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COVID-19からの回復後に再感染はすることはあるのか？
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536614/
最近、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）から早期に回復したにもかかわらず、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を用いて重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が陽性と判定された患者がいる。
回復した111人の患者のうち、中国では5％、韓国では10％が再陽性と判定されている1 2 通常、ウイルス感染からの回復後、体は同じウイルスからの再感染に抵抗できる抗体を産生する3
7～10日以内にCOVID-19の再感染ができないという証拠がある4
霊長類を用いたCOVID-19に関する中国の研究では、再感染後5日目にすべての一次組織コンパートメントでウイルスの複製がないことが示され、SARS-CoV-2の一次感染がその後の感染を防ぐ可能性があることが示された5。
COVID-19から回復した患者の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応検査の結果が陽性であったのは、以下の原因が考えられる。
- ウイルスが体内にとどまっていること。重症急性呼吸器症候群患者では、発症2ヶ月後の糞便中のウイルス検査で陽性が報告されている6 。
- 他のβコロナウイルスとの交差汚染9
- 偽陽性10
- 検体の採取方法が間違っている。さらに、ウイルスはアンジオテンシン変換酵素2受容体に結合して喉に残るが、ウイルス量が減少した上気道のみを検査対象としている12。臨床症状が安定している場合でも、ウイルスが拡散して脾臓、肝門部リンパ節、腎臓、肝臓、脳などのさまざまな臓器に感染することがあるが、このような場合、咽頭深部唾液検査では SARS-CoV-2 感染を検出できないことがある13。
現在のところ、回復後の COVID-19 の再感染を裏付ける証拠はない。しかし、サンプルが正しく採取され、検査手順が適切に守られていることを確認することが重要である。世界保健機関（WHO）の助言に従い、臨床症状のない患者でも、24 時間後に SARS-CoV-2 感染が陰性であれば、退院することができる14。
SARSのCoV 2感染症から回復した患者におけるプレプルーフ定性血清学
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474036/
本研究では、14名のCOVID-19患者と28名の陰性対照者を対象に、抗SARS-CoV-2 IgG/IgM抗体検査を実施した。抗SARS-CoV-2 IgG/IgM抗体を発現している患者は、抗SARS-CoV-2 IgM抗体を発現していない患者と比較して、RT-PCRによる陽性の期間が短く、臨床症状の悪化は認められなかった。
SARS Cov 2 感染が確認された 66 例の患者を評価した。年齢中央値は 59.5 歳（44～70 歳）であった．32 例の患者は女性であった．症状の全期間中央値は 7 日間であった。6-9 患者は 37 例で軽症、26 例で中等症、3 例で重症であった。
診断時の平均好中球数は3,690 X109（2,470～5,082）、リンパ球数は1,040 X109 IQR（852～1,335）であった。診断時のCPR中央値は2.7 mg/dl（1.26～8.7）であった。
我々のサンプルでは，21 例が高血圧の既往歴があり，8 例が糖尿病であった．38例にヒドロキシクロロキン、37例にアジスロマイシン、10例にメチルプレドニゾロンの5日間コースが使用された。
急速血清学的検査は、2回目のNT-PCRスワブ検査を行った日に行った（治癒の定義として）。症状が出始めてからこの2回目の綿棒検査までの平均時間は20.5日であった（18～23）。56人の患者でIgGが陽性であった（全サンプルの85％）。
一変量解析では、迅速検査の陽性結果と関連する変数は同定されなかった。
我々の結果は、症状開始から20.5日後に85％のCOVID-19患者がLFIA法でIgGが同定されていることを示した。これらの結果は、ほとんどの患者がSARS CoV 2に対する抗体を保有していることを示唆する。体液性免疫反応、特に中和抗体の産生は、感染を制限し、将来の再感染を防ぐという保護的な役割を果たしている。
我々の研究では、15％の患者でLFIAで検出される有意な量のIgGが産生されなかった。実際、同種の患者さんでELISAを使用した場合でも、最大30％の患者さんで低レベルの抗体が検出されている5。
5 これらの患者がどのようにして SARS Cov 2 ウイルスに対する抗体を持たずに回復したのか（あるいは抗体の低値を示したのか）、また再感染のリスクがあるのかどうかについては、今後の研究で検討する必要がある。
まとめると、66人の連続した患者を調査した結果、ほとんどの患者がIgG抗体を発現しており、SARS CoV 2病に接触した5人に4人以上の患者がLFIAで検出可能な抗体を発現していることが報告されている。
CTは、退院したCovid-19患者でSARS-CoV-2のRT-PCR再検査を受けた患者は、退院前にRT-PCR検査が偽陰性であった可能性が高いことを示唆している。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32550641/
中国のCOVID-19退院ガイドラインによると、退院可能な患者は以下の基準を満たす必要がある。
- (I)体温が3日以上正常であること、
- (II)呼吸器症状が明らかに軽減していること、
- (III)胸部画像検査で肺病変の吸収が顕著であること、
- (IV)SARS-CoV-2のRT-PCR検査が2回連続して（24時間間隔で）陰性であること、
(1)である。今年2月には、退院したCOVID-19患者4例がフォローアップ（FU）中にSARS-CoV-2のRT-PCR再検査陽性（RP）となったことは、多くのメディアを賑わせた（2）。しかし、SARS-CoV-2のRT-PCR検査は偽陰性率に一定の範囲があることが知られているため(3)、単純な論理では、これらの患者は退院前にRT-PCR検査が偽陰性であったことを示唆していると考えられる。
SARS-CoV-2のRT-PCR検査の精度と予測値は系統的に評価されていないが、RT-PCR検査の感度は、正確なRT-PCRアッセイ、得られた検体の種類、検体の質、検査時の発病期間など多くの因子に依存することが知られている(3)。
単純な統計学的には、RT-PCR 偽陰性率が 40％であれば、2 回検査しても 16％の偽陰性率が残ることになる。
最近、Liら（4）は、COVID-19の患者ケアに指定された成都の病院（中国四川省）で実施された研究を報告している。17年1月か et al 2020年3月20日までの間に、治療を受け、退院し、退院後のFUを持っていた85人の患者を対象にした。RP患者15例（15/85例、17.6％）がRP結果により再入院となった。これらの症例はすべて退院直前と「再検査RT-PCR陽性」時にCT撮影を受けていた。CT所見では、退院から再入院までの間に病変の進行は見られず、ほとんどの症例で肺病変の改善が認められた(4)。
Liらは、「我々の考えでは、退院後も自宅での検疫が必要であり、隔月でのフォローアップが推奨される」と結論づけている。我々が観察した特異的なCT症状、すなわち網状化からGGOへの変化は、ウイルスが存在し、患者が完全に回復していないことを示している可能性があり、このような状況には十分に注意を払うべきである」と結論づけている。
しかし、網状化からGGO（ground-glass opacity）への変化は、範囲の拡大を伴わずに、病変の改善を示唆している可能性が高い。同様の所見は、Duらによる最近の研究でも示されている(5)。GGOは、肺胞の間質肥厚や部分的な崩壊だけでなく、滲出液や経管液による肺の空隙の部分的な充填を示している。Luら（6）は、鳥インフルエンザ亜型A型H5N1ウイルス肺炎症例の12ヶ月目と24ヶ月目のFU CTで、地草陰影、明らかな網目状パターン、不規則な線状不透明度、肺葉間中隔肥厚と肺葉内線を示したことを報告している。
Wongら（7）は、重症急性呼吸器症候群（SARS）患者において、6ヶ月後に持続的な地被膜の不鮮明化が見られた部分は線維化であると報告している。Liらの結果を分析すると、彼らの患者は退院前にRT-PCR偽陰性検査を受けていたことが示唆されている。これらの患者はすぐに真陰性に戻ると考えられ、感染性を維持する可能性は低いと考えられる。
このRPについては、多くの論文が発表されている。Anら（8）とYuanら（9）の報告では、RP率は14.5％（38/262）であり、Liら（4）の17.6％と同様である。Anら(8)とYuanら(9)はさらに、RP患者は若年者が多く、軽度・中等度の症状を持ち、初期症状が少ないことを指摘している。
再入院時には、8人のRP患者（32％）に軽度の咳嗽が認められたが、それ以外の患者には明らかな臨床症状や疾患の進行は認められず、CT画像や炎症性サイトカインレベルは正常または改善していた。CT検査では、退院前の画像と比較して12例で肺病変の改善が認められたが、その他の患者では前回よりも悪化していなかった。再入院後のRT-PCRの結果は平均2.73日の入院期間内に陰性に転じた。RP患者の21人の近親者全員がSARS-CoV-2の検査で陰性となり、疑わしい臨床症状は認められなかった(8,9)。
他の論文でも非常に類似した結果が報告されている。Xiaoら（10）は、70人のCOVID-19患者を対象とした研究を報告しており、15人（21.4％）がRP患者であり、RP患者のほとんどが症状や画像特徴の緩和を認めていた。Tangら（11）は、退院した209例のうち、9例（4.3％）が咽頭スワブのみで再検査陽性、13例（6.2％）が肛門スワブのみで再検査陽性、22例（10.5％）がどちらか一方で再検査陽性であったことを報告している。
これらのRP患者の親密な接触者の間では感染は発見されなかった。彼らは、RP検査のリスクは時間の経過とともに徐々に消失することを示唆した。Zhengら（12）は3例のRP患者（3/20、15％）を報告しており、1例は糞便RNA検査で陽性、2例はFU1週間後に唾液と糞便RNA検査の両方で陽性であった。
FU期間中、3例とも体温の上昇はなく、WBCやリンパ球数、CTスキャンでも改善していた。陰性のままの人も陽性の人も症状に差はなく、どの症例も着実に改善していた。さらに、2週目のFUでは、サンプリングルートにかかわらず、20人の患者全員がSARS-CoV-2で陰性であった。Zhangら（13）はRP患者7例を報告しており、無症状であり、胸部CT画像では退院前の最後のスキャンからの変化は認められなかった。
患者のRT-PCR再検査の結果は数日後に再び陰性となった。Xingら（14）は、COVID-19患者62例中、RP症例2例（3.23％）を報告しており、2例とも不快感はなく、胸部CTでは悪化は認められなかった。Lanら（2）は、COVID-19を使用した4人のRP患者が退院後5～13日目にRT-PCR検査で陽性を示し、これらの患者の家族は感染していなかったと報告している。
上記の報告では平均RP率は15％であり、単純化された統計に従うと、1回の検査で40％弱の偽陰性率を示唆している（0.386×0.386＝0.15）。これは、中国からの多くの報告におけるRT-PCRの偽陰性率と一致している(3)。
いくつかの症例報告では、同様の所見が報告されている。Douら（15）は、最初の退院からRT-PCR再検査が陽性となるまでの間に肺病変がさらに消失した2例のRP症例を報告している。Liら（16）は再入院時に無症状であったRP症例を報告しており、胸部CTスキャンでは元々の病変の改善が認められたが、若干のグランドガラスの不鮮明さが認められた。また、Luo（17）は、初回退院から退院までの間にCT所見の改善が認められ、RT-PCR再検査が陽性であったRP症例を報告している。
注目すべきは、Liら（18）は、両肺に散在したパッチとGGOのCT所見に基づいて、著者らが「COVID-19の再発を判断するための証拠を提供してくれる」と説明した症例を報告した。しかし、少なくとも彼らの論文で提供された画像に基づいて、私は個人的には「再発」の証拠を見つけることができないであった。彼らの読み方は過剰な解釈である可能性が高い。彼らはまた、この患者の状態は「安定している」と述べている。
これらのRP患者が「再感染」した可能性が低いことを示す証拠は他にもたくさんある。ほとんどのRP患者は退院後に自己隔離期間（少なくとも2週間）を経ており、自己隔離期間中に他のCOVID-19感染者と接触した可能性は低い。
ウイルス特異的IgGは、ウイルスの中和およびさらなる感染に対する予防において重要な役割を果たす。SARS-CoV2は、2002年にSARS流行を引き起こしたウイルスSARS-CoVと非常に類似している。SARS-CoVに対するIgG抗体は、少なくとも12年間は持続することが示されている（19）。SARS-CoV-2に感染したアカゲザルを対象とした研究では，回復後，再チャレンジを行っても再感染は認められなかった(20)．
RT-PCR陽性のRP患者が親しい人に感染するかどうかについては、上述したように、RP患者が家族を含めて他の人に感染したという報告は今のところない。ウイルスRNAの検出は必ずしも感染性ウイルスの存在を示すものではないことに注意してほしい。感染の可能性が低いと考えられるウイルスRNAレベルの閾値があるかもしれない。上気道検体からのウイルスRNAレベルは、症状発症直後の方が、発症後に比べて高いようである。
患者は感染の初期段階でより感染性が高い可能性がある(21)。軽度のCOVID-19患者9人を対象とした研究では、ウイルスRNAレベルが106copies/mL未満の場合、呼吸器検体から感染性ウイルスは検出されなかった(22)。さらに、感染性ウイルスは、発病後最初の 8 日間に鼻腔・咽頭および喀痰検体から分離されたが、これらの部位で高いウイルス RNA レベルが継続していたにもかかわらず、この間隔の後には検出されなかった（22）。
米国疾病対策予防管理センターによると、患者が臨床的回復後も上気道検体中に検出可能な SARS-CoV-2 RNA が存在する場合、回復後 3 日目までには、RNA 濃度は一般的に、複製に適合したウイルスを確実に分離できるレベルかそれ以下になっている (3,23)。さらに、Huら（24）は広州のRP患者12人（RP率10％、12/120）を調査し、RP患者で検出可能なウイルスゲノムはウイルス断片の存在を意味するにすぎず、感染源を形成しない可能性があると報告している。また、咽頭検体よりも肛門検体の方が陽性が多いことも指摘している。
上述したように、咽頭サンプルよりも肛門サンプルの方がRPを示す可能性が高い(11,12,24)。いくつかの研究では、直腸スワブ陽性者の方が経口スワブ陽性者よりも感染後期に多く見られたことが示されており、経口糞便ルートからウイルスが排出されたことが示唆されている(25-27)。SARS-CoV-2の人から人への感染は、主に呼吸器飛沫を介して行われ、インフルエンザの感染に類似している。確認は困難であるが、臨床的には糞便-経口感染は報告されておらず、感染拡大の重要な要因にはなっていないようである(3)。
結論として、多くの論文では、臨床的に改善し、2回の連続検査で陰性となった後、COVID-19患者でSARS-CoV-2のRT-PCR検査が陽性であったことが報告されている。これらの再検査陽性は、通常、陰性検査の直後に起こり、症状の悪化とは無関係であり、感染性ウイルスではない可能性があり、再感染を反映している可能性は低い。これらの患者では、臨床症状の悪化がない限り、FU CTは必要ないかもしれない(28,29)。
無症状患者からのSARS-CoV-2排出 肺外組織リザーバーの貢献
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32406369
少数の患者では、体液分泌物（便、涙、唾液）中にウイルスRNAが検出され、肺外臓器（中枢神経系、目、心臓、腸）が感染する。このような肺外臓器の感染は、回復した患者や無症状の患者の呼吸器症状が消失した後に、SARS-CoV-2 の貯留源となる可能性があり、ウイルスの排出源となる可能性がある。
間欠的にウイルスが排出されている患者は再感染していると誤認される可能性があり、継続的な抗ウイルス治療の恩恵を受ける可能性がある。
合併症によるウイルス排出の長期化？
SARS-CoV-2感染による肺外臓器への感染は、宿主細胞のリガンドとして作用するSARS-CoV-2の非構造タンパク質および付属タンパク質を介して、宿主免疫応答の回避を介して媒介される可能性が高い。
RT-PCRによるSARS-CoV-2の偽陰性検出率の推定
症状の発症直後に喉から採取されたスワブは、鼻腔スワブよりも6.39％陽性結果が出る可能性が低いと予測する。
テストにかける時間が偽陰性のテスト確率に影響をおよぼすが、症状発症からの日数も影響を与える。
すべてのネガティブテストが繰り返された場合、偽陰性テストにより個人が感染していないと誤って特定される可能性が大幅に減少する。
テストキャパシティが拡大すると、テスト時間が増加し、結果として偽陰性になる可能性も高くなる。
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.05.20053355v2.full.pdf
偽陰性結果の驚異
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32376102/
他の臨床サンプルでは消失したものの、肺組織ではSARS-CoV-2が持続していた
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447048/
中国をはじめとする多くの国における退院基準の最新版では，一般的に
(a)3日以上の平熱の持続
(b)呼吸器症状の大幅な改善
(c)胸部X線写真上の急性滲出性病変の大幅な改善
(d)24時間以上離れた呼吸器検体のリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)検査が2回連続して陰性であることが要求されている。
しかし、この基準に基づいて退院した患者の一部では、RT-PCR検査の陰性結果がフォローアップ検査で陽性に戻っており、その結果、退院した患者の一部がまだウイルスキャリアである可能性が懸念されている。
回復した患者におけるSARS-CoV-2検査陽性の原因と危険因子 ブルネイ・ダルサラーム州からのエビデンス
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558947/
COVID-19患者が退院後に再度RT-PCR陽性を報告した症例（以下、再陽性）の報告は、この問題の大きさと重要性を十分に説明していない。再陽性率（割合）を明らかにするために，ブルネイ・ダルサラーム州で4月23日までに退院した全119例を対象にレトロスペクティブ調査を実施した．退院した患者は14日間自宅で自己隔離し，退院後にNP検体採取を受けることが義務付けられている。
退院後に再陽性と判定された患者は再入院となった。すべての退院患者の臨床記録と疫学的記録をレビューし、対数二項モデルを適用して再陽性のリスク比を求めた。回復した患者の5人に1人がその後SARS-CoV-2で再陽性となり、このリスクは60歳以上の高齢者では6倍以上に増加した。
再陽性患者の平均Ct値は、再入院時のCt値と比較して退院前の方が低かった。111人の親密な接触者のうち、再陽性患者に接触した結果、陽性であることが判明した者は1人もいなかった。我々の所見は、この現象の推定される原因として、長期化したが断続的なウイルスの脱落を支持するものである。これらの患者では感染性の可能性は観察されなかった。
偽陽性
デング熱抗体はSARS-CoV-2と交差反応することができ、逆もまた同様にCOVID-19とデング熱抗体が共存する領域では、抗体検出キットは両方のウイルスに対して偽陽性の結果を与えることができる。
Dengue antibodies can cross-react with SARS-CoV-2 and vice versa-Antibody detection kits can give false-positive results for both viruses in regions where both COVID-19 and Dengue co-exist
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.03.20145797v1
2017年の日付（COVID-19発生前）のデング抗体陽性血清サンプル13例のうち5例は、SARS-CoV-2 IgG/IgMラピッドストリップテストで偽陽性の結果を示した。我々の結果は、両ウイルスが共存する地域でのCOVID-19/デングの確定診断のための血清サーベイランスを補完するためのNATおよび/またはウイルス抗原検査の重要性を強調している。