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ウイルス感染症の治療におけるレドックス調節剤
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32521619/
要旨
ウイルスは細胞内の機械を使ってゲノムを複製し、ウイルス性タンパク質を産生する。このため、酸化還元状態を含むいくつかの細胞内因子が、ウイルス感染の進行や結果に直接または間接的に影響を与える可能性がある。
生理的条件下では、酸化種と抗酸化種の間の酸化還元バランスは、酵素系と非酵素系によって維持されており、いくつかの細胞機能を細かく制御している。異なるウイルスは、この平衡を崩して酸化ストレスを引き起こし、ウイルスのライフサイクルの特定のステップを促進し、炎症反応を活性化させる。
このような背景から、多くの研究が、ウイルスの複製とウイルス誘発性炎症の両方を阻害することを目的とした治療のための新しい細胞ベースの標的として、レドックス感受性経路の重要性を強調している。
本レビューでは、この分野における最新の知見を論じる。特に、天然または合成の酸化還元調節分子がDNAまたはRNAウイルスの複製や炎症経路を阻害する効果について述べている。また、抗酸化転写因子Nrf2の重要性についても論じている。
ここで報告されているデータのほとんどは、インフルエンザウイルス感染症に関するものである。このアプローチは、COVID-19のような強い炎症反応を特徴とする他の急性呼吸器ウイルス感染症にも応用できると考えられる。
1. ウイルス感染とレドックス状態
近年、ウイルス感染症の治療における酸化還元調節剤の役割に注目した研究がいくつか行われている。この研究分野の目的は、ウイルスが複製のために利用する宿主経路を標的とし、ウイルス感染に対する免疫応答を改善することができる新しい分子を同定することである[1,2]。実際、ウイルスは、細胞内の酸化還元状態の調節など、宿主細胞の機械を操作して自分たちに有利になるようにいくつかの戦略を用いている。
酸化還元状態の不均衡は、ウイルス感染の際に重要なイベントである[3]。我々のグループは、例えば、インフルエンザウイルスは、活性酸素種（ROS）の過剰産生と細胞内の主要な抗酸化物質である還元グルタチオン（グルタチオン(GSH））の減少を介して酸化ストレスを誘発し、そのような状態がウイルスの複製を促進することを示した[4,5,6]。
活性酸素の産生は、7つのメンバーからなるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・フォスフェート（NADPH）オキシダーゼ（NOX）ファミリーの活性によって媒介される。NOX1からNOX5までの7つのメンバーと、ほとんどの細胞型で発現している2つのデュアルオキシダーゼ、Duox1とDuox2から構成されるNOXファミリー[7]。
NOX2
NOX2は細菌や真菌の死滅に重要な役割を果たしているが、ウイルスに対しては同じようには働かない。例えば、NOX2は、ウイルス感染に応答して炎症性細胞によって産生され、インフルエンザAウイルスを含む低病原性および高病原性のウイルスによって引き起こされる病理を増強する[8]。
実際、NOX2が存在しない場合、インフルエンザウイルスは肺の炎症や傷害を起こさないことが示されており、この酵素が感染を制御する上で重要な役割を果たしていることが示唆されている[9]。
NOX2は様々なタイプの感染後にエンドソームで発現し、その発現は多くのRNAウイルスの複製時に形成される一過性の中間体である二本鎖RNA（dsRNA）を結合するToll様受容体-7（TLR-7）と、DNAウイルスのウイルスゲノム内のメチル化されていないCpGモチーフを認識するTLR-9に依存している[10]。
さらに、NOX2活性は、TLR-7の保存された単一システイン残基（Cys98）を修飾することにより、抗ウイルスシグナル伝達を抑制している[10]。非貪食細胞では、NOX2は、呼吸器合胞体ウイルス（呼吸器合胞体ウイルス）およびパラインフルエンザ（仙台）ウイルス感染時にNF-κB活性化の原因となる活性酸素を発生させる[11]。
NOX4
NOXsファミリーのもう一つのメンバーであるNOX4は、インフルエンザウイルスの複製の制御に関与していることが報告されている。実際、このアイソフォームは肺上皮細胞においてウイルス感染後にアップレギュレーションされ、活性酸素の発生に関与している[4]。
NOX4由来の活性酸素は、p38およびERK1-2ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化し、その結果、ウイルス複製に有利なウイルスリボ核タンパクの核内輸出を促進する[12,13]。
興味深いことに、NOX4由来の活性酸素産生は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）の主要な受容体であることが知られているアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）[14]によって調節されることが示されており、最近の呼吸器症候群COVID-19[15]の原因である新型SARS-CoV-2の主要な受容体であることも確認されている。
ウイルス感染症と活性酸素
活性酸素の蓄積は、他の多くのタイプのウイルス感染症で測定されている。C型肝炎ウイルス（HCV）は、酸化ストレスおよびROS産生を促進することが示されている［16］。
特に、HCV感染の急性期には、グルタチオン(GSH）/GSSG比の低下および感染細胞のアポトーシスの増加を伴うNOX4活性によって誘導される激しい酸化ストレスが記述されている。逆に、慢性期には還元状態の回復が見られ、それがウイルスの持続性と関連していた[17]。
興味深いことに、酸化ストレスを、よく知られたプロオキシダント薬であるアウラノフィン[18]で処理することによって薬理学的に誘導すると、ウイルスRNA力価が有意に上昇したことから、プロオキシダント状態がHCV複製の再活性化を促進する可能性があることが示唆された。
B型肝炎ウイルス
DNA ウイルスである B 型肝炎ウイルス（HBV）については、表面抗原 HBx、HBsAg、コア抗原 HBcAg の 3 つのウイルス蛋白質が活性酸素産生を媒介することが報告されている[19,20,21]。しかし、HBVが酸化ストレスを誘導するメカニズムやウイルス複製におけるその役割を明らかにすることを目的としたさらなる研究が必要である。
HIV
酸化ストレスと重症度
酸化ストレスのレベルもまた、ウイルスに対する免疫応答にとって重要である。これに関連して、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）のデングウイルス（デングウイルス）感染時に観察される酸化ストレスは、炎症性サイトカインの産生に重要であることが報告されている[27]。患者では、酸化還元状態の変化が疾患の重症度と相関していることが報告されている[28]。
さらに、活性酸素産生は、デングウイルス感染したヒト単球由来樹状細胞（DC）における抗ウイルスプログラムとアポトーシスプログラムを制御している[29]。
グルタチオン
酸化還元状態の平衡状態では、グルタチオン(GSH）は、そのシステインのチオール基を介して、ジスルフィド型（GSSG）に酸化され、その後、グルタチオン還元酵素によってチオール型（グルタチオン(GSH））に還元されることで、活性酸素に対して効率的な緩衝作用を発揮する主な細胞内抗酸化物質である。
活性酸素消去活性に加えて、グルタチオン(GSH）は金属や外来物質などの他の潜在的に有害な分子を中和する [30]。さらに、グルタチオン(GSH）は、ウイルスに対する自然免疫応答を含む細胞内シグナル伝達やプロセスにおいて重要な役割を果たしている[30,31,32]。
ウイルス感染時のグルタチオン(GSH）枯渇
ウイルス感染時には、複数のメカニズムにより細胞内グルタチオン(GSH）の枯渇が起こる。例えば、センダイウイルスは、ウイルス融合後の細胞膜の摂動により、初期にグルタチオン(GSH）の漏出を引き起こしたことが示されている。
また、ウイルス周期の後半になると、グルタチオン(GSH） の減少は主にウイルス蛋白質中のシステインの優先的な取り込みによるものであり、グルタチオン(GSH） と細胞蛋白質間の混合ジスルフィドの形成も観察された[33]。
我々のグループは、インフルエンザウイルス感染時には、グルタチオン(GSH） の減少がウイルスの糖タンパク質ヘマグルチニン（HA）の折り畳みと成熟に重要な役割を果たし、その結果、ウイルスの複製に重要な役割を果たしていることを発見した[34]。
Nrf2
細胞内の酸化還元状態のバランスでは、核内因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）の活性化が重要な役割を果たしている。実際、この転写因子は、アダプタータンパク質Kelch-like ECH associated protein 1 (Keap1)によって、基底的にはサイトゾル内で低レベルに維持されており、このタンパク質はCul3-Rbx1 E3リガーゼをリクルートし、Nrf2のユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を可能にしている。
酸化ストレスはNrf2-Keap1複合体の構造変化を引き起こし、ユビキチン化を防ぎ、Nrf2が核に移動することを可能にし、そこでNrf2はsMafとヘテロ二量体を形成し、酸化還元調節に関与する遺伝子のプロモーター領域の抗酸化応答エレメント（ARES）と結合する [35]。
Nrf2を標的とする抗酸化酵素（AOE）には、以下のものが含まれる
- チオレドキシン（TXN）をベースとする系のタンパク質で、酸化されたタンパク質チオールの還元に基本的なもの
- ヘムおよび鉄代謝に関与する酵素、例えば、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）；活性酸素および外来生物の解毒に関与する酵素、例えば、NAD(P)Hキノン NAD(P)Hキノンオキシドレダクターゼ-1(NQO-1)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、グルタチオンペルオキシダーゼ-1(GPx)およびグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)などの活性酸素および異生物学的解毒
- グルタミン酸システインリガーゼ(GCL)およびGSR還元酵素(GSR)などのグルタチオン(GSH）合成および再生
- グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)などのNADPH再生[36]などの活性酸素および異生物学的解毒に関与している。
Nrf2媒介応答は、複製サイクルの相およびウイルスの種類に応じて活性化またはダウンモジュレーションされることが示されている。例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染は気道上皮細胞におけるNrf2発現をダウンレギュレートし、結果的にAOE関連遺伝子を発現することが判明した。
実際、呼吸器合胞体ウイルス感染後にはNrf2のmRNAレベルが低下し、感染細胞では非感染細胞に比べてタンパク質の核局在が低下した。著者らは、このダウンモジュレーションが、肺の炎症や酸化損傷を引き起こす活性酸素の急速な発生に関与していることを示唆している[37]。
HIVのTatタンパク質はNrf2経路を誘導することが示されているが[38]、別の研究ではNrf2経路の制御異常がTat誘導酸化負荷を増加させることが示されている[39]。
いくつかの研究では、HCV感染の急性期には、感染細胞はNrf2/ARE経路を活性化して抗酸化遺伝子の発現を増強し、HCV誘発酸化ストレスから身を守ることが報告されている[40,41]。逆に、他の研究では、ウイルスコアおよびNS3タンパク質によるNrf2活性化の抑制が証明されており、小さなMafタンパク質の核からの非局在化を引き起こし、活性なNrf2/Mafヘテロ二量体の形成を許さないことが示されている[42]。
さらに、HCV依存的なNrf2標的遺伝子発現の阻害は、ウイルス粒子の放出に有用なオートファジー経路の活性化と関連している[43]。
我々のグループは、HCVの急性期および慢性期のNrf2発現を評価した結果、感染初期にはNrf2タンパク質がダウンレギュレーションされ、慢性期にはより多く発現していることが示された。
インフルエンザウイルス感染時のNrf2の調節については、インフルエンザウイルスによる酸化ストレスがNrf2の核内転座とHO-1などのAOEの過剰発現を引き起こし、ウイルス誘発性の細胞病理学的効果から細胞を保護することを示した著者もいます[44]。
別のグループは、高病原性インフルエンザウイルス株がNrf2経路に負の影響を与えることを発見した[45]。興味深いことに、ヒト鼻上皮Nrf2ノックダウン細胞では、複製だけでなくインフルエンザウイルスの侵入も増加しており、Nrf2活性化抗酸化物質の補充はウイルスの複製を抑制していた[46]。
G6PD
Nrf2依存性遺伝子産物の中には、G6PD酵素[36]があり、その欠乏はウイルス感染症への感受性と関連している。
G6PDは、グルタチオン(GSH）の再生に用いられるNADPHの還元等価物の産生を担うペントースリン酸経路の最初の酵素であり律速酵素であり、活性酸素の産生に影響を与えることが明らかになった。G6PDノックダウン細胞では、ヒトコロナウイルス（HCoV）229Eおよびエンテロウイルス（EV）71感染に対する感受性が増加することが実証されている[47,48]。
他の研究では、G6PD欠損者のA型肝炎ウイルス（HAV）およびE型肝炎ウイルス（HEV）感染に対する感受性が健常者よりも高いことが報告されている[49,50]。さらに、我々の予備的な結果は、インフルエンザウイルスに感染した細胞において、G6PD酵素の強いダウンモジュレーションを示した（未発表データ）。
これらの結果から、ウイルスによる酸化ストレスは、ウイルス感染症を制御するための効果的な戦略を開発するための興味深いターゲットとなり得ることが示唆された。
2. 抗ウイルス剤としての酸化還元調節剤
2.1. チオールベースの薬剤
NAC、グルタチオン(GSH）およびその類縁体
酸化ストレスはいくつかの病態に関連しているため、感染症を含む広範な疾患の治療に抗酸化剤を使用することは、いくつかの研究の対象となっており、この種の治療法の可能性と欠点が強調されている[51,52]。
最も有望な分子は、グルタチオン(GSH）とその前駆体であるN-アセチルシステイン（NAC）に代表されるチオール系薬剤である。NACは、特にアリウム属の植物に含まれる天然の抗酸化物質であり、そのチオール基が活性酸素を直接消去する。さらに、それはアミノ酸システインの前駆体であり、したがって グルタチオン(GSH） [53] の前駆体である。
1960年代に医薬品として認められ、パラセタモールの過量投与/急性肝障害の解毒剤として、また気管支肺障害の粘膜溶解剤としてFDA（食品医薬品局）に承認された。その他の適応症としては、精神疾患などがある。
しかし、薬剤としての使用やサプリメントとしての使用についてはまだ議論がある[53]。ウイルス感染症に関しては、最近、NACが試験管内試験（in vitro）でのデングウイルス感染を抑制し、デングウイルス感染マウスで肝障害を含む臨床症状を改善する効果があることが示されている[54]。
数年前に、NACはインフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて、単独で、あるいは抗ウイルス薬であるリバビリン[56]やオセルタミビル[57]との相乗効果により、一定の保護効果を示すことがすでに示されていた。別の研究では、NACは肺におけるTLR-4の発現を阻害することにより、インフルエンザウイルス誘発性急性肺障害を減少させることが示唆されている[58]。
インフルエンザA、Bウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスに感染した肺上皮細胞において、NACはムチンおよび炎症性サイトカインの産生を抑制することが示された[59]。
他の研究では、NACの抗インフルエンザ活性は疑問視されており、その有効性は特定のウイルス株に限定されている[60]。さらに、現時点では、呼吸器ウイルス感染症におけるNACの生体内試験（in vivo）での薬理学的使用を正当化するために、非常に限られた臨床試験が利用可能である。
上述したように、細胞内グルタチオン(GSH）の減少は、ウイルスの種類、感染細胞および宿主因子（例えば、性別）によって多少の違いはあるが、ウイルス感染症では一般的な事象である[6]が、いくつかの試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）研究は、グルタチオン(GSH）の投与がウイルスの複製を阻害することを実証している。
1995年、Palamaraらは、外因性グルタチオン(GSH）がウイルスのライフサイクルの後期に干渉することで単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）の複製を阻害することを証明した[61]。その後、HIV感染マクロファージでも同様の効果が観察された [62]。
Caiらは、グルタチオン(GSH）がインフルエンザウイルス感染上皮細胞とマウスの両方で抗ウイルス活性を有することを示した[63]。グルタチオン(GSH） 処理により有望な結果が得られたが、治療効果を得るためには、グルタチオン(GSH） が細胞や組織に運ばれにくいため、高用量の グルタチオン(GSH） を投与する必要がある。
グルタチオン(GSH）誘導体
この問題を解決するために，疎水性鎖の長さが異なるいくつかの誘導体を合成し，抗ウイルス活性の試験を行ったが，その中でもN-ブタノイルグルタチオン(GSH）誘導体（グルタチオン誘導体(GSH-C4））は，毒性を伴わずにセンダイやHSV-1の複製を最も強力に阻害する結果を得た[64]。
その後，グルタチオン誘導体(GSH-C4）は抗ヘルペス薬アシクロビルとしてマクロファージでのHSV-1複製を阻害することが示されている[65]．我々のグループでは、インフルエンザウイルス感染時にグルタチオン誘導体(GSH-C4）を投与すると、小胞体内でのウイルスHAのタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）による成熟が阻害され、ウイルスの複製が阻害されることを見出した。インフルエンザウイルス感染マウスにおけるグルタチオン誘導体(GSH-C4）の保護効果も示されている[34]。
グルタチオン(GSH） を高める分子としては、NAC と s-アセチル-β-メルカプトエチルアミン（システアミン、MEA）の共役体である I-152 があり、NAC と MEA を遊離させて グルタチオン(GSH） 量を増加させることができる。その抗ウイルス活性は試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）モデルで実証されている[66]。
また、HIV-1/BaLに感染したヒト単球由来マクロファージで抗ウイルス活性を示し、マウスのAIDSモデルでは、リンパ節や脾臓のプロウイルスDNA量を減少させ、主要な症状を抑制する効果が認められた[67,68]。
抗ウイルス剤としてのI-152の作用機序については、NACとMEAの両方を放出することで、ウイルスのライフサイクルの初期段階と後期段階を阻害しているのではないかと考えられる[62,69]。
2.2. ポリフェノール
ポリフェノールは、植物、穀類、香辛料だけでなく、お茶やコーヒーなどの飲料にも含まれるファイトケミカル[70]であり、いくつかの疾患の治療において興味深い化合物として浮上している。実際、抗酸化分子として、ポリフェノールは酸化的損傷から細胞構成要素を保護し、このようにして、酸化ストレスに関連する様々な変性疾患からの防御に貢献する可能性がある。
ポリフェノールは、それらが含むフェノール環の数と、これらの環を互いに結合する原子の数によって、異なるクラス（フェノール酸、フラボノイド、スチルベン、リグナン）に分類される。ポリフェノールの中で最も研究されているグループはフラボノイドであり、3つの炭素原子で結合した2つの芳香環からなる共通の基本構造を持ち、酸素化ヘテロサイクルを形成している。
このヘテロサイクルに基づいて、フラボノイドはいくつかのサブクラスに分けることができる：フラボン、フラボノール、イソフラボン、フラバノン、フラバノール（またはカテキン）、アントシアニン、およびそれらのポリマーであるプロアントシアニジン[70,71]。
ポリフェノールの作用メカニズム
ポリフェノールの作用機序は、少なくとも部分的には、ポリフェノールが安定化した化学複合体を形成し、それ以上の反応を防ぐことによってフリーラジカルを除去する能力を示す、いわゆる生化学的スカベンジャー理論によって説明されている[72]。
また、ポリフェノールが過酸化水素（H2O2）を産生することで酸化ストレスから保護するという付加的なメカニズムの証拠もあり、これはシグナル伝達分子として作用し、細胞増殖のような免疫応答作用を調節することができる[72]。
抗HSV-1
いくつかの研究では、ポリフェノールが細胞内の酸化還元状態を調節する能力のおかげで、DNAやRNAウイルスに対して有望な薬剤であることが報告されている。ポリフェノールを豊富に含む植物抽出物や、フラボノイドやアントシアニンなどの単一成分は、抗HSV-1および抗酸化活性を有することが明らかにされている[73,74]。
ナス
我々はまた、ナスとして一般的に知られているSolanum melongenaからポリフェノールを豊富に含む抽出物の抗HSV-1活性を評価した [75]。この抽出物は、ウイルス吸着後に添加するとHSV-1の複製を阻害し、感染中のNOX4発現を減少させることができたので、その抗ウイルス活性はおそらくその抗酸化特性と相関していた。
ナッツ
他のポリフェノールを豊富に含む抽出物は抗HSV-1活性を有することが実証されている：例えば、アーモンド皮抽出物は、細胞への吸着を阻害することにより、HSV-1の複製を阻害した[76]。最近では、ピスタチオの核から抽出された抽出物やポリフェノール成分にも抗HSV-1作用があることが示されている[77]。
レスベラトロール・グレープフルーツ
レスベラトロールは、様々な植物由来のスチルベンであり、最もよく知られているのはグレープフルーツであるが、レスベラトロールの抗ウイルス効果を試験するために実施された生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）の研究の概要では、ヒトでの研究がまだ不足しているにもかかわらず、抗HSV栄養補助食品剤としての良い候補であることが示唆されている[78]。
2004年、Dochertyら[79]は、HSV-1に感染したヘアレスマウスの皮膚病変に対するレスベラトロールを含有するクリームの効果を評価し、25％のクリームを使用した場合、病変形成の有意な減少が観察された。同じ著者らは、HSV-1およびHSV-2の両方に感染したマウスにおいて、ウイルスの複製を抑制し、膣および膣外病変形成を減少させるレスベラトロールクリームの効果を実証した[80]。
レスベラトロール誘導体の中でも、オキシレスベラトロール（trans-2,4,3′,5′-テトラヒドロキシスチルベン）は、動物モデルにおいて抗HSV活性を発揮することが実証されている[81]。レスベラトロールの抗ウイルス活性のメカニズムを調べるための試験管内試験（in vitro）試験では、レスベラトロールは核内へのNF-κB活性化を阻害し、ウイルス遺伝子の転写やウイルスDNA合成を抑制することが明らかにされている[82]。
さらに、レスベラトロールはNF-κB経路の抑制を含む複数の標的に干渉することで、エプスタインバーウイルス（EBV）のようなヘルペスウイルス科の他のメンバーに対しても抗ウイルス活性を示した[83]。
緑茶カテキン
西ナイル（WNV）、ジカ（ZIKV）およびデングウイルスのフラビウイルスの複製は、デルフィニジンおよびエピガロカテキンガレート（EGCG、緑茶からの優勢なカテキン）の使用によって阻害され、特にデングウイルスおよびZIKVの感染性を減少させた[84]。
グラブラニン、ケルセチン、フィセチン、レスベラトロールなどの他のポリフェノールは抗デングウイルス効果を持っている[85,86,87]。緑茶や紅茶に含まれるポリフェノールは、細胞内へのウイルスの侵入を抑制することで、抗HCV活性を有することが示されている[88,89]。
ケルセチン
培養モデルでHCVを阻害するバイオフラボノイドのうち、ケルセチンは第I相試験で評価されており、その結果、慢性HCV感染者でも安全であることが示されている[90]。
ポリフェノールの使用は、HIVなどのレトロウイルス感染症の治療にも検討されている。実際、レスベラトロール治療は、HIV-1臨床分離株に感染したPBMCsにおいて、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素（RT）阻害剤（NRTI）による逆転写の阻害を増強することが示されている[91]。また、レスベラトロールとプテロスチルベンは逆転写段階で作用するHIV-1の複製を阻害した[92]。
最後に、EGCGはHIV-1感染症に対して抗ウイルス活性を示した。これらの効果は、Nrf2の核内レベルを上昇させ、NF-κBのレベルを低下させることによって媒介されていると考えられている[93]。ポリフェノールや他の天然化合物の呼吸器ウイルスに対する使用にも大きな関心が寄せられている。
コロナウイルス（CoV）に関しては、現在までのところ、感染の予防や治療のための認可されたワクチンや特定の薬剤はなく、治療は症状を緩和するための支持療法に焦点が当てられており、重症化した場合には重要な臓器の機能もサポートすることになっている[94]。
最近、Lin SCら[95]は試験管内試験（in vitro）モデルを用いてレスベラトロールが中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）の複製を阻害することを示し、他のグループはフラボノイドのライブラリーがSARS-CoV 3C様プロテアーゼ（3CLpro）の酵素活性を効率的に阻害することを明らかにした[96]。
SARS-CoV-2については、SARS-CoVと構造が類似している（82％以上の同一性）ため、MERSやSARSのウイルス性3CLproに対して有効な同じフラボノイド[96]は、SARS-CoV-2に対しても有効である可能性がある。
Lopes BRPら[97]は、アセチル化されたケルセチンがパラミクソウイルス科のFタンパク質と相互作用し、ウイルスの感染細胞への付着を阻害することを報告している。
インフルエンザウイルスに関しては、我々のグループは、レスベラトロールがウイルスリボ核タンパク（vRNP）の核内細胞質転座を阻害し、ウイルス後期タンパク質の発現を抑制することで抗インフルエンザ効果を発揮することを実証している[98]。
これに関連して、インフルエンザウイルス複製に対するレスベラトロールの効力は、グルタチオンを介した抗酸化活性とは関係なく[98]、むしろ細胞キナーゼの阻害と関連していた[4]。さらに、スチルベンやカルコン誘導体の抗インフルエンザ特性が報告されている[99]。
また、計算機的・分子的研究により、ケルセチンを含むいくつかのフラボノイドのインフルエンザウイルスのNA活性部位への親和性が高いことが明らかになった[100]。
クルクミン
さらに，香辛料や着色料として食品に広く用いられているウコン由来のポリフェノールであるクルクミンを亜致死量で添加すると，ウイルスのHA活性を阻害してインフルエンザウイルスの収量を大幅に減少させることが明らかになった[101]．しかし、クルクミンは生体内では低いバイオアベイラビリティーを示す。
クルクミンは不安定であり、すぐに誘導体に代謝されるため、その代謝物や類似体も試験されており、抗ウイルス効果の程度が異なっていた[102]。
我々のグループはまた、インフルエンザウイルスに対して異なるクルクミン類似体を試験し、これらの化合物はウイルスタンパク質の機能に直接作用するのではなく、主にレドックス感受性p38 MAPKを含む細胞内代謝経路に影響を与える抗ウイルス活性を示すことを発見した[103]。また、クルクミンによるインフルエンザウイルス感染抑制作用は、抗酸化物質であるNrf2経路の活性化とウイルス誘導性炎症経路の抑制によるものであることが示されている[104]。
最近、様々な疾患におけるクルクミンの保護的役割に関するいくつかの臨床研究がレビューされているが、バイオアベイラビリティの問題は、実際には、毒性のないクルクミンの高用量、または他の化合物との組み合わせや特定の処方でクルクミンを使用することによって克服されていることに基づいている。しかし、これらの試験の数が多い中で、感染症に対するクルクミンの効果を評価した試験はまだ非常に少なく、検証が必要である[106]。
スルフォラファン
スルフォラファンは、アブラナ科を中心とした野菜に豊富に含まれるイソチオシアネート（硫黄化合物）である。スルフォラファンは、主にアブラナ科の野菜に多く含まれるイソチオシアネート（硫黄化合物）であり、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）試験で示された細胞保護効果で知られている。
スルフォラファンはEGCGと同様に、Nrf2経路の強力な活性化剤であることが示されている。スルフォラファンとEGCGの使用はインフルエンザウイルスの複製を抑制し、これらの分子によるNrf2活性化との因果関係を示唆している[46]。
EGCGや茶カテキンについては、抗インフルエンザ活性は古くから実証されているが、茶の摂取による臨床効果は決定的なものではない[107]。また、異なるポリフェノールで特徴づけられたいくつかの抽出物が抗インフルエンザ活性を示しているとの報告もあり、すべての成分が抗インフルエンザ活性に寄与していると考えられる。
ホップ
最近、ビールに欠かせない成分であるHumulus lupulus（セイヨウカラハナソウ）の雌花序から抽出したハイドロアルコール抽出物のインフルエンザウイルス複製に対する抗ウイルス効果を試験したところ、抽出物は異なるウイルス株のウイルス複製を抑制することがわかった。さらに、グルタチオン(GSH）含量を増加させることで還元状態を回復させることができた[108]。
高麗人参
ハーブ栄養補助食品として使用される高麗人参製品は、経口摂取され、腸内微生物によってジンセノサイド化合物に発酵される。発酵させた高麗人参エキスの使用は、免疫力を開発し、生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）モデルで異なるインフルエンザ株からの感染から保護した[109]。
ラズベリー
Rubus coreanus （トックリイチゴ）は韓国、日本、中国原産の黒キイチゴの一種であり、ポリフェノールを豊富に含み、果物や野菜の中で最も高い抗酸化力を持っている。
ワインやジュースの製造残渣である種子抽出物にはインフルエンザウイルスA型およびB型を抑制する効果があることがわかっている。
クランベリー
プロアントシアニジンを多く含むクランベリー抽出物であるオキシマクロは、すでに抗HSV活性を有することが示されている[111]が、最近では、HAが媒介するウイルスの細胞内への付着と侵入を阻害することで、インフルエンザA型およびB型ウイルスを阻害することが示されている[112]。
2.3. ビタミンとオリゴエレメンツ
2.3.1. ビタミン類
ビタミンは必須微量栄養素であり、その欠乏は主に栄養不良に関連しており、重要な疾患の原因として認識されている。過去数十年の間に、ビタミンの欠乏と感染症やその後の反応との関連性が明らかになってきている[113,114]。さらに、ビタミンCやEなどのいくつかのビタミンは、よく知られた抗酸化特性を持っている。
ビタミンC
ビタミンCは、アスコルビン酸としても知られており、水溶性ビタミンのグループに属し、体内に蓄積することはできないが、定期的に栄養を摂取しなければならない。柑橘類、キウイ、ほうれん草、トマト、ピーマンなどの新鮮な野菜や果物に含まれている。
強力な抗酸化物質とされているが、鉄や銅と反応してヒドロキシルラジカルを生成することでプロオキシダントとして働くこともある[52]。風邪の予防や期間の短縮、ウイルス感染に対するビタミンCの効果については、対照的なデータがある[113,115]。
いくつかの研究では、ビタミンCの欠乏は様々な微生物に対する抵抗力を低下させるが、供給されると抵抗力が向上することを示すデータが示されている。これは部分的にはビタミンCの抗酸化力によるものかもしれないが、より広範な免疫調節活性が報告されている[113]。
ウイルス性呼吸器感染症に対する手段として一般の人々に広く利用されているにもかかわらず、系統的なコクラン・レビューでは、Hemilaらは、ビタミンCは風邪の軽減には効果がなく、定期的な補給は正当化されないと結論付けている[115]。
ビタミンE
ビタミンEは、食品、特に植物油に含まれる異なる脂溶性抗酸化分子（4つのトコフェロールと4つのトコトリエノール）で構成されている。ヒトに必要な形態はα-トコフェロールであり、強力なペルオキシラジカル消去剤であるため、膜の脂質過酸化を防止する。
結果として生じるトコフェロキシルラジカルは、ビタミンCまたはグルタチオン(GSH）によって還元されて戻ってくるが、プロオキシダントとしても作用することができる[52]。
ビタミンEは、酸化還元調節を介していくつかの酵素の活性を調節する可能性がある。ビタミンEは、タンパク質の移動や膜との相互作用に影響を与え、このようにシグナル伝達を調節している可能性がある。還元型で使用すると抗インフルエンザ活性があることが示されている[116]。
いくつかの研究では、ビタミンEの補給が免疫賦活特性のために感染症に対する抵抗性を与えることが報告されているが、その効果はほとんどないか、または[117]で検討された被験者の小グループに限定されていることが多い場合でもである。
ビタミンD
ビタミンEは抗酸化物質とは考えられてはいないが、免疫における重要な役割としてビタミンDについても言及しなければならない。このビタミン（カルシトリオール）の主な供給源は皮膚に代表され、日光の紫外線を浴びると、ヒトに自然に存在する前駆体から合成が開始される。
ビタミンDの欠乏が感染症の発症に寄与するメカニズムは、まだ十分に理解されてわない。抗菌/抗ウイルス防御におけるビタミンDの役割を説明するために示唆されたいくつかのメカニズムには、抗菌ペプチドの誘導、オートファジーとアポトーシスの活性化、およびウイルス因子への直接的な影響を排除できない免疫調節機能が含まれている[118]。
コクラン図書館のシステマティックレビューにおいて、Visserらは、2010年から2016年までのHIV感染患者における1種以上の微量栄養素の補充に関する無作為化比較試験を収集した。評価された主な効果は、死亡率、罹患率、疾患進行であった。
複数の微量栄養素の補充は、死亡率、CD4+細胞数、ウイルス負荷にほとんど影響を及ぼさないことが判明しており、HIV感染者に対して臨床的に有意な効果は示されていない[119]。
2.3.2. セレン
セレンは必須のオリゴ元素であり、その健康に対する有益な特性は、1957 年にまで遡り、肝臓の壊死に効果があることが実証されている [120]。今日では、この元素の適切なレベルが、免疫を含むいくつかのシステム／組織機能にとって重要であることが知られている。
セレンは、穀物、野菜、魚、肉、乳製品を含む多種多様な食品に含まれている。一日の摂取量は、食品中のその濃度、消費された食品の量とバイオアベイラビリティ、吸収、組織の分布と体の保持に影響を与える元素の化学形態に依存する。
食品中のセレンの優勢な形態は、セレンメチオニン[121]である。一度吸収されると、セレンは、様々な低分子量のセレン化合物に代謝されることができるが、免疫上のものを含む、その効果のほとんどは、セレンタンパク質に、セレノシステインの形で、その組み込みに起因している。
21番目のアミノ酸であるセレノシステインは、硫黄の原子がセレンで置換されたシステインの類似体である。これまでに、ヒトでは25種類のセレノプロテインが同定されており、その中にはGPxsやTXN還元酵素などの酸化還元調節に重要な役割を果たす酵素が含まれている。
セレンプロテオームはまた、小胞体（ER）に局在し、タンパク質フォールディングとERストレス応答に関与する酵素、ヨードチロニン脱ヨウ素酵素（甲状腺ホルモン活性を調節する）、およびその機能がまだよく知られていない他のメンバーを含んでいます[122]。
セレン欠乏は主に栄養失調または貧しい食生活が原因であるが、慢性疾患にも関連している可能性がある。セレン補給は、その酸化還元調節作用のため、ウイルス感染症を含む様々なタイプの疾患の治療戦略として研究されている[123]。
さらに、上記のように、それは最も可能性の高いセレンタンパク質の活性[121,123]を介して、病原体に向かってそれらを含む体液性および適応性の両方の細胞応答を高めることによって、自然免疫と適応免疫の両方の機能に影響を与える。
最後に、セレンをベースとしたナノ粒子の使用は、インフルエンザの治療における興味深いアプローチとなり得る。実際、最近では、特異な化学的および物理的特性を有するナノ材料が、ウイルス制御および治療のための有望な代替手段として浮上してきている。
これに関連して、いくつかの著者は、例えばアマンタジン（Se@AM）のような抗インフルエンザ薬を担持した新規なセレンナノ粒子を発表しており、活性酸素を媒介するシグナル伝達経路の阻害を通じて、インフルエンザウイルスの感染およびウイルス誘発性アポトーシスを阻害することが示されている[124]。
3. レドックス調節薬の抗ウイルス応答および炎症に対する効果
免疫系の機能は、異なる酸化還元調節分子によって調節され得る。例えば、ポリフェノールはよく知られた免疫調節物質である。その効果は、免疫細胞集団への影響、サイトカイン産生の調節、一般的な免疫抑制作用と抗炎症作用の観点から要約することができる。重要な結果は、ウイルスなどの病原体に対する第一のバリアとなる自然免疫細胞の集団に関するものである。
これに関して、最も効果的な抗原提示細胞（APC）である樹状細胞（DC）の分化期にレスベラトロールを投与すると、樹状細胞の成熟に影響を与え、耐性を持つ集団になることが示されている[125]。レスベラトロールは単にDCの成熟をブロックするのではなく、成熟シグナルによる代替活性化にリダイレクトする。著者らは、これはプロテインキナーゼやNF-κbを含む複数の分子標的に対するレスベラトロールの効果によって説明できると示唆している[125]。
自然免疫応答
単球およびマクロファージもまた、自然免疫応答において重要な役割を果たしている。単球およびマクロファージは、病原体の認識、貪食、およびクリアランスに不可欠であり、さらに、他の免疫細胞とともに、感染、炎症、および組織損傷の制御および解決に重要である。
環境刺激に応答して、マクロファージは、古典的／抗炎症性／抗腫瘍性（M1表現型とも呼ばれる）と代替的／抗炎症性（M2）の2つの形態の分極を示し、プロ炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-2、TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ）と抗炎症性サイトカイン（IL-10、IL-4、TGFβ）の間のバランスを維持するために不可欠であると考えられている[126]。
レスベラトロール
レスベラトロールを含む様々なポリフェノールはマクロファージの活性を抑制し、それはTNF-α、IL-1-β、IL-6の産生の減少、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）、および他の炎症性メディエーターの発現の低下につながる[127]。これらの免疫抑制作用は、ウイルスに対する免疫応答および炎症応答に影響を及ぼす。
例えば、レスベラトロールは、呼吸器合胞体ウイルス誘発性気道炎症および高反応性に対して治療の可能性があることが示されている[128]。
クルクミン
クルクミンはまた、重要な免疫調節機能を示する：それはマクロファージをM2表現型に向けて分極/分極することができ、クルクミンで処理したマクロファージは、マンノース受容体を介して抗原捕捉およびエンドサイトーシスにおいて非常に効率的であることが示されている[129]。
また、TNF-αやIL-1などの炎症性サイトカイン、ICAM-1（細胞間接着分子-1）やVCAM-1（血管細胞接着分子-1）などの接着分子の発現を阻害することで抗炎症作用を示し、主にNF-κBやSTAT3（signal transducer and activator of transcription）経路のダウンレギュレーションを介した効果を示する[130]。
これらの特性から、ヒト性器上皮細胞をクルクミンで前処理することで、HIV による粘膜破壊を防ぐことが示されている[131]。クルクチンは、シグナル関連キナーゼ ERK および JNK、ならびに NF-κB に作用し、免疫抑制作用および強い抗炎症能を有することが報告されている[132]。
ケルセチン・フィセチン
デングウイルスに感染したマクロファージを用いて試験した様々なポリフェノールの中で、ケルセチンやフィセチンは炎症性サイトカインの産生をダウンレギュレートする結果が得られている[133]。
インフルエンザウイルスのような呼吸器ウイルスに対する免疫応答は、感染の初期段階では自然免疫細胞を含み、保護抗体がない場合には、特に新しいウイルス株に対して堅牢なT細胞応答を提供する。
誇張された炎症反応は、最近のCOVID-19と同様に、主なインフルエンザウイルス関連合併症を特徴付け、それは肺炎である[134]。選択された抗酸化物質は、抗ウイルス剤との組み合わせで、このような合併症の治療に有益であり得る[135]。
例えば、レスベラトロールの四量体であるビチシンAは、AktおよびSTAT1シグナル伝達経路への干渉を介して、インフルエンザウイルス感染肺胞上皮細胞によるRANTES産生を強力に阻害したことが報告されている[136]。
クルクミンはNF-κB経路の阻害により試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）モデルの両方で炎症反応を緩和し、インフルエンザウイルス誘発性肺炎を改善することが示されている[137]。また、クルクミンがインフルエンザウイルス誘導性TLR-2/TLR-4、p38/JNK MAPK、NF-κB経路を阻害することにより、抗インフルエンザウイルス活性を発揮する可能性があることが報告されている[104]。
緑茶カテキン
カメリアシネンシス（前述のようにカテキンを豊富に含む緑茶）の製剤は、インフルエンザや風邪症状の予防に安全かつ効果的であることが示されており、この効果はガンマデルタT細胞機能の誘導に関連していた[138]。
プロアントシアニジン
さらに無作為化プラセボ対照試験では、ポリフェノール、特にプロアントシアニジンを豊富に含むクランベリー飲料の摂取は、病気の症状を軽減することができた；その基礎となるメカニズムは、ex vivo実験でガンマデルタT細胞の増殖率の増加であることが確認された[139]。
Cistus incanus
さらに、Kalusら[140]は、Cistus incanus植物抽出物CYSTUS052®が上気道のウイルス感染症患者に緑茶抽出物よりも効果的であることを示した。著者らは、抗炎症剤としての有効性に疑問を呈していたが、CYSTUS052が感染前に投与することでインフルエンザウイルスを抑制することが既に示されていたことから、ウイルスの標的細胞への吸着を阻害する作用が示唆された[141]。
ブラックエルダーベリー
ブラックエルダーベリーは、最近のメタアナリシス[142]で効果的に上気道症状を軽減することが示された別の栄養補助食品であった。
微量栄養素
その他の研究では、インフルエンザウイルス感染におけるビタミンC、D、E、セレンなどの微量栄養素の免疫調節特性の評価に焦点が当てられている。ビタミンCは、I型IFNの産生を介したウイルス感染の初期段階での抗ウイルス免疫応答の産生に不可欠な因子である[143]。
実際、ビタミンCを合成できないL-グロノ-γ-ラクトンオキシダーゼ（Gulo）欠損マウスは、インフルエンザウイルス感染後早期に死亡し、野生型マウスと比較して肺のIFNsレベルが低いことが示された[143]。同じ生体内試験（in vivo）モデルでは、ウイルス力価に差は見られなかったが、ビタミンC欠乏オスマウスの方が肺の病理学的病理学的病理学的病理学的病理学的病理学は大きかった[144]。
さらに、インフルエンザウイルスに対する自然免疫細胞で試験した紅参とビタミンCの組み合わせ治療は、マウスのTおよびNK細胞の活性化を高め、生存率を増加させた[145]。
インフルエンザウイルス感染マウスにおけるビタミンCとビタミンEの両方の効果も研究されており、ビタミンEの補充はビタミンの内因性レベルを回復させ、脂質過酸化生成物を減少させることができた（それぞれ感染時に減少し、誘発された）；ビタミンCは脂質過酸化に対して同様の効果を持っていたが、わずかであった；興味深いことに、両方の組み合わせが最も強い効果を持っていたが、著者らはビタミンCがビタミンEのトコフェロキシルラジカルを減少させる能力があると説明している[146]。
同じグループは、インフルエンザウイルス感染マウスにNA阻害剤オセルタミビルと一緒にビタミンEを投与すると、用量依存的にビタミンEの抗ウイルス効果が増強されることを示した[147]。
ビタミンD
インフルエンザウイルス感染とビタミンD欠乏症（VDD）はともに寒い季節に多く見られる。VDDを有する個体はインフルエンザウイルス感染のリスクが高いことが示された[148]。免疫調節作用を有することが知られているビタミンDはインフルエンザワクチン接種に対する免疫原性反応に影響を与える可能性があり、実際にVDD患者ではビタミンDレベルが正常な人に比べてインフルエンザAウイルスH3N2亜型（A/H3N2）およびB株の血清保護率が低いことが報告されている[149]。
高用量と低用量のビタミンDを補給した2群に無作為に割り付けられた400人の乳児を対象に実施された非公開対照臨床試験では、低用量のビタミンDを補給した群と比較して、第1群の方が症状の持続期間の中央値が短かったことが示されている[150]。
セレン
セレン欠乏はインフルエンザウイルス感染にも影響を及ぼす可能性がある。興味深いことに、セレン欠乏マウスでは、セレン欠乏マウスでもウイルスゲノムが改変されていることが確認されており、著者らは栄養状態がウイルスに対する宿主の反応だけでなく、ウイルスの突然変異率にも影響を与える可能性を示唆している[151,152]。
さらに、セレンの補充は、セレン欠乏マウスと比較してインフルエンザウイルス感染マウスの死亡率を減少させ、感染に対する反応を改善することを示す証拠が示された[153]。
しかし、高齢者のインフルエンザワクチンに対する免疫反応に対するセレン補充の効果を試験した臨床試験では、これらの効果はセレンの形態と用量に大きく依存しており、場合によっては陰性である可能性さえあることが示された[154]。
数年前に実施された別の試験では、セレンの血漿中基礎レベルが低く、別のオリゴエレメントである亜鉛とともにセレンの低用量サプリメントを受けた高齢者の参加者は、プラセボ群の人よりもインフルエンザウイルスワクチン接種後に体液性反応が改善されたことが示された[155]。
一般的な食事によるセレン補充は、特にセレン欠乏症のリスクがあるグループのために、ウイルス感染症、特にセレン治療の有益な効果が報告されているRNAウイルスによって引き起こされたものの治療において、低コストで簡単に利用できるアジュバントであるかもしれない[156]。
グルタチオンと免疫応答制御
グルタチオンは、細胞応答や体液応答、増殖、サイトカイン産生などの免疫調節ネットワークのさまざまなレベルに作用して免疫応答に影響を与えることが知られている。
グルタチオン(GSH）レベルは、T細胞の増殖から細胞傷害性T細胞活性に至るまで、リンパ球の機能に影響を与えることが報告されているが[157,158]、近年では、Th1およびTh2細胞集団の分化やCD8+T細胞活性がAPCの制御下にあることから、APCにおける酸化還元制御の役割に注目が集まっている。
例えば、グルタチオン(GSH）は抗原の処理と提示のクラスII MHC経路のいくつかのステップに影響を与えることが知られている[159]。さらに、APCはThの分化を決定するT細胞分極サイトカインを産生する。
例えば、IL-12およびIFN-γは、Th1細胞を発生させる下流のシグナル伝達カスケードを誘発する重要なサイトカインであり、いくつかの試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）の研究では、APCにおけるグルタチオン(GSH）レベルが、免疫応答においてTh1またはTh2サイトカイン応答パターンが優勢であるかどうかを決定する上で重要な役割を果たしていることが実証されている。
いくつかの論文では、グルタチオン(GSH） の減少は IL-12 の分泌を減少させ、Th1 に関連するサイトカイン産生を抑制するが、グルタチオン(GSH） の増加はその逆の効果をもたらすことが報告されている [160,161,162]。さらに、免疫プロテアソームは、CD8+T細胞応答の調節を通してウイルス感染時に重要な役割を果たしている可能性がある[163]が、酸化還元の変化によって影響を受ける可能性がある[164]。
したがって、この側面に関する研究は少ないが、細胞毒性応答も細胞内の酸化還元状態に影響されるのではないかという仮説を立てることができる。すなわち、グルタチオン(GSH）を補充する分子は、ウイルスが複製のために利用する特定の酸化還元感受性経路を調節することで直接的な効果を発揮する一方で、より強固な免疫応答につながるTh1免疫応答を誘導することができるのである。
いくつかのプログルタチオン(GSH）分子は、抗原やウイルス感染に対する免疫応答を調節することが実証されている。最近、グルタチオン誘導体(GSH-C4） の添加は、細胞内の酸化還元状態を変化させることで、インフルエンザウイルスに感染した老齢マウスにおいて、Th1/Th2 バランスを調節し、Th1 タイプの応答を促進することが明らかになった[165]（図 1）。
さらに、グルタチオン誘導体(GSH-C4）はNF-κB経路を阻害し[166]、LPS刺激マクロファジー細胞におけるレドキシンの放出を抑制することで抗炎症作用を有することが示された[167]。また、LP-BM5マウス白血病レトロウイルスに感染したマウスでは、I-152の投与により脾臓やリンパ節のグルタチオン(GSH）含量が回復し、Th1/Th2応答のバランスが保たれることが確認されている[168]。
さらに、グルタチオン誘導体(GSH-C4）とI-152は、オーバルブミンやHIV-Tatで免疫したマウスでは、Th1に対する免疫応答をシフトさせており、これらの分子は、既存の抗ウイルス免疫応答を増強したり、新たな抗ウイルス免疫応答を生成したりする免疫調節剤としても利用できることを示唆している[169,170]。
Ijms 21 04084 g001 550図1. 図は、上述したインフルエンザウイルス感染および宿主応答に対して異なる化合物が及ぼす効果を示している。これらの知見は、治療目的でのレドックス調節剤の使用が、ウイルス感染症の治療に関連性を増していることを示している。
その作用機序は、ウイルスが利用する経路を標的にして細胞内の酸化還元状態を調節する能力にまで遡ることができる。同時に、敏感な酸化還元経路を調節することで、ウイルスに対する免疫応答を調節することができる。しかし、研究はまだ不完全である。
実際、これまでのところ、主に試験管内試験（in vitro）や動物モデルを用いた研究が行われているが、ほとんどの薬剤については、臨床研究はほとんど行われていないか、あるいは不一致している。
さらに、ファイトケミカルに関しては、ある研究では単一の化合物が試験されているが、他の研究では抽出物、したがって相加的／相乗効果を有する可能性のあるより多くの化合物の混合物が使用されている。
しかし、これらの抽出物は常に標準化されているわけではなく、また正確に滴定されているわけでもない[171]。これらの要因は、実際の生体内試験（in vivo）でのバイオアベイラビリティ、有効性、および/またはヒトでの安全性に影響を与える可能性がある。
最後に、これらの化合物の最も有望な用途が抗ウイルス薬との併用である場合、薬物動態／薬力学的相互作用の研究もまだ不足している。
4. 結論
複雑なウイルス-宿主相互作用、特にウイルスによって活性化され、利用されるレドックス制御された細胞内経路を理解することは、ウイルス感染症の制御と治療のための新しいアプローチの研究のための新規かつ有望な分野である。
ウイルスの複製に有用な細胞経路を阻害することを目的としたこの「細胞ベースの抗ウイルス戦略」は、通常、ウイルス構造（ウイルスゲノムまたはタンパク質）を直接標的とする薬剤を使用することによって生じる抗ウイルス抵抗性という深刻な問題を合理的に克服することができる。
異なるメカニズムによる酸化ストレスの誘導は、本レビューで議論されているように、DNAウイルスおよびRNAウイルスの両方に典型的である。
この文脈では、抗酸化応答の活性化に極めて重要な役割を果たすNrf2転写因子に最近特に注目が集まっている。Nrf2経路の調節は、ウイルス周期の相やウイルスの種類に依存するようであるが、いくつかの研究では、この経路を活性化し、その結果、細胞内の酸化還元バランスを回復させるのに有効な薬剤が報告されている。これらの効果は、ウイルスの複製を抑制し、免疫反応や炎症反応を調節することと関連している。
特に、インフルエンザウイルス感染症では、グルタチオン誘導体や多くのポリフェノールなどのいくつかの酸化還元化合物が、ウイルスの複製やウイルス誘発性炎症の制御に有効であることが示されている。
結論として、レドックス化合物は、特に薬物動態や薬力学的な観点からの更なる研究が必要であるとしても、免疫応答や炎症応答を調節することができる「細胞ベース」の抗ウイルス剤を開発するための有望な新規ソースと考えることができる。