。
後者は、アルブミンおよびLDLなどのリポタンパク質と結合することにより、ポリフェノールの貯蔵庫として考えられる複合体を形成し、したがって、そのバイオアベイラビリティを制限する（Chimento et al 2019; Pannu & Bhatnagar、2019）。
いくつかの研究は、ヒトにおいて、25mgの初期用量は、1〜5 ng/mlの血漿中濃度をもたらし、用量の増加（5gまで）は、530 ng/mlまでのレスベラトロール血漿中濃度をもたらしたことを実証した（Boocock et al 2007; Walle et al 2004）。
その結果、急速な代謝および貧弱なバイオアベイラビリティーは、医薬品としてのレスベラトロールの使用を制限し、その治療効果を向上させるために非常に高い経口投与量を投与することにつながる（Walle et al 2004）。
多くの研究は、レスベラトロールがヒトにおいて非常によく忍容性のある化合物であることを示唆したが、1g/Kgより高い濃度では、下痢、吐き気、腹痛などの望ましくない副作用をもたらす可能性があるという証拠がある(Shaito et al., 2020a)。
さらに、非常に高用量のレスベラトロールを長期的に摂取すると、甲状腺撹乱物質として作用する能力や、高用量に関連するプロオキシダント効果に関連して、より重篤な副作用が生じる可能性がある（Shaito et al 2020b）。
これらの重大な限界を考えると、レスベラトロールのバイオアベイラビリティーとその効力を向上させることを目的とした様々な方法論的アプローチに関する広範な研究が進行中である。
現在、最も有望なツールは、新規レスベラトロール類似体の合成およびナノキャリアベースの薬物送達システムの開発である（Chimento et al 2019）。
その類似体の中でも、メトキシル化、水酸基化およびハロゲン化レスベラトロール誘導体は、試験管内試験（in vitro）および動物ベースのモデルにおいて、レスベラトロール自体よりも強い薬理学的効力およびより良好な薬物動態プロファイルを示した（Chimento et al 2019; Nawaz et al 2017）。
特に、メトキシル化レスベラトロール類似体は、レスベラトロールの親油性、吸収、細胞内取り込みおよび経口バイオアベイラビリティを高めることが実証されている（Chimento et al 2019）。
また、ヒドロキシル化レスベラトロール誘導体は、迅速に吸収されることが報告されており（Biasutto et al 2017; Chimento et al 2019）、ハロゲン化レスベラトロール誘導体は、高い親油性を特徴としていた（Chimento et al 2019; Li et al 2012; Nawaz et al 2017）。
最後に、革新的な薬物送達システムを考慮すると、脂質ナノキャリアまたはリポソーム、エマルジョン、ミセル、およびポリマーナノ粒子、固体分散体およびナノ結晶への挿入に加えて、レスベラトロールのカプセル化（Chimento et al 2019; Francioso et al 2017; Li et al 2012; Nawaz et al 2017）。
2014; Santos et al 2019）は、試験管内試験（in vitro）または生体内試験（in vivo）研究において、レスベラトロールの水溶液溶解度および化学的安定性を高め、その結果、そのバイオアベイラビリティを改善するとともに、その副作用を低減することが実証された（Chimento et al 2019; Santos et al 2019）。
3.2. 生物学的性質
過去数十年の間に、レスベラトロールの多数の生物学的効果が観察されており、その中には、心保護作用、抗癌作用、および抗微生物作用が含まれている（Pannu & Bhatnagar, 2019; Vestergaard & Ingmer, 2019）。
レスベラトロールの心保護効果は、いくつかの研究により、その抗酸化性および抗炎症性に起因していた。
(Baur & Sinclair, 2006; Cottart, Nivet-Antoine, Laguillier-Morizot, & Beaudeux, 2010; Di Pietro, De Santis, Schiavoni, Filardo, & Sessa, 2013; Di Pietro, Filardo, Falasca, Turriziani, & Sessa, 2017; Pannu & Bhatnagar, 2019; Xia, Daiber, Förstermann, & Li, 2017)。
いくつかのヒト臨床試験では、実際に、レスベラトロールの投与（20mg／日を2ヶ月間、350mg／日を6ヶ月間）が脂質プロファイルの有意な改善をもたらしたことが示された（Bhatt、Thomats、＆Nanjan、2012；Tome-Carneiro et al 2012年、2012）。
2012）または心血管リスクが高い（すなわち、糖尿病、高脂血症）または心血管疾患を有する患者における炎症状態（Militaru et al 2013）を示した（Militaru et al 2013；Tome-Carneiro et al 2012；Tome-Carneiro et al 2013）。
しかし、他の研究では、脂質プロファイルおよび炎症状態に対するレスベラトロールの効果を実証することができなかった（Bo et al 2016；Kjaer et al 2017）。これらの矛盾した結果は、過去数年間に行われたいくつかのメタアナリシスからも明らかであり、実験設定、サンプルサイズ、健康状態、用量および治療期間を含む研究プロトコルの大きな違いによって説明されるかもしれない(Breuss, Atanasov, & Uhrin, 2019)。
ヒト臨床試験からの対照的な証拠にもかかわらず、試験管内試験（in vitro）研究は、一般的にレスベラトロールの心保護特性を支持し、アテローム性動脈硬化プロセスの基礎となる細胞内経路の複数の分子標的と相互作用する能力を指摘した(Cheng et al., 2020; Cottart et al., 2010; Pannu & Bhatnagar, 2019; Xia et al., 2017)。
その抗酸化活性について、レスベラトロールは、活性酸素種（ROS）／抗酸化バランスを回復し、したがって、酸化ストレスが媒介する組織損傷に対抗するために記載されていた（Cottart et al 2010；Xia et al 2017）。
これに関連して、レスベラトロールは、内皮、血管平滑筋細胞、心筋細胞および前庭において、ニコチンアミド-アデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼを含むいくつかの酸化還元酵素の活性に影響を与え、アテローム性動脈硬化症の発症および進行を防止することが見出された（Cheng et al 2020; Pannu & Bhatnagar、2019）。
しかしながら、他の研究では、レスベラトロールは、用量（Chan & Chang, 2006）および微小環境（すなわちpH）を含むいくつかの因子に関連して、プロオキシダントとしても振る舞い得ることが示されている（de la Lastra & Villegas, 2007; Yang, Lee, & Song, 2010）。
これに関して、高用量のレスベラトロール（≧10μM）または高pHは、酸化状態を増加させ、血管内皮細胞の損傷を導くことが実証された（Posadino et al 2015；Yang et al 2010）。レスベラトロールはまた、その抗酸化活性の結果として、活性酸素介在性酸化ストレスに関連する炎症反応を減衰させることができ、その心保護効果に寄与した（Meng, Zhou, Zhao, Gan, & Li, 2020）。
さらに、レスベラトロール（6.25〜50μM）は、免疫細胞および内皮細胞の両方でサイトカインおよびケモカインプロファイルを調節し（Misawa et al 2015; Schwager, Richard, Widmer, & Raederstorff, 2017）、異なるメカニズムを介して炎症から保護した。
例えば、レスベラトロールは、サーチュイン-1をアップレギュレートし、NF-κBを抑制し、Nod様受容体ファミリーピリンドメイン含有-3炎症ソームの活性化と同様に阻害した（Meng et al 2020; Misawa et al 2015）。
同様に、いくつかの生体内試験（in vivo）研究は、レスベラトロールが、脂質代謝（Zang et al 2006）、内皮機能（Chen et al 2013）、酸化ストレスおよび炎症（Guo et al 2014）、プラーク形成（Do et al 2008）および血小板凝集（Schmatz et al 2013）などの動脈硬化プロセスの根底にあるさまざまな側面を修飾することができることを実証した。
その心保護効果に加えて、レスベラトロールはまた、腫瘍の開始および進行に対する潜在的な保護効果を示した（Meng et al 2020）。特に、レスベラトロールの抗がん活性は、カスパーゼカスケードの直接的な活性化または抗アポトーシス経路の阻害を通じて、いくつかのヒト腫瘍確立細胞株においてアポトーシスを誘導することに主に起因していた(Berretta et al., 2020)。
対照的に、動物を用いた研究では一貫性のない結果が得られた（Carter, D’Orazio, & Pearson, 2014; Meng et al. 同様に、これまでに実施されたいくつかの臨床試験からは決定的な結果が得られず、レスベラトロールの有効性は、がんの種類および病期、用量および治療期間に依存することが示唆された（Berman, Motechin, Wiesenfeld, & Holz, 2017; Ko et al 2017; Meng et al 2020）。
レスベラトロールは、抗菌剤および抗真菌剤としても記載されていた。これに関して、いくつかの研究では、抗菌活性（MIC25〜＞100μg／ml）よりも優れた抗真菌活性［最小阻害濃度（MIC）10〜50μg／ml］が示された。
細菌の中でも、レスベラトロールは、グラム陰性病原体に対して殺菌効果があることが示された（MIC＞200μg／ml）のに対し、グラム陽性病原体に対しては静菌効果しか示さなかった（MIC100〜200μg／ml）（Vestergard＆Ingmer，2019）。
さらに、レスベラトロールは、慢性および再発感染症の発症に寄与することが知られている重要な病原性因子であるバイオフィルムの産生を阻害することも観察された（Lee et al 2019; Vestergaard & Ingmer、2019）。
すべての試験管内試験（in vitro）の有望な知見にもかかわらず、細菌感染症に対するレスベラトロールの治療可能性についての生体内試験（in vivo）の研究はまだ少ない。
Eubaら（2017））は、例えば、Haemophilus influenzaeによる呼吸器感染症のマウスモデルにおいて、レスベラトロールの経口投与（150 mg/kg）が、肺組織の細菌負担を有意に減少させたのに対し、低用量（100 mg/kg）では効果がなかったことを強調した。
4. レスベラトロールの呼吸器ウイルスに対する抗ウイルス活性の可能性
興味深いことに、レスベラトロールは、インフルエンザウイルス、RSV、HCoVおよびHRVのような呼吸器系ウイルスを含むいくつかの病原性ヒトウイルスによって引き起こされる疾患において、ウイルスの複製およびウイルス誘発性炎症に対する抑制活性を示しており、以下に詳述する(Abba, Hassim, Hamzah, & Noordin, 2015)。
4.1. インフルエンザウイルス
レスベラトロールの抗ウイルス活性は、複数の試験管内試験（in vitro）で実証されており、複数の細胞および分子メカニズムが証明されている（表1、図1）。レスベラトロールは、用量依存的にインフルエンザウイルスの複製を効率的に抑制し（10-20μg/mL）、ウイルス後期タンパク質の翻訳を減少させ、ウイルス複製の重要なステップであるウイルスRNPの核-細胞質転座をブロックした。
これらの効果は、プロテインキナーゼC（PKC）やMAPKなどの細胞内シグナル伝達経路を阻害することによってもたらされた（Palamara et al 2005）。
その後、レスベラトロールアナログが、ウイルスによって誘発されたGSHレベルの枯渇によって引き起こされる宿主細胞の酸化還元不均衡を用量依存的に回復させることも実証された（5〜20μg／mL）、ヘマグルチニンの成熟を阻害する（Fioravanti et al 2012）。
図1
図1 呼吸器ウイルス感染症に対するレスベラトロールの主な作用機序
呼吸器ウイルス感染症に対するレスベラトロールの主な作用機序 インフルエンザウイルス、ヒトコロナウイルス（HCoV）、呼吸器同期ウイルス（RSV）、ライノウイルスおよびヒトメタニューモウイルス（hMPV）に対するレスベラトロールの有効性の根底にある抗ウイルスおよび免疫調節機構。
さらなる試験管内試験（in vitro）研究では、レスベラトロールおよびスチルベンクラスに属する他の化合物が、ノイラミニダーゼの阻害を通じて、異なるサブタイプのインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を確認した(Kim, Narayanan, & Chang, 2010; Liu et al., 2010)。
実際，Gnetum pendulumのような植物から抽出した天然スチルベノイドは，H1N1およびH3N2インフルエンザAウイルスに対して有効性を有していた（阻害濃度．45μM；50%細胞死の毒性量：90μM；治療指標：2）（Liu et al. 2）（Liu et al 2010）。
興味深いことに、レスベラトロールは、豚インフルエンザAウイルスだけでなく、ヒトインフルエンザBウイルスの感染も抑制することができた（Kim et al.) ウイルス複製の直接的な阻害に加えて（IC50：24.7μM；50％の平均増殖阻害。>100μM以上；治療指数．4）、
最近では、レスベラトロールはまた、H1N1およびH3N2インフルエンザAウイルスのいくつかの臨床株に対する宿主細胞免疫応答を調節することが実証された（Lin et al 2015）。レスベラトロール処置後に観察されたTLR9/IRF7経路を介したIFNβ遺伝子発現の増加は、IFNβがウイルス複製を阻害するためにレスベラトロールと相乗的に作用する可能性が高いことを示唆した(Lin et al., 2015)。
最後に、生体内試験（in vivo）研究では、レスベラトロールがインフルエンザAウイルス感染マウスにおいて無病生存を改善し、肺ウイルス力価を低下させたことが明らかにされた（Palamara et al 2005）。特筆すべきことは、試験管内試験（in vitro）試験または生体内試験（in vivo）試験のいずれにおいても、レスベラトロールの有効投与量に有意なばらつきが観察されたことである。
例えば、いくつかのサブタイプのインフルエンザAおよびBウイルスに対するレスベラトロールのEC50は、試験管内試験（in vitro）では5から26.3μg/mlの範囲であったが、インフルエンザA感染マウスの治療に使用されたレスベラトロールの濃度は1から30mg/Kg/日の範囲であった（Liu et al., 2010; Palamara et al., 2005）。
4.2. 呼吸器合胞体ウイルス
過去10年間、現在の治療法では気道炎症やAHRなどの臨床結果に有益な効果があるかどうか疑問視されていたことから、RSVに対するレスベラトロールの治療可能性が探究されてきた（Mazur et al 2015）。
試験管内試験（in vitro）研究では、レスベラトロールは、慢性炎症および肺損傷に関与する宿主細胞シグナル伝達経路を調節することにより、RSVの複製を阻害し、ウイルス関連気道炎症およびAHRを改善することから、有望な抗ウイルス剤であることが示唆された（表1、図1）（Liu et al 2014；Xie et al 2012）。
これに関して、レスベラトロールは、疾患の重症度に相関する重要なサイトカインであるIL-6の産生を減少させるか、またはSterileαおよびHEAT／アルマジロモチーフ含有タンパク質（SARM）の発現を介してINFγレベルを減少させるかのいずれかによって、ウイルス誘発性TIRドメイン含有アダプター誘導インターフェロン-β（TRIF）およびTANK結合キナーゼ1タンパク質発現（TBK1）を阻害することが観察された（Liuu et al 2014；Xie et al 2012）。
生体内試験（in vivo）研究では、レスベラトロールの投与が、肺におけるウイルス力価、IFNγのレベル、および炎症性細胞（すなわち、NK細胞、マクロファージおよびCD3+ T）の数を減少させ、それによって気道炎症および過敏反応を減衰させることが実証された（Long et al 2016；Zang et al 2011）。
臨床的に重要なことは、RSV感染に関連する長期的な炎症に関与するニューロトロフィン（神経成長因子および脳由来の神経栄養因子）のレベルも、レスベラトロール治療後に減少したことである（Zang et al 2015）。
4.3. その他の呼吸器ウイルス
SARS-covおよびMERS-covは最近、試験管内試験（in vitro）試験でレスベラトロールに感受性があることが示され、有望な抗ウイルスおよび抗炎症作用を示唆している（表1、図1）。
合成されたレスベラトロール誘導体は、SARS-covの複製を抑制し、その細胞病理学的効果を低下させることが示されたが、レスベラトロール自体には効果は認められなかった（Li et al. MERS-covに関しては、レスベラトロールは、用量依存的にウイルスRNA発現およびウイルス収量を減少させることが記載されていた（それぞれ31.5〜250μMおよび150〜250μM）（Lin et al 2017）。
興味深いことに、より低い濃度（62.5μM）でのレスベラトロールによる連続的な処理は、依然としてMERS-cov複製を阻害した（Lin et al 2017）。この抗ウイルス効果は、レスベラトロール投与後の感染細胞におけるカスパーゼ-3のレベルの低下によって証明されるように、ウイルス誘発性アポトーシスの減少が細胞の生存率を高めたことに起因していた（Lin et al 2017）。
HRVに関しては、レスベラトロールは、細胞培養およびex vivo鼻上皮において、その複製に対して高い用量依存性の抗ウイルス活性を示すことがわかった（治療指標：> 111）（Mastromarino et al 2015）（表1、図1）。
また、感染した鼻上皮における炎症反応の活性化は、レスベラトロールへの暴露後に逆転した（Mastromarino et al 2015）。レスベラトロールは、確かに、IL-6、IL-8およびRANTESのウイルス誘発性分泌を、感染していない鼻上皮と同様のレベルまで減少させた。また、炎症にも機能的に関与するHRVの細胞受容体であるICAM-1の発現も、レスベラトロールによって逆転した（Mastromarino et al 2015）。
HRV誘発性の炎症性プロサイトカインおよびケモカインの産生は、ライノウイルス感染症の病態に関与しているように思われるので、これらの結果は特に興味深いものであるかもしれない（Gern et al 2002）。
最後に、レスベラトロールはまた、気道上皮細胞において、用量依存的に（10〜50μM）、ウイルス遺伝子転写およびタンパク質合成に影響を与えずに、hMPV複製を減少させることが実証され、ウイルス複製の阻害がウイルスの集合および／または放出のレベルで起こったことを示した（Komaravelli et al 2015）。
また、炎症性メディエーターの分泌は、転写因子NF-κBおよびIRF-3が内因性遺伝子プロモーターのそれらのコグナート部位に結合し、プロ炎症性メディエーター（IL-8、RANTES、IL-1α、IL-6、TNF-α、CXCL10およびCCモチーフケモカインリガンド-4）の発現を調節する阻害を介して有意に減少した（Komaravelli et al 2015）（表1、図1）。
5. 結論と今後の展望
呼吸器ウイルス感染症は、その高い感染性と交差反応性の免疫応答の欠如により、小児および免疫不全患者または高齢者において実質的な罹患率および死亡率を引き起こし、したがって、世界的にかなりの経済的負担をもたらす重大な公衆衛生上の問題である（Dandachi & Rodriguez-Barradas, 2018）。
肺炎、呼吸不全、ARDSおよび多臓器不全を含む重篤な合併症は、呼吸器上皮の直接のウイルス感染、または拡散するウイルスを処理するためにリクルートされた免疫応答のいずれかによって引き起こされる肺の炎症および損傷に起因する可能性がある。
実際、以前に記載されたように、インフルエンザウイルス、RSV、HRVおよびhMPVの感染の間、プロ炎症性サイトカイン（すなわち、IL-6、IL-8、IFNγなど）の過剰産生および免疫細胞（好中球、マクロファージ、CD4+およびCD8+ T細胞など）の過剰活性化は、ウイルスに関連した肺組織損傷を増強し得る（Tan et al 2019）。
現在のところ、インフルエンザウイルスおよびRSVのような、特に最も普及している病因因子を標的とした、呼吸器ウイルス感染症の治療のために、我々の処分下にある薬剤はほとんどない。対照的に、SARS-cov、MERS-cov、SARS-cov-2のような新興の呼吸器ウイルスによるパンデミックに対しては、現在のところ、臨床的に有効な抗ウイルス薬はない(Lu, 2020)。
呼吸器ウイルスに対して利用可能な抗ウイルス療法の乏しさ、および重度のウイルス関連の合併症の根底にある病理学的画像の複雑さを考慮すると、疾患の管理を改善するための代替的な潜在的な治療アプローチが探索されてきた。
ここ数年の間に、天然化合物であるレスベラトロールは、呼吸器ウイルス感染症におけるその治療の可能性のために重要性を獲得した。以前に説明したように、レスベラトロールとその類似体はインフルエンザウイルス、RSV、HCoV、HRVおよびhMPVに対してウイルス複製の直接的な阻害および宿主免疫応答の調節を介して、抗ウイルス活性を示す。
さらに、レスベラトロールの心保護効果の基礎となる抗炎症作用と抗酸化作用は、呼吸器ウイルスに関連した病理学的症状の緩和に寄与する可能性がある。
ただし、レスベラトロールは、その潜在的な抗ウイルス効果にもかかわらず、経口投与後のバイオアベイラビリティーが低く、代謝されやすく、水溶性が低いため、吸収が悪いため、臨床現場ではそのように使用することはできない。
実際、レスベラトロール摂取後のヒト血漿中濃度（最大530 ng/mL）（最大5g）（Shaito et al 2020b）は、試験管内試験（in vitro）で呼吸器ウイルスに対して有効なものよりもはるかに低い（Fioravanti et al 2012; Kim et al 2010）。
2012; Kim et al 2010; Li et al 2006; Lin et al 2015; Lin et al 2017; Liu et al 2010; Liu et al 2014; Mastromarino et al 2015; Palamara et al 2005; Xie et al 2012）。
このことは、ヒトにおいては、はるかに高用量のレスベラトロールが必要である可能性があり、脂質過酸化、DNA損傷および細胞死に起因する重篤な副作用をもたらす可能性があることを示唆している（Shaito et al 2020b）。
したがって、いくつかの課題が残されている。例えば、副作用なしにその健康上の利点を最大化することができるレスベラトロールの投与量は、依然として広範な研究の領域である。
実際、以前に述べたように、レスベラトロールの抗ウイルス活性を調査する生体内試験（in vivo）研究では、治療時間だけでなく、異なる用量を使用し、すべての主要な結果としてウイルス負荷の減少を観察した。さらに、レスベラトロールの薬物動態プロファイルの分析は、より包括的な画像を提供するために、その抗ウイルス特性の研究と一緒に実行されるべきである。
レスベラトロールの限界を克服するために、いくつかの方法が検討されており、その中でも、レスベラトロールを含有するスプレーのようなエアロゾル化された懸濁液や乾燥微粒子の共同スプレーは、個人の健康に有益な効果を示し、呼吸器感染症に関連する合併症への適用の可能性を支持している(Miraglia Del Giudice et al 2014; Trotta et al 2016)。
さらなる進行中のアプローチは、合成されたレスベラトロール類似体（すなわち、プテロスチルベン）または革新的な薬物送達システム（すなわち、ナノ粒子、ナノリポソーム、ナノエマルジョンなど）の使用であり、増強されたバイオアベイラビリティおよび送達だけでなく、癌、心血管系に向けた増加した治療の可能性を示している（Chimento et al. 2019; Estrela, Ortega, Mena, Rodriguez, & Asensi, 2013; Fulda, 2010; Kapetanovic, Muzzio, Huang, Thompson, & McCormick, 2011; Lushchak et al.)
将来的には、レスベラトロールまたはその類似体の送達のためのナノテクノロジーに基づくアプリケーションの開発は、SARS-cov-2のような世界的な流行またはパンデミックの原因となる新規病原体の継続的な出現を考慮すると、呼吸器ウイルス感染症の治療のための有望な戦略であるかもしれない。