COVID-19 多価不飽和脂肪酸(PUFA)/アラキドン酸・EPA・DHA

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SARS-CoV-2免疫予防食事・栄養素(免疫)

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アラキドン酸・EPA・DHA

COVID-19 炎症へのつながりと潜在的緩和における栄養の役割

www.mdpi.com/2072-6643/12/5/1466/htm

魚および魚油は、CVDおよび癌を含む多数のNCDに対する様々な健康上の利点と関連付けられている。オメガ3多価不飽和脂肪酸(PUFA)、すなわち、魚、他の海洋資源、およびサプリメントからのエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)は、細胞膜への取り込みおよびエイコサノイドの合成変化を含む、いくつかの細胞メカニズムを介して抗炎症性であることが示されている。

Liらは、魚の摂取量と全死因死亡率を調査した89のシステマティックレビューおよびメタアナリシスをレビューし、週に2~4食分の魚を摂取することが最大のリスク低下と関連していると結論づけている。

感染力の低下?

しかし、これらの潜在的なプラス効果にもかかわらず、いくつかのウイルス感染症に対する魚または魚油の摂取に関連して、相反する証拠が存在する。インフルエンザモデルでは、魚油を摂取したマウスは、その免疫調節作用と抗炎症作用のためにインフルエンザ感染に対する抵抗力が低下し、感染に対するマウスの免疫反応を否定的に減衰させることが示された。

実際、別のマウスモデルでは、魚油の摂取はインフルエンザウイルスのクリアランスを遅らせ、インターフェロン-γと免疫グロブリンAを阻害することでマウスの肺の免疫応答を低下させた。

さらに別の研究では、ウイルス特異的Tリンパ球細胞毒性の障害が原因である可能性が示唆されている。しかし、この分野の実質的なヒト試験は不足している。

EPAとDHA

対照的に、EPAとDHAは、マレシン、レゾルビン、プロテインなどの特殊な分解促進脂質メディエーターの合成基質として作用する可能性があり、そのうちプロテインはインフルエンザの複製を減少させ、潜在的に呼吸器ウイルス性疾患の炎症性症状に影響を与える可能性がある。

ヒトにおける魚油補給によるプロテキンの合成は、臨床的な関連性についての報告が異なるため、さらなる調査が必要であるが、プロスタグランジン、トロンボキシン、プロテキン、プロテキン、プロテキンは、インフルエンザの複製を減少させる可能性がある。プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンは、アラキドン酸(アラキドン酸)から形成されるプロ炎症性分子である。

NSAID

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)でシクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1およびCOX-2)を標的にしてプロスタグランジン合成を抑制すると、炎症、疼痛、および発熱が軽減される。

しかしながら、インフルエンザAのようないくつかのウイルス感染症でCOX-1/2阻害剤を使用することは、in vivoで実証されたように、差動的で潜在的に負の効果をもたらす可能性がある。以前、SARS-CoV-1がCOX-2プロモーターと結合し、その発現を増加させることが示された。

しかしながら、プロスタサイクリン(PGI2)、プロスタグランジンE2(PGE2)、およびプロスタグランジンD2などのプロスタグランジンは、炎症を減少させ、誘発することができるので、NSAIDSが有益であるか、またはより重篤なCOVID-19症状につながるかどうかは、現在のところ知られていない。

確かに、ヒトミクロソームプロスタグランジンE合成酵素1(mPGES-1)を選択的に阻害することが、SARS-CoV-2の実行可能な治療標的である可能性が示唆されている。n-3脂肪酸がCOX酵素と有益に相互作用することが知られているが、魚や魚油の摂取がSARS-CoV-2感染症に対して有益であるかどうかは明らかではない。

n-3 PUFA

食事戦略の面では、海洋n-3 PUFAは、このようにエイコサノイドとプロスタグランジンの合成に影響を与え、細胞膜のリン脂質中のアラキドン酸を置き換えることができることが知られている。確かに、EPAとDHAの補充は、アラキドン酸 を犠牲にして時間と用量依存的な方法で炎症に関与する細胞のリン脂質中のこれらの脂肪酸のレベルを上げる。

アラキドン酸、EPA、DHA、および他の食事性不飽和脂肪酸は、エンベロープされたウイルスを不活性化する可能性がある。これらの脂肪酸などは、他の潜在的なメカニズムの中でも、膜の完全性を破壊することにより、ウイルスエンベロープの漏出または溶解を引き起こすと考えられている。

実際、マクロファージ、白血球、ナチュラルキラー細胞、およびBおよびT細胞などの肺胞免疫細胞は、SARS-CoV-1、MERS、および潜在的にはSARS-CoV-2を含むウイルスによって挑戦されると、アラキドン酸などの不飽和脂肪酸を周囲の微小環境に放出する。

注目すべきことに、ヒトコロナウイルス(HCoV-229E)に感染したヒト細胞(Huh-7およびVeroE6)のin vitroモデルでは、ホスホリパーゼA2(PLA2)活性化の下流にあるいくつかの生理活性脂質が宿主細胞によってアップレギュレートされていることが実証された。コロナウイルスは、ウイルス複製のための特定の恒常性を最適化し、維持するために宿主の脂質プロファイルを調節すると推測されている。

アラキドン酸・リノール酸

しかし、アラキドン酸およびリノール酸の外因性補充は、ウイルス複製のための最適な宿主脂質条件を妨害することにより、ウイルス複製を抑制した。特筆すべきことに、アラキドン酸およびリノール酸の外因性補充は、ヒト細胞がMERSに感染したときにも保存された。EPA、DHA、およびアラキドン酸はまた、エンテロウイルスA71およびコックスサッキーウイルスA16の複製を阻害した。

様々な生理活性脂質の経口または静脈内投与は、COVID-19に感染した患者の重症度を低下させ、および/または回復を促進する可能性があることが示唆されているが 、回復した患者に対する食事予防的アプローチまたは食事戦略も検討に値する。

さらなる研究が必要とされるのは確かであるが、食事によるアラキドン酸の増加は、主に抗炎症性であり、西洋式の食事と関連しているため、直感的ではないように思われるかもしれないが、EPAおよびDHAは考慮されうるであろう。

血小板活性化因子(PAF)

ほとんどの魚油研究は、以前に免疫調節効果を示したEPAとDHAを用いて実施されたが、極性脂質を含む魚の他の脂質分子は、強力な抗炎症性および血栓性メディエーターである血小板活性化因子(PAF)の活性と代謝を調節することにより、異なるメカニズムを介して抗炎症効果を示すことは注目に値する。

確かに、PAFとその受容体(PAF-R)は、いくつかのNCD や、HIV 、デングウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザAによる肺損傷などのウイルス感染症に関与していることが知られている。

実際、コロナウイルス(HCoV-229E)に感染したin vitroヒト細胞のリピドミクス解析では、PAFレベルが3.5倍上昇していることが示されている。PAFアンタゴニストによるPAF-R経路の遮断は、デングウイルスにおける重篤な疾患発現を予防した。

同様に、インフルエンザAに罹患したマウスにおけるPAF-Rアンタゴニストは、肺損傷および死亡に対する保護を誘導した。さらに、ヒトでは、抗PAF作用を有する高活性抗レトロウイルス療法がHIV患者の血中PAF代謝を減衰させる可能性があることが示されている。

血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト

PAF-Rアンタゴニストは、HIV-1関連神経認知障害における抗炎症作用についても調査されている。
したがって、魚に含まれる極性脂質、または他の食物源などの食物PAF阻害剤は、異なるメカニズムで作用するPUFAエステルまたは脂肪酸とは対照的に、ウイルス性疾患およびNCDsにおいて有益となり得る抗炎症作用を示す可能性がある。

魚および他の食品はまた、PAFおよびトロンビン、コラーゲン、およびアデノシン二リン酸(ADP)を含む他の血栓経路に対して強力な抗血栓効果を示す極性脂質を含む。ペプチドなどの魚に含まれる他の生理活性化合物もまた、血栓症、活性酸素の発生、および高血圧を予防する可能性がある。

したがって、魚の消費量を増加させることは、炎症および血栓症などのCOVID-19の病態および合併症のいくつかに影響を及ぼす可能性のある栄養素および生理活性分子を提供する可能性がある。

現在のところ、2-4gのn-3脂肪酸は高血圧、炎症、および血栓症に対して生理学的に関連しているようである;しかしながら、さらに高用量の摂取が示唆されている。

コロナウイルス病のサイトカインストームを管理するEPAとDHAサプリメントの潜在的な有益な効果

The Potential Beneficial Effect of EPA and DHA Supplementation Managing Cytokine Storm in Coronavirus Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7318894/

最近のCOVID-19(SARS-Cov-2ウイルスによって引き起こされる)パンデミックにおいて、患者の死亡のサブグループは、いわゆる「サイトカインストーム」現象(サイトカイン放出症候群またはマクロファージ過剰活性化症候群とも呼ばれる)に起因している(Mehta et al 2020)。

今日までのところ、「サイトカインストーム」を沈殿させる分子イベント、またはこのプロセスを予防および管理するための適用可能な治療戦略は、この問題の複雑な性質のために解明されていない(Tisoncik et al 2012)。

最近の論文は、ビタミンB6、B12、C、D、E、および葉酸などの特定の栄養素;亜鉛、鉄、セレン、マグネシウム、および銅を含む微量元素が、サイトカインストームの管理において重要な役割を果たす可能性があることを示唆している(Calder et al 2020;Grant et al 2020;Muscogiuri et al 2020)。

これらの微量栄養素の中でも、EPA(エイコサペンタエン酸)やDHA(ドコサヘキサエン酸)などのLC-PUFAs(長鎖多価不飽和脂肪酸)は、ウイルス感染症に対する免疫応答に直接的な影響を与えることから注目されている(Calder et al., 2020; Messina et al.
本論文では、SARS-CoV-2感染症におけるEPAおよびDHA補給の可能性のある有益な効果に注目し、さらなる調査および臨床試験の実施のために医療界に促したい。

エビデンスは、n-3 LC-PUFAsが多くの方法で免疫応答および機能を調節しうることを示唆している(Calder, 2007, 2013; Zivkovic et al 2011; Maskrey et al 2013; Tao, 2015; Allam-Ndoul et al 2017)。

これらの複雑な免疫調節作用の中で、インターロイキン-6(IL-6)およびインターロイキン-1ß(IL-1β)-「サイトカインストーム」における中心的な調節的役割が疑われることから、注目されるべきである。これらのサイトカインは、食事によるEPAおよびDHAの摂取によって影響を受ける可能性がある(図1)。

さらに、抗炎症特性を有し、ヒトCOVID-19感染に翻訳可能なポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ酵素は、DHAおよびEPA、ならびにEPAおよびDHAの下流の抗炎症性代謝物の組織レベルを改善することが示された(Kiss et al 2015; Curtin et al 2020)

ことから、COVID-19におけるDHAおよびEPAの適用可能性がさらに強調された。

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図1 抗炎症性代謝物を産生する DHA および EPA の代謝の主な経路。

2 つの最も重要な n-3 LCPUFA、DHA および EPA は、PLA2 によって細胞膜から放出されるか、または食事で摂取した DHA および EPA は、生理活性のある抗炎症性の下流代謝物を生成する LOX および COX 酵素による酵素変換のために利用される。

これらの代謝物はそれぞれの受容体に結合し、主にトランスクリプトームの再配列を介して細胞内の抗炎症性変化を誘発する。

これらの多元的な効果は、サイトカインストームを引き起こす主要なサイトカインであるIL-6、IL-1、またはTNF-αの減少をもたらする。

PLA2、ホスホリパーゼA2;EPA、エイコサペンタエン酸;DHA、ドコサヘキサエン酸;LOX、リポキシゲナーゼ;PGs、プロスタグランジン;PGE3、プロスタグランジンE3;RvE1,2、レゾルビンE1およびE2;LTB5、ロイコトリエンB5;RvD1-6、Dシリーズレゾルビン;PD1、プロテインD1;MaR、マレシン。


トシリズマブモノクローナル抗体を用いたIL-6遮断は、SARS-CoV感染症における実行可能な治療標的として同定されている(Luiu et al 2020)が、それにもかかわらず、追加の炎症性サイトカイン(例えば、IL-1ß、IL-38)の発現を減少させることは、有益な効果を有する可能性がある(Conti et al 2020)。

EPAおよびDHAの両方とも、試験管内および動物実験において、炎症性サイトカインの分泌を減少させることができる(Gutierrez et al 2019)。DHA(400mM)の予備補充は、ライノウイルスRV-43およびRV-1Bに感染したCalu-3細胞によるIL-6およびIP-10の放出を有意に減少させた(Saedisomolia et al 2009)。

2018年に発表された無作為化対照研究の結果に基づき、高用量(1.5g/日EPAおよび1.0g/日DHA)のn-3サプリメントは、IL-6およびIL-1ßの両方の血漿レベルを低下させることができる(Tan et al 2018)。

EPAおよびDHA補給の抗炎症効果は、これまでの臨床所見のほとんどと一致しているようである(Fritsche、2006;Vedin et al 2008;Kiecolt-Glaser et al 2012;Muldoon et al 2016;Calder et al 2020)(表1)。

表1 DHAとEPAのサプリメントがサイトカイン産生に及ぼす影響

原文参照


DHA代謝物(17-hDHA)は、ヒトB細胞におけるIL-6分泌を減少させることができる(Ramon et al 2012)。n-3 LC-PUFAサプリメントのトリグリセリド低下効果はよく知られている(Yanai et al., 2018; Zhou et al., 2019; Abdelhamid et al., 2020)。

トリグリセリドの低いレベルは、利用可能なsHLHスコアシステムからのスコアに基づいて「サイトカインストーム」を発症するより低いリスクを提示する(Mehta et al 2020)。このアプローチは、COVID-19疾患におけるn-3 LC-PUFA補給の促進のための別の立場を表している。

さらに、エビデンスは、非ウイルス感染した重篤な患者では、n-3 LC-PUFAサプリメントが有用であることができることを示唆しているが、データは非常に限られている(Rangel-Huerta et al 2012)。

最近のメタアナリシスでは、著者らは、人工呼吸器の日数と4日目の滞在または酸素化のICUの長さの持続時間における任意の有益な効果は、証拠の非常に低い質のために不確実であると思われると結論付けた急性呼吸窮迫症候群を持つ成人におけるオメガ3脂肪酸および/または抗酸化物質の効果を報告した(Dushianthan et al 2019)。

現在までのところ、COVID-19患者におけるEPAおよびDHAによる免疫栄養の有益または欠失効果についての直接的なエビデンスはない。

EPAおよびDHAの補充は、COVID-19の転帰に直接影響を及ぼす可能性のある多くの生物学的経路を変化させることができる(Fenton et al 2013;DuvallおよびLevy、2016;Curtin et al 2020)。

EPAおよびDHA補給の安全性も強調されるべきである。とはいえ、米国のHealth & Human Services National Institutes of Health Office of Dietary Supplements (ODS)は、1日3.0g/日までのEPA+DHAの摂取は安全であると結論づけている(Usdhhs N. I. O. H. and Office of Dietary Supplements, 2019)が、欧州食品安全機関(EFSA)は、1日5g/日までのEPAとDHAのサプリメントを合わせた用量での長期摂取は、一般の人にとって安全であるように見えると述べている(EFSA, 2012)。

さらに、EPAとDHAの長期的なサプリメント摂取は、特定の種類の癌のリスクを高めるなどの副作用を持つ可能性があることを示唆する証拠もあるが、結果は相反するものである(Gerber, 2012; Alexander, 2013; Serini and Calviello, 2018)。

EPAおよびDHAの藻類または植物ベースの供給源の使用は、海洋または動物ベースの供給源よりも好ましいようであることにも注目すべきである(Doughman et al 2007;Lane et al 2014;Harwood、2019)。

要約

利用可能なデータに基づいて、COVID-19患者におけるEPAおよびDHAの補充は、「サイトカインストーム 」を管理する上で潜在的に有益な効果を有するようである。

したがって、EPAとDHAのサプリメントの使用は、SARS-Cov-2感染症における支持療法と予防戦略の両方として考慮されるべきである。

アラキドン酸

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0188440920304495

アラキドン酸、およびその他の不飽和脂肪酸(特にエイコサペンタエン酸、EPAおよびドコサヘキサエン酸DHA)は、エンベロープウイルスを不活化し、さまざまな微生物の増殖を阻害する。これらの経口、静脈内投与は、回復力を強化しSARS-CoV-2、SARSおよびMERS感染からの回復を助ける可能性がある。

COVID-19とアラキドン酸経路は?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583353/

要旨

背景と目的

COVID-19は高伝染性のウイルス性疾患である。本研究では、アラキドン酸(アラキドン酸)経路とCOVID-19の病態との関連性を明らかにすることを目的とした。

研究方法

PubMed、Scopus、Embase、Cochraneデータベースを横断して文献検索を行った。合計25件の研究が同定された。

結果

このデータは、COX-2およびプロスタグランジン(PG)、特にPGE2がCOVID-19の病態生理においてプロ炎症作用を有することを解明した。アラキドン酸は、内因性抗ウイルス化合物として作用し得る。アラキドン酸の欠乏は、ヒトをCOVID-19に対してより感受性にすることができる。これらの炎症性メディエーターを標的とすることで、COVID-19患者の死亡率や罹患率を低下させることができるかもしれない。

結論

COVID-19患者において、PGE2レベルおよび他のPGsレベルを測定すべきである。ヒトミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)の阻害によるPGE2レベルの低下は、COVID-19に対する宿主免疫応答を増強することができる。さらに、COX-2阻害剤/TPアンタゴニストなどのハイブリッド化合物は、COVID-19患者におけるアラキドン酸メディエーター間の全体的なバランスをコントロールする革新的な治療法となり得る。

はじめに

アラキドン酸は、炎症状態においてホスホリパーゼA2(PLA2)を介して膜リン脂質によって産生される多価不飽和脂肪酸である。Dasらは、アラキドン酸が内因性抗ウイルス化合物として作用し、インフルエンザウイルス、HIV、またはSARS-CoV-2などのエンベロープされたウイルスの不活化に寄与することを示唆している[1]。

アラキドン酸の抗菌作用には、微生物細胞膜のリークや溶解を誘導する能力、呼吸活性を阻害する能力、酸化的リン酸化を解除する能力などがある[1, 2]。

その結果、Dasらは、T細胞やB細胞、白血球、マクロファージなどの細胞が、SARS-CoV-2などのウイルスの影響を受けるとアラキドン酸を放出し、侵入した微生物を不活化することを示唆している[1]。したがって、アラキドン酸の欠乏は、ヒトをSARS-CoV-2に感染しやすくする可能性がある[1]。

 

アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ(COX)やリポオキシゲナーゼ(LOX)経路などの異なる経路の基質となり、炎症を制御する異なるメディエーターを生じさせることができる。プロスタグランジン(PG)およびトロンボキサン(TXA2)は、COX経路を介して産生されるプロ炎症性脂質メディエーターである。

LOXはロイコトリエンとリポキシンを産生し、それぞれプロ炎症活性と抗炎症活性を持っている。これらのプロ炎症性脂質メディエーターとは対照的に、リポキシンなどの他のアラキドン酸メディエーターは炎症を解消し、強力な抗炎症活性を有する[1]。

炎症プロセスに寄与する異なるタイプのPG(PGE2、PGI2、PGD2、PGF2α)が存在する。

 

ウイルス感染後、免疫応答の活性化が起こり、プロ炎症性サイトカイン(IL-6、IL-1 β、TNF-α)やエイコサノイド(プロスタグランジンやロイコトリエン)などの炎症性メディエーターの放出を含む [3]。シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の第2のアイソフォームは、痛みや炎症を引き起こすPGの大部分を産生する役割を担っている[4]。

同様に、2003年の大パンデミックの原因となったSARSコロナウイルスは、COX-2と結合することでPGの産生を増加させた[4]。

さまざまな研究により、PGE2は、CMV、RB、RSV、HSV、EV71、およびCVB2のような多くのウイルス感染症において、ウイルスの転写翻訳および/または複製を妨害することにより、ウイルスの病原性を増加させることが実証されている[3]。

しかし、HBVやPIV3のように、PGE2がウイルスの病原性を刺激したり、抑制したりするケースもあることも考慮しなければならない[3]。麻生らは、ヒト肺微小血管内皮細胞において、PGE2は、COX-1アイソフォームに影響を与えることなく、COX-2発現の増加につながり、IL-8を増加させるという、炎症の上流の本質的な役割を果たすことができることを報告した[5]。

 

Smeitinkらは、PGE2がCOVID-19の病態生理の高炎症性および免疫応答において重要な役割を果たすことを示唆した[3];したがって、PGE2はCOVID-19の患者において測定することができる。同じ著者はまた、ヒトミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)の阻害によりPGE2レベルを低下させることは、COVID-19に対する宿主免疫応答を強化し、さらに重篤な疾患の進行や死亡を予防するための有望な治療戦略となり得ることを示唆している。

さらに、mPGES-1の阻害は、他のPGsレベルに影響を与えず、他の2つの構成性合成酵素(cPGESおよびmPGES-2)によるPGE2の基底生合成を可能にするという利点がある。mPGES-1の選択的阻害は、インフルエンザAウイルス(IAV)マウスにおける抗ウイルス免疫を刺激するための治療的代替手段として示唆されている。ソンリクロマノール(KH176;IUPAC化学名(S)-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-N-((R)-ピペリジン-3-イル)クロマン-2-カルボキサミド塩酸塩)は、現在第2b相試験中のmPGES-1の選択的阻害剤である[7]。

ソンリクロマノールはCOX阻害剤の副作用を減衰させることができる。

 

性差については、Paceらがヒトでは急性炎症時にCOX-2とPGE2の発現が男性と女性の間で増加していることを観察している[8]。これらの知見によれば、男性のPGE2レベルの上昇が、男性のCOVID-19感染症をより重症化させる要因の一つである可能性があると考えられる[3]。

さらに、動物を用いて行われた他の研究では、PGE2レベルが年齢によって影響を受けることが報告されており[9]、これもCOVID-19の小児に対する高齢者の過敏症の下線要因である可能性がある[3]。

肥満などの併存疾患を有するCOVID-19患者は、疾患悪化のリスクが高いことを考慮すると、異なる研究で肥満患者におけるPGE2の増加が報告されていることを考慮すると、PGE2もまた、これらの患者における疾患の重症化に寄与する可能性がある[10]。

さらに、PGE2は血管内血栓症[11]にも寄与しうるが、これはCOVID-19患者にみられる別の合併症である。

 

イソプロスタンは、アラキドン酸のフリーラジカル攻撃によって生体内で生成される。活性酸素種(ROS)は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者の血漿および肺組織に認められ、mPGES-1選択的阻害剤であるソンリクロマノールは、ラジカル消去活性を示し、ROS駆動の細胞死を防止した[12]。

PGD2は、呼吸器ウイルスに関心のある別のプロスタグランジンである。呼吸器ウイルスに感染した動物実験モデルでは、PGD2の産生が高く、高齢のマウスではさらに増加していた[13]。

Vijayらは、SARS-CoVおよびMERS-CoVマウスのT細胞応答の異なるステップを制御することにより、PGD2が肺の炎症状態において重要な役割を果たすことを示唆した[13]。さらに、Werderらは、重度の合胞性ウイルス(RSV)気管支炎患者においてPGD2産生が増加したことを報告しており、DPアゴニストはウイルス性気管支炎の治療に有用な抗ウイルス薬であり、喘息の一次予防薬としても有用である可能性を示唆している[14]。

さらに、DP1受容体を介して作用するPGD2誘導体である15d-PGJ2は、PPARγ経路を介してマウスのインフルエンザ罹患率および死亡率を低下させることが示されている[15]。

これらの知見に基づいて、COVID-19患者のPGD2レベルを測定することは興味深いことであろう。

PLA2

ホスホリパーゼA2グループIID(PLA2G2D)はホスホリパーゼファミリーに属し、肺では年齢に依存した増加を示す。Zhengらは、ミエロイド細胞におけるPLA2G2D欠損が、CD4 Tfh細胞の形成および呼吸器コロナウイルス感染に対する体液性免疫メモリーに必須の役割を果たしていることをhypothyzedした[16]。

PLA2の発現はHCVウイルスにおいても増加し、HCVウイルスの複製に関与しており、抗HCV療法の潜在的な治療標的となっている[17]。

他のデータでは、CM-II-sPLA2は、小胞体膜由来のウイルスエンベロープ脂質二重膜を標的とする広範な抗ウイルス薬の開発のための代替候補であることが示唆されている[18]。

現在のところ、COVID-19におけるPLA2の役割に関するデータはなく、これらの患者におけるPLA2のレベルを測定することは、この知識のギャップを埋めるだけでなく、新たな治療標的に関する更なる情報を提供してくれるだろう。

LOX経路

COX-2やPGE2以外にも、5-LOX経路もウイルスの病態に関与している。ロイコトリエン、特にLTB4は、生体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害する[19]。インフルエンザウイルスは、感染動物モデル(マウス)またはヒトの肺で5-LOをアップレギュレートする[20]。

LTB4で処理した好中球は、インフルエンザウイルス、ヒトコロナウイルス、RSVに対して高いウイルス性活性を示した[21]。また、インフルエンザウイルスに感染したマウスでは、cysLTのレベルが高くなると生存率が向上した[22]。

現在のところ、COVID-19におけるロイコトリエンの関与についての研究は確認されていない。

NSAIDsとCOXIBs

NSAIDsは、炎症性メディエーター(PG、LT、TX)の産生に関与するシクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1/COX-2)をブロックする。Fangらは、喘息と高血圧の患者におけるCOVID-19の症状の重症度を研究しながら、SARS-CoV-2をアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)のダウンレギュレーションと関連づけ、代わりにイブプロフェンによってアップレギュレーションされるようにした[23]。

Amiciらは、痛風や関節炎の治療に一般的に処方されているインドメタシンが、1mg/kgの濃度でヒトウイルスSARS-CoVの複製を阻害したことを報告している[24]。

しかし、異なる研究では、COVID-19患者におけるNSAIDs、特にイブプロフェンの役割に疑問を呈している。その理由は、NSAIDsの長期使用は、消化管および心血管系の合併症、腎毒性などのいくつかの副作用と関連しているからである。Voiriotらは、呼吸器感染症後、NSAIDsは呼吸器感染症や腹膜膿瘍などの重篤な合併症と関連していると報告している[25]。

NSAIDsはCOXを阻害するため、抗炎症性アラキドン酸メディエーター、具体的にはリポキシンやレゾルビンの合成を阻害し、炎症の収束を遅らせる原因となる[25]。これに関連して、Basilleらは、急性疾患の治療のためにNSAIDsを長期または短期に服用したにもかかわらず、呼吸器合併症と関連していることを示した[26]。

 

しかし、このエビデンスはCOVID-19パンデミックにも当てはまるのだろうか。2020年3月、フランスの保健当局は、COVID-19患者におけるNSAIDsの重篤な副作用に関する警告を発表した[27]。

EMAは、COVID-19の悪化を示すNSAIDsとイブプロフェンのエビデンスはないと宣言している[28]。これに伴い、英国医薬品・医療製品規制庁(MHRA)は、イブプロフェンとCOVID-19の増悪に関する現在の研究はないと報告している[29]。

さらに、WHOは解熱剤としてイブプロフェンを使用し、発熱や疼痛の第一治療選択肢としてパラセタモールを使用することを示唆している。異なる理由でNSAIDsを服用している患者は、COVID-19のリスクを恐れてNSAIDsの使用を中止すべきではない[4]。

 

NSAIDsは胃の副作用(潰瘍、出血)または心血管系の問題のリスクの増加を引き起こす可能性があり、それはアラキドン酸メディエーター(プロスタサイクリンとTX)の間の不均衡によって説明できることを考慮すると、mPGES-1の選択的阻害はCOVID-19の炎症を制御するためのより良い戦略であり得る。Dasらは、アラキドン酸の静脈内または経口投与は、抵抗性を高め、回復を促進し、さらには(アラキドン酸レベルが高い)SARS-CoV-2の予防にも役立つことを示唆している[1]。

また、抗炎症作用と心血管系の安全性を兼ね備えたCOX-2阻害剤とTPアンタゴニストの併用は、SARS-CoV-2患者に有効な戦略であると考えられる。

 

以上のことから、COVID-19における炎症の促進・制御におけるアラキドン酸メディエーターの重要性を過小評価してはならず、COVID-19におけるアラキドン酸経路の関与についてのさらなる研究は、炎症と闘う新たな治療法の開発に貢献できると考えられる。

 

エイコサノイド

エイコサノイド・ストーム COVID-19で見過ごされていた嵐?

Eicosanoids: The Overlooked Storm in COVID-19?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650004/

要約

全身の炎症反応や多臓器不全を含む重篤なコロナウイルス-19(COVID-19)の症状は、現在、何千人もの感染者に影響を与え、広範な死亡率を引き起こしている。コロナウイルス感染は組織損傷を引き起こし、それが小胞体(ER)ストレス応答およびそれに続くエイコサノイドおよびサイトカインストームを誘発する。

プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンを含むプロ炎症性エイコサノイドは、炎症、発熱、アレルギー、および痛みなどの生理学的プロセスの重要なメディエーターであるが、COVID-19におけるそれらの役割は、十分に特徴付けられていない。

アラキドン酸由来のエポキシエコアサトリエン酸(EETs)は、ERストレスを調節し、炎症の解消を刺激することにより、COVID-19感染症における全身性の高炎症反応を緩和する可能性がある。

内因性のEETレベルを増加させる可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)阻害剤は、強力な抗炎症活性を示し、肺線維症、血栓症、急性呼吸窮迫症候群を含む前臨床疾患モデルにおいて様々な病理学的プロセスを阻害する。したがって、エイコサノイドとsEHを標的とすることは、COVID-19に対抗するための新たな治療アプローチとなり得る。

このレビューでは、炎症性カスケードの制御におけるエイコサノイドの優勢な役割について議論し、COVID-19の症状を緩和するためのsEH阻害剤の潜在的な応用を提案する。また、抗炎症および抗ウイルス反応の制御におけるオメガ3脂肪酸由来のエポキシエイコサノイドおよび特殊化されたプロ解決メディエーター(SPM)の宿主保護作用についても議論する。


コロナウイルス感染症(COVID-19)の大パンデミックのかなり早い時期に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染によって引き起こされる劇的な全身性炎症反応に罹患率と死亡率が関連していることが観察された1-3。現在では、肺、心臓、脾臓、リンパ節、脳、肝臓、腎臓、目、血管系を含む人体の多くの臓器で重篤な病態が広く認められている1,4,5。3, 5, 6 「サイトカインストーム」の最初の記述の一つは、1993年に移植片対宿主病について詳細に記述されたものである。

 

SARS-CoVとインフルエンザウイルスはともに、炎症性サイトカインやケモカインを媒介とした血管漏出と最適でないT細胞応答を介して、T細胞、内皮細胞、上皮細胞を含む様々な種類の細胞のアポトーシスや壊死を誘導する6。13-16

さらに、マクロファージ由来のプロ炎症性サイトカインストームによってウイルスクリアランスが障害され、ウイルスの複製を標的にしても宿主の生存を促進するには十分ではないかもしれない。

16 IL-1β、IFN-γ、IP-10、IL-1、IL-6およびMCP-1を含む局所的および全身的に上昇した炎症性サイトカインは、COVID-19を有する選択された重症患者で検出され、疾患の重症度と相関していることが判明している2, 6 興味深いことに、SARSCoVに対するこの炎症性の高い自然宿主反応は、大型動物モデル(霊長類など)では、ウイルス力価よりも直接的に死と相関している可能性がある17。

このように、サイトカインストームを含む宿主の炎症性反応の解決を刺激する治療法は、患者の生存のためには、ウイルスの複製を防ぐのと同じくらい重要かもしれない。

 

ウイルス誘発性の炎症性タンパク質と細胞デブリは、感染細胞内のウイルス-宿主相互作用を媒介する細胞小胞体(ER)ストレス応答を誘発する19。通常、ERストレス応答はグローバルなタンパク質合成をダウンレギュレーションし、感染した細胞でのウイルスの複製を抑制する。

SARS-CoVのアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)への結合を仲介するスパイクタンパク質は、感染したマウス線維芽細胞L細胞において、ERストレストランスデューサーX-box結合タンパク質1(XBP1)を活性化し、ERレジデントタンパク質Herpud1とケモカインCxcl2をアップレギュレートすることが示されている20。

コロナウイルスによって誘発される組織損傷や細胞破片(細胞断片やタンパク質)の蓄積は、特定の ER ストレスセンサーアームで他の細胞経路(JNK/p38, Bcl2/Bax, inflammasome, NF-κB)を制御することにより、細胞のアポトーシスを刺激し、炎症を促進することが示唆されている。

壊滅的なサイトカインストームの上流にあるコロナウイルス誘発性の ER ストレス応答を操作することは、重度の肺炎や多臓器不全の患者における COVID-19 病原性と闘うための強力なアプローチとなる可能性がある(図 1)。

 

プロスタグランジン、トロンボキサン、およびシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって生成されるロイコトリエンを含むアラキドン酸由来の脂質オートアコイドは、総称してエイコサノイドと呼ばれ、炎症、解決、および組織の恒常性の重要なメディエーターである22 。5

エイコサノイドは、炎症、発熱、アレルギー、疼痛などの生理的プロセスの広い範囲で極めて重要な役割を果たしている22 。23

細胞の破片や感染によって活性化されると、ERストレス経路のイノシトール要求酵素1α(IRE1α)-XBP1分岐は、ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)とプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(COX-2)の発現をアップレギュレートし、アラキドン酸からのプロスタグランジン(PGE2、PGD2、PGF2α)とトロンボキサンB2(TBX2)の生合成を促進する24。25

 

この結果として生じる「エイコサノイドストーム」は、サイトカインストームの産生と関連している可能性がある。10, 26 実際、活性化されたERストレスシグナル伝達のみではIL-6のレベルがわずかに上昇するだけであるが、活性化されたERストレス応答を伴うPGE2および/または他のサイトカイン(IFNγ)の存在は、グリア細胞でのIL-6産生を大幅に増強する27。

COVID-19におけるサイトカインレベルの上昇は、罹患率および死亡率に寄与する主要な因子として同定されているが、COVID-19における炎症およびその積極的な解決の両方の主要なメディエーターとしてのエイコサノイドの役割は、まだ十分に特徴づけられていない3, 28-30 。

重要なことに、アラキドン酸および関連する脂肪酸もまた、特定の時間的状況において抗炎症性およびプロ解決ドコサノイドに代謝されるため、すべてのエイコサノイドがプロ炎症性であるわけではない22。31-33

 

感染過程では、しばしば炎症性メディエーターと抗炎症性メディエーターの両方からなるインフラマソームの形成とそれに続くエイコサノイドストームの形成が活性化され、それによって炎症の一時的な進行とその解決を混乱させている34。

すなわち、ホスホリパーゼA2は、炎症細胞やカスパーゼ活性化の間にエイコサノイドクラスの切り替えを制御し、アラキドン酸をトリガーにリポキシンなどのプロ分解能メディエーターを生成する34, 35。

プロスタグランジンやロイコトリエンなどのエイコサノイドは、シクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼによるアラキドン酸代謝の産物として最もよく知られているが、アラキドン酸は別の酵素経路であるチトクロームP450(CYP)系の基質でもある。

 

このエイコサノイド経路は、2つの主要な分岐から構成されている:アラキドン酸をヒドロキシエイコサテトラエン酸(HETE)に変換するω-ヒドロキシラーゼと4つのレジオ異性体のエポキシエイコサトリエン酸(EETs; 5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET、および14,15-EET)に変換するエポキシゲナーゼ36 EETsは、炎症や血管の調子を調節し、内皮で主に生成される。

重要なことに、EET のエポキシドは可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)酵素によってジヒドロキシエイコサトリエン酸(DHETs)に速やかに変換される(図 1)。

 

内因性EET濃度を上昇させる可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤は、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、膵炎、糖尿病、高血圧、脳卒中、脳虚血、脂質異常症、疼痛、免疫疾患、眼疾患、神経疾患、腎疾患(例:急性腎損傷)などの様々な病態において、プロ炎症性サイトカインを阻害するなど、強力な抗炎症活性を示する。

急性腎障害など)、臓器障害、血管リモデリング、虚血再灌流、肺疾患(慢性閉塞性肺疾患[COPD])、線維化(肺線維症や心筋線維症など)、移植片狭窄、および他の病状37-39。

EETsとsEHシグナルは高炎症性疾患において重要な役割を果たしているが、COVID-19におけるそれらの役割は探求されるべきである。アラキドン酸からCYP酵素によって生成されるEETは、サイトカインストームの緩和を含む抗炎症およびプロ解決メカニズムの幅広い配列を媒介することにより、炎症の積極的な終結(「解決」)を促進する3.40, 41。

40, 41 エンドトキシン血症マウスモデルでは、EET 生合成の増加は、エンドトキシン誘発性の炎症性サイトカイン(IL-6, IL-1β)、ケモカイン(MCP-1, ENA-78)、接着分子(E-selectin)、および肺の NF-κB 活性化のサージを抑制する。

同様に、14,15-EETはタバコの煙によるERストレスエフェクター(p-elF2α、CHOP、GRP78)の活性化を抑制し、ヒト気管支上皮細胞の傷害誘発性酸化ストレスと細胞アポトーシスを抑制する。炎症はsEHの発現を誘導することができる36, 37が、COVID-19の感染は、様々な組織における全身のsEHレベルをさらに刺激する可能性がある。

sEH阻害剤(sEHIs)を用いて抗炎症性で分解を促進するEETを安定化させることは、敗血症、心血管疾患、神経炎症性疾患、癌を含む様々な前臨床モデルやヒト臨床試験において有用な治療応用があることが示されている44-46。

さらに重要なことに、sEHIs の投与により、肺のサイトカイン発現と好中球浸潤が抑制され、エンドトキシン誘発性急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のマウス モデルにおいて、肺の炎症と浮腫が緩和され、死亡率が低下することが確認されている。

 

48 さらに、sEHIs は、炎症性酵素(すなわちシクロオキシゲナーゼ(COX-2))の NF-κB 誘導を劇的に減少させ、PGE2 などのプロ炎症性メディエーターの下流産生を減少させる。24 これらのオメガ3脂肪酸由来のエポキシエイコサノイドは、肺、心臓、眼球血管新生、および疼痛を含む様々な炎症性疾患において抗炎症活性を示す。

 

食事による EPA/DHA 補給は、内因性 CYP-エイコサノイドプロファイルのアラキドン酸(AA)から EPA および DHA 由来の代謝物への深遠なシフト 8 を引き起こし、特に 17,18-エポキシエポキシコサテトラエン酸(17,18-EEQ)および 19,20-エポキシドコサペンタエン酸(19,20-EDP)の血漿および組織レベルを増加させる。

COVID-19は、インフルエンザ患者と比較してCOVID-19で死亡した患者の肺の剖検サンプルで示された血管新生の増加によって特徴づけられている52。さらに、EETはアラキドン酸代謝をシフトさせ、リポキシンなどの特殊なプロ分解メディエーター(SPM)の産生を刺激し、免疫抑制作用を持たずに炎症性細胞性デブリのクリアランスを刺激し、プロ炎症性サイトカインの産生に対抗する。

55-57 レゾルビンを含む免疫溶媒アゴニストによる炎症の解離の刺激は、感染症や敗血症時の宿主保護的なものである58-61 抗炎症剤デキサメタゾンは、COVID-19患者において活性を有する可能性がある62。

デキサメタゾンはSPMを刺激して気道炎症の解消を刺激する63 。デキサメタゾンはERストレス応答を減少させることができ、ERからのタンパク質のフォールディングと誤フォールディングされたタンパク質の分解を促進することができる64 。

 

現在の治療戦略は、個々の炎症性サイトカイン(すなわち IL-1 および/または IL-6)やウイルス細胞の侵入および細胞内処理を阻害することを目的としているが、これらの戦略は、ER ストレスとエイコサノイドが、ウイルス誘導死(「デブリ」)中に放出される細胞断片やタンパク質の生成と、コロナウイルス感染における下流のサイトカイン産生の間で果たす重要な上流の役割を無視している(図 1)。

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、プロスタグランジン生合成を阻害するpan-COX阻害薬であり、インフルエンザに起因する発熱や痛みの緩和のために日常的かつ効果的に選択されている23, 37 重度のSARS-CoV-2感染症では、NSAIDsを使用しても最小限から全く効果がない場合があるが、消化管および心血管系の合併症のリスクも増加する65。

65 感染の初期には、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの古典的な炎症のメディエーターが産生され、炎症が開始される66 。その後、プロスタグランジンE2とプロスタグランジンD2は、好中球によるエイコサノイド産生の脂質メディエータークラスの切り替えを誘導し、ロイコトリエンB4と5-リポキシゲナーゼ(5-LO)経路からリポキシン、レゾルビン、プロテインへと移行して解決を促進する33。

66-69 したがって、NSAIDsは、炎症の解消に不可欠なプロスタグランジンのその後の活性を阻害する可能性があるため、注意して使用する必要がある22

NSAIDsは、臨床試験での不十分なエビデンスと、そのよく知られた消化管および心血管系の毒性のために、現在は個人ベースで使用することが推奨されている70

興味深いことに、sEH阻害剤はCOX阻害剤と相乗効果を発揮して炎症を抑制し、これらの薬剤に関連した消化管侵食や心血管イベントをブロックする40, 71, 72 sEH阻害を介してアラキドン酸代謝をシフトすることで、細胞維持におけるより恒常的な役割に向けてERストレス応答を変化させ、抗炎症性の分解促進脂質の産生を促進する。

実際、sEH阻害剤は、多数の前臨床モデルにおいて、肺、心臓、肝臓、腎臓、および血管系における炎症反応および炎症に起因する疾患を抑制することが実証されている37。

 

40 最近、sEH阻害剤は、臨床開発(第2A相試験)において高用量で無毒であることが証明されており、NSAIDsなどの確立された他の抗炎症薬との相乗効果により、抗炎症プログラムを促進し、消化管の副作用を軽減することができる71 興味深いことに、COVID-19の危険因子は特発性肺線維症と類似しており、以前のコロナウイルスのアウトブレイクは線維症を特徴とするものであった73。

可溶性エポキシドヒドロラーゼの薬理学的または遺伝子的阻害は、肺、心臓、肝臓、腎臓を含む様々な組織の炎症や肝線維化を予防する。

40 患者におけるエイコサノイドレベルの時間的データは、COVID-19における推定されるエイコサノイドストームの役割をさらに確立するために非常に重要であり、COVID-19患者におけるsEH阻害薬の安全性と有効性を検証するためには、前臨床試験および臨床試験の追加が必要である。

ここでは、COVID19患者の状態が最初に悪化しているように見えるときに、sEH阻害薬が単独で、あるいはCOX阻害薬やオメガ3脂質のような他の薬剤との組み合わせで、炎症性カスケードをブロックしたり、穏健化したりするのに有益であることを提案する。

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