コロナウイルス予防と治療医薬(COVID-19)抗ヒスタミン薬(ファモチジンなど)薬物有害作用

COVID-19 胃酸・制酸薬・プロトンポンプ阻害薬(PPI)

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制酸薬

COVID-19の重症度は胃酸値が低いことで上昇する可能性がある?

ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03182-0

主に呼吸器感染症であるが、SARS-CoV-2(COVID-19のウイルス[1、2])や、SARS-CoV-1[3]、MERS-CoVウイルス[4]と同様に、飲み込んだコロナウイルスによる胃腸への関与が報告されている。

消化管は、肺や他の部位への二次感染経路である可能性がある。考えられる仮説としては、上気道は呼吸して喀痰中に吐き出されるウイルスによって攻撃され、下気道も同様に感染しているが、同時に血液を媒介とするウイルスによって攻撃されている(消化管内の相当量のウイルス負荷からの転座に続いて)ということが考えられる。前者は軽度または中等度の病気のみを引き起こす可能性がある。後者は、肺が2つのルートから同時に来るウイルスに攻撃されているため、より重症化する可能性がある。

一過性に高くなることもあるが、通常の胃酸のpHは一般的に1.5~3.5である。SARS-CoV-1ウイルスは、pH<3.0および>12.0で不活化される[5]。これらの不活化レベルがSARS-CoV-2についても同様であると仮定すると、胃酸は胃内のすべてのウイルスを阻害するわけではない(そして、いくつかのウイルスはフードボーラスに隠れてしまう)。しかし、発生する阻害は、小腸に入るウイルス負荷を減少させるのに十分であるかもしれない。多くの高齢者では、萎縮性胃炎のためか、制酸剤や酸を下げる薬を服用しているためか、胃酸のpHが正常値よりも高くなっている。プロトンポンプ阻害剤の1回の経口投与で胃酸pHは2.0から6.0以上に上昇するが、これはウイルスを阻害することにはならない[6]。(MERS-CoVでは、動物モデルでプロトンポンプ阻害剤を投与すると、小腸での感染が誇張される結果となった[4]。

204人のCOVID-19患者を対象とした研究では、発熱または呼吸器症状が一般的に認められたが、50%が消化器症状、特に食欲不振と下痢を報告した[1]。文献検索では、腹痛は重症化する確率が4倍近く高くなることと関連しており、これはおそらく高ウイルス負荷、腸内でのウイルス複製、およびウイルス症が原因であると考えられている[2]。

小児がCOVID-19で重症化することはほとんどない。免疫学的因子や肺のACE2受容体濃度の違いによる防御に加えて、小児(乳児を除く)は一般的に胃酸のレベルが良好である。これは、幼児は通常、唾液を吐き出すのではなく、痰を飲み込むことが多いにもかかわらず、飲み込んだウイルスからある程度の保護を提供している可能性がある。

胃酸がCOVID-19からある程度の保護を与えるかどうかを決定するために、重度の感染症の患者が使用した制酸剤および減酸剤の量を、軽症または疾患のない患者が使用した量と比較することができる。これらの薬の多くは、開業医によって処方されるのではなく、市販で購入され、胃腸症状のためにたまにしか服用されない場合があることを見落としてはならない。そのため、患者さんの普段のお薬のリストには載っていないこともある。これらの薬剤の服用と臨床経過との間に関係があるかどうかを検討することができる。入院中に服用した薬は、病院が自宅で服用した薬を継続して服用する場合があるため、入院中に服用した薬も記録されるべきである。また、挿管患者の多くは減酸剤を投与されており、胃腸への給餌は断続的ではなく継続的に行われている場合がある。このような要因により、胃のpHが4.0または5.0前後になる可能性がある。これは、これらのウイルスを不活性化しないであろうが、これらのウイルスは、その後、関連するACE2受容体が豊富に存在する小腸に通過する可能性がある。

胃酸によるある程度の保護の証拠がある場合には、制酸剤および酸を減少させる薬剤を中止することが、特に患者がリスクを高めている時期には考慮され得る。

COVID-19の治療・予防プロトンポンプ阻害薬の使用は可能か?

Is it possible to use Proton Pump Inhibitors in COVID-19 treatment and prophylaxis?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679422/

要旨

1960年以降に発見されたコロナウイルス(CoV)は、人の命に関わるアウトブレイクを引き起こした。2019年12月に中国・武漢で出現し、重症急性呼吸器症候群を引き起こし、他のコロナウイルスとは異なる特徴を持つSARS-CoV2が確定し、このウイルスが原因の疾患を「コロナウイルス疾患2019」(COVID-19)と呼んでいる。この病気は、自然免疫系と後天的免疫系の両方が活性化する。炎症性サイトカインの血中濃度が過剰に検出されるサイトカインストームが発症し、制御されない炎症反応が局所および全身の組織障害を引き起こす。劇薬はまだ見つかっていないが、現在、他の適応症で使用されている薬剤のうち、薬物動態・薬力学的特性や毒性のある用量がすでに知られている薬剤がCOVID-19の治療に含まれている。これらの薬剤は、細胞内へのウイルスの侵入およびその細胞内分布に影響を与える。それらはまた、抗炎症作用および免疫調節作用も有する。したがって、同様の作用機序を持つプロトンポンプ阻害薬(PPI’s)もCOVID-19の治療や予防に関与しているのではないかと考えられる。

キーワード

COVID-19SARS-CoV2プロトンポンプ阻害剤治療

序論

コロナウイルス(CoV)は1960年以降に発見され、最近では「重症急性呼吸器症候群」(SARS)や「中東呼吸器症候群コロナウイルス」(MERS-CoV)など、人命を脅かすアウトブレイクが話題になっている[1], [2]。

2019年12月、中国・武漢では重度の呼吸不全症状を伴う最初の症例が出現したことから新たなCoV感染症のパンデミックが始まり、世界保健機関(WHO)は2020年3月にパンデミックプロセスが開始されたと報告している[3]。この新しいウイルスは、他のコロナウイルスとは異なる特徴を持つことから、重症急性呼吸器症候群ウイルス2(Severe Acute Respiratory Syndrome virus 2, (SARS-CoV2))と命名されている。このウイルス性疾患はまた、コロナウイルス疾患19(COVID-19)と命名されている[4]。

COVD-19は自然免疫系と後天性免疫系の両方を活性化する。感染過程で問題となるのは、制御されていない炎症反応と後天的免疫反応の障害による組織障害である。リンパ減少、特にCD8+およびCD4+ Tリンパ球、Bリンパ球およびナチュラルキラー(NK)細胞の減少によって特徴づけられるリンパ球減少症は、重症COVID-19患者の一般的な臨床症状である[5]。好中球数の増加および好中球/リンパ球比の上昇は予後不良を示している [6]。

COVID-19の最も重症な症例では、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-17(IL-17)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-脳脊髄液)および腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症性サイトカインの血中濃度が過度に高く検出されるサイトカインストームが発生し、これによりCOVID-19の最も重症な症例では、サイトカインストームが発生する。サイトカインレベルが高いと、ショック、心筋障害、肝・腎障害、呼吸不全、最終的には多臓器不全を引き起こす可能性がある。また、サイトカインは、激しい好中球およびマクロファージの浸潤、ヒアレン膜のびまん性肺胞壁肥厚を伴うびまん性肺胞損傷を特徴とする肺の病理にも関与している[7], [8]。

特定の薬剤はまだ見つかっていないが、他の適応症で現在使用されている薬剤で、その薬物動態-薬力学的特性および毒性のある用量がすでに知られているものは、COVID-19の治療実践に含まれている[9]。酵素系や細胞内へのウイルスの侵入を阻害する抗ウイルス化合物や、サイトカインストーム誘発肺障害を軽減する免疫調節薬は、COVID-19に有効であると予測されている[10]。パントプラゾールは、様々な疾患におけるオートファジーモジュレーターとして食品医薬品局(FDA)により承認されており、現在、COVID-19治療の候補分子の一つとして研究が進められている[11], [12]。このため、経験が不足しているウイルスのメカニズムを考慮して、この新しい疾患の治療に有用な薬剤の研究が科学界で集中的に進められている。

本論文では、COVID-19の治療や予防におけるPPIの潜在的な役割について議論することを目的とし、本疾患に使用されているものと同様の活性を持つと考えられるPPIについて考察した。

仮説
基本的にCOVID-19の治療薬としては、感染症やリウマチ疾患の治療に用いられる分子であるヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)が主な治療選択肢の一つとなっている。弱塩基性の ヒドロキシクロロキンは酸性のオルガネラ、ゴルジ小胞、エンドソーム、リソソームに蓄積し、pHを上昇させる。感染細胞へのウイルス粒子の放出を確実にするウイルス-エンドソーム接合部は、酸性環境下でのエンドソームプロテアーゼの活性化に依存する。 ヒドロキシクロロキンは、この酸性を阻害することで、細胞へのウイルスの拡散を防ぐ[13]、[14]、[15]。 ヒドロキシクロロキンはまた、トール様受容体(TLR)シグナル経路を介して作用する。エンドソームpHの変化は、TLR7およびTLR9の処理に影響を与える。したがって、 ヒドロキシクロロキンは局所的なpHの変化を利用してTLRシグナルの活性化を抑制する。免疫系に対する ヒドロキシクロロキンの作用機序は正確には解明されていないが、 ヒドロキシクロロキンがシグナル経路を介したサイトカイン産生の抑制と、いくつかの共刺激分子の変調をもたらすことが知られている[16]。免疫モデュレーションGの特徴は、COVID-19の治療においても使用される。 ヒドロキシクロロキン;IL-1、IL-6、インターロイキン-18(IL-18)、TNF-αおよびインターフェロン-γ(IFN-γ)などのサイトカインの産生、Tリンパ球によるそれらの放出およびマイクロRNA発現を阻害する。 ヒドロキシクロロキンは、Tヘルパーリンパ球-17(TH17)関連サイトカインを減少させ、調節性Tリンパ球(Treg)の有効性を高めることで、インターフェロン-α(IFN-α)、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-10(IL-10)のレベルを上昇させる。細胞傷害性Tリンパ球やCD4+リンパ球の活性を抑制する。胸腺細胞のDNA、RNA、タンパク質合成を低下させる[17]。

もう一つの薬剤であるアジスロマイシンはマクロライド系抗生物質であり、COVID-19の治療に ヒドロキシクロロキンと併用されている[18]。アジスロマイシンは ヒドロキシクロロキンと同様に弱塩基性の薬剤であるため、酸性のリソソームやエンドソーム小胞に蓄積し、環境のpHを上昇させる[19]。これによりエンドサイトーシスが抑制され、その結果、ウイルスの侵入や複製が阻害される[20]。

1990年に生化学的・電子顕微鏡を用いて得られたデータによると、CoVはpHの変化に非常に敏感であることがわかった。CoVはpH6と37℃の環境下では安定であるが、同じ温度とpH8の環境下ではC型の沈降物や大きな凝集体を形成し、急速かつ不可逆的に不活性化される[21]。1991年の別の研究では、CoV細胞の融合もpHの変化に影響されることが明らかになった。融合に酸性培地を必要とするウイルスのRNA合成は、弱塩基性クロロキンとNH4Clの投与後に有意に減少することが明らかになった。酸性環境依存性CoVは、エンドソームのpHを上昇させる弱塩基に曝露すると阻害される[22], [23]。

2007年、SARS-CoVに感染したVero細胞培養物を用いて、pH変化におけるウイルス力価の変動を調べた。最初のシリーズでは、ウイルス懸濁液にNaOHを添加してpH11と13に調整した。これらの高アルカリ値でウイルスの減少が観察された。pH11ではウイルスの不活化には十分ではなかったが、pH13では有意な不活化が得られることが判明した[24]。

上述したように、CoVはpHの変化によって影響を受ける。これは、実験的にも現在の処理においても観察される。さらに、抗炎症および免疫調節は、COVID-19の治療において重要な役割を持っている。では、細胞の細胞質と小器官の両方でpH変化を起こし[25]、炎症や免疫系にも作用すると考えられているPPIは、COVID-19の治療、さらには予防にも適した候補であると言えるのだろうか。

仮説の推定

PPIは、H+/K+ATPaseを阻害することで胃液中の酸分泌を抑制する胃酸関連疾患の治療に用いられる薬剤である。しかし、PPIは免疫系の要素である単球、好中球、内皮細胞にも有効である[26]。PPIは好中球の走化性、スーパーオキシド産生、IL-8を介した脱顆粒などの機能を抑制する[27]。また、P型プロトン-ATPase阻害剤は、好中球接着分子や遊離酸素ラジカルを減少させることで抗炎症作用を有することが知られている[28]。また、それらは、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)の活性化を提供することが知られている;内因性抗酸化物質である[29]。

胃頭頂部細胞におけるH+/K+ATPaseの阻害、およびリソソーム膜における同ポンプの抑制は、エンドリソームpHの上昇を引き起こす。オメプラゾールは、寄生虫の液胞およびファゴリゾソーム上のポンプを遮断することにより、試験管内試験(in vitro)での抗マラリア活性および生体内試験(in vivo)での抗リーシュマニア活性を提供することが示されている[30], [31]。この効果は ヒドロキシクロロキンと同様である。

2019年に実施された研究では、オメプラゾールが単純ヘルペスウイルス(HSV)に対するアシクロビルの抗ウイルス活性を増加させることが明らかになった[32]。また、オメプラゾールは ヒドロキシクロロキンのようなリソゾモトロピック剤であることから、リソソソームpHを上昇させることでウイルスの複製を抑制できると考えて行われた別の未発表の細胞培養研究では、オメプラゾールはSARS-CoVとSARS-CoV2の両方に対して、同程度の用量で抑制効果を示した。また,オメプラゾールは二本鎖RNAの形成を抑制することが知られている。本試験では,CoVにも有効な出血・膵炎治療薬として主に使用されているセリンプロテアーゼ阻害剤アプロチニンと,多くのRNAウイルスに有効な抗ウイルス薬であるレムデシビルを,オメプラゾールと別々に併用して評価した。SARS-CoV2感染細胞培養物にオメプラゾールを治療用血漿中濃度(8μM)と一致する濃度で投与すると,アプロチニンの効果は2,7倍,レムデシビルの効果は10倍に増加した。本試験データの結果、COVID-19に対する治療併用候補が浮上した[33]。

2009年に回復したSARS患者の生検で得られた組織票学的肺サンプルでは、間質性線維化と慢性炎症徴候が観察された。線維化の病態生理には、形質転換成長因子β(TGF-β)およびアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を介したメカニズムが関与していると考えられている[34]。間質性肺線維症(IPF)と診断された患者は、気管支肺胞液中のHO-1のレベルが低下しているという事実[35]は、線維化過程におけるCOVID-19にPPIを使用することは、HO-1の発現を増加させる可能性があることを示唆している。抗炎症作用、抗酸化作用、不定愁訴緩和作用に加え、抗線維化作用を有するPPIをバセドウ病のオプタルモファティの研究で評価したところ、エソメプラズを用いることでHO-1の発現が増加することが示唆された。その研究では、エソメプラゾールとランソプラゾールがTGF-β媒介性線維化を抑制することが示されている[36]。PPIは、コラーゲン1(COL1A1)、フィブロネクチン1(IFN1)、マトリックスメタロプロテアーゼ7(MMP7)などのプロファイブを抑制することで、肺線維芽細胞におけるTGF-β媒介コラーゲン産生および増殖を抑制することが観察された[37]、[38]。

しかし、 ヒドロキシクロロキンとPPIはともに弱塩基性であるため、酸性環境下では互いに競合して蓄積する傾向がある。したがって、PPIを環境中に有することは、 ヒドロキシクロロキンの効果を低下させる可能性がある[30], [39]。これらの情報から、弱塩基性であるアジスロマイシンにPPIを使用することは、薬効を低下させると考えることができる。また、胃pHの上昇が ヒドロキシクロロキン等の弱塩基性薬物の吸収を低下させることを強調した研究[40], [41]のほか、PPIを投与する患者と投与しない患者で ヒドロキシクロロキン血中濃度に有意差がないことを示す研究[42]もある。一方、COVID-19の治療では、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンという2つの弱い基本薬が併用されているが、 ヒドロキシクロロキンの血中濃度は、PPIを投与している患者と投与していない患者とでは有意差がないことが示されている[42]。これらの薬剤とPPIを併用することで抗ウイルス効果が低下する可能性があるとするには、さらなるエビデンスが必要である。

仮説の結果と考察

これらの情報に照らすと、PPIは、 ヒドロキシクロロキンやアジスロマイシンのようなpHへの作用で、ウイルスの侵入や細胞内分布に同様の作用を示すと言える。また、抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用に加えて、抗線維化作用を有するCOVID-19の治療にも関与することができる。一方、PPIがアプロチニンやレムデシビルのような抗ウイルス活性を有する薬剤と併用することで効果が増大することが実証されたことから、PPIは異なるメカニズムでCOVID-19の治療に有効であるとの見方が強まった。最後の2つの薬剤との併用は、効果を高め、治療プロセスを短縮することができる。

これらすべてのデータ、特にこの病気に対する十分な武器がないという事実は、世界的なパンデミックの原因となる社会経済的問題であるCOVID-19の治療において、安価で普及し、すぐに利用できるPPIを評価する十分な理由となっているように思われる。また、プロフェクシスにも使用できると考えている。しかし、抗炎症作用、免疫調節作用、抗線維化作用を有し、急性期および慢性期のCOVID-19に有効と考えられるPPIについては、試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)での研究が必要であり、短期的、長期的な研究が必要である。このようにして、短期および長期の疾患管理がより良く評価され、COVID-19とその治療法について新たな扉を開くことができる。

プロトンポンプ阻害薬による治療はCOVID-19入院患者の二次感染とARDSのリスクを増加させる:偶然の一致か過小評価された危険因子か?

Treatment with proton pump inhibitors increases the risk of secondary infections and ARDS in hospitalized patients with COVID‐19: coincidence or underestimated risk factor?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7361636/

2019年12月に中国で原因不明の肺炎症例が複数報告され、その後、SARS-CoV2がコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の原因病原体として同定された[1]。COVID-19の一部の症例では、臨床経過がより重症化し、二次感染により悪化し、罹患率・死亡率の高い急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症する可能性があるとされている[1]。しかし、患者の服薬を含めた重篤な臨床経過の危険因子についての記述は乏しい。プロトンポンプ阻害薬(PPI)は酸関連疾患の治療において重要な役割を果たしている。その高い有効性の結果、PPIは最も一般的に処方される薬剤の一つとなっている。しかし,PPIは,胃酸産生量の低下に伴う上部消化管内の細菌の過剰増殖や肺炎の結腸に伴う微吸気などにより,肺炎の発症の引き金となる可能性がある[2]。したがって、COVID-19を有する入院患者における二次感染症やARDSの発症の潜在的な危険因子として、PPIの投与も考えられると仮定した。

合計152人のSARS-Cov-2感染が確認された患者を解析に含めた(図S1)。ベースラインの特徴を表 1 にまとめた。患者62人(40.8%)はPPIによる定期的な治療を受けていた。重要なことに、30人の患者(48.4%)では、PPIを摂取した明確な理由が患者のカルテや患者の病歴の評価では検出されなかった。48人(31.6%)の患者が入院中に二次感染を発症した。PPI治療を受けた患者では、62人中30人(48.4%)が二次感染を発症したのに対し、PPI治療を受けていない患者では90人中11人(20.0%)が二次感染を発症した(P < 0.001、表1)。他の危険因子、特に他の素因となる併存疾患を調整した後も、PPI治療は二次感染の発症の有意な予測因子であった(OR 2.37 [01.08-5.22]、P = 0.032、表S2)。さらに、胃食道逆流症も二次感染の有意な独立した予測因子として浮上した(OR 6.40 [1.50-35.51]; P = 0.034)ことから、これらの患者における二次感染の病態における微小吸気の役割が強調された。

表1 原文参照

さらに、PPI治療を受けた患者では、PPI治療を受けていない患者90人中11人(12.2%)に比べ、62人中17人(48.4%)でARDSを発症した(P = 0.020、表1)。しかし、ARDSの発症は二次感染の有無と強く関連していた。二次感染が確認された26人の患者(54.2%)がARDSを発症したのに対し、二次感染が確認されていない患者は2人(1.9%)のみであった(P < 0.001)。要約すると、PPIは二次感染を誘発することでARDS発症に間接的な影響を与えている。二次感染のリスクの増加とARDSの連続的な発症に伴い、PPI投与群では有意に高い指標死亡率(19.4%対5.6%、P = 0.010、表1)が示された。

我々の仮説は、PPIが肺炎の発症などの感染性合併症の発症率を高める可能性があることを示した先行研究から導き出されたものである[3]。重要なことは、肺炎発症に対するPPI治療の効果を分析したこれらの研究では、相反する結果が示されていることである[3]。しかし、PPI治療を受けたCOVID-19患者は、PPI治療を受けていない患者に比べて二次感染症を発症する頻度が高いことを示すことができた。重要なことは、この効果は他の可能性のある危険因子を調整した後も統計的に有意であったことである。また、二次感染はARDSの発症と強く関連しており、PPI治療がARDSの発症に間接的に悪影響を与えていることを示唆している。これらの結果と同様に、指標死亡率もPPI治療を受けた患者では高かった。

PPI治療と二次感染症の発症を結びつける直接的なメカニズムとして、PPIは胃酸産生を効果的に抑制し、その結果、胃のマイクロバイオータと小腸内細菌の過剰増殖を引き起こすことが考えられる[4]。実際、微小吸引が肺の細菌コロニー化につながることが示されている。GERDはPPI治療とは無関係に二次感染症の発症と有意に関連していることから、我々の解析はこの仮説を支持するものであった。さらに、PPIは好中球機能を阻害し、有意な抗炎症作用を持つことで免疫反応を調節することを示唆する証拠が増えてきている[5]。最近、ヒスタミン2受容体拮抗薬ファモチジンがCOVID-19患者における死亡または挿管リスクの減少と有意に関連していることが示された。これは、サイトカイン放出の減少、およびおそらく抗ウイルス効果によって説明されると思われる。この研究では、PPI治療は有益な効果を示さなかったが、ハザード比>1が負の影響を示す可能性があることが報告されている[6]。したがって、抗炎症活性を媒介としたPPI特異的な効果がファモチジンと比較して負の効果を説明する可能性がある。

我々のレトロスペクティブ研究にはいくつかの限界があることを認識しなければならない。第一に、我々はCOVID-19により入院した患者のみを対象とした。外来で治療を受け、在宅療養医によるフォローアップを受けた患者は解析に含まれていない。しかし、これらの患者は重篤な経過をたどっているため、入院患者のみに焦点を当てることにした。さらに、レトロスペクティブなデザインのため、COVID-19による入院前のPPI治療期間を評価することは困難であり、多くの場合不可能であった。そのため、PPI治療期間がSARS-CoV2感染患者の転帰に及ぼす影響を分析することはできない。

しかし、これらの制限を考慮すると、我々のデータは、PPI治療がCOVID-19患者における二次感染の発症および連続したARDSの発症の負の予測因子である可能性を示している。COVID-19の重篤な経過のため、PPI治療は慎重に評価されるべきである。重要なことは、PPI治療がリスク因子であり、単なる偶然の所見ではないことを独立して確認するために、外部検証が行われるまでは、我々の知見は一般化されないかもしれないということである。

プロトンポンプ阻害薬に関連したCOVID-19の重篤な臨床転帰:プロペンシティスコアマッチングを用いた全国コホート研究

Severe clinical outcomes of COVID-19 associated with proton pump inhibitors: a nationwide cohort study with propensity score matching

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32732368/

目的。プロトンポンプ阻害薬(PPI)の肺炎に対する副作用は報告されているが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染のリスクに関して、PPIの使用が有害であるかどうかについてはコンセンサスが得られていない。この点を考慮して、我々は、SARS-CoV-2検査を受けた患者のCOVID-19感染率とPPIの現在の使用との潜在的な関連を測定することを目的とした。

デザイン。データは、傾向スコアマッチングを用いた韓国全国コホート研究から得たものである。我々は、2020年1月1日から5月15日までの間にSARS-CoV-2検査を受けた18歳以上の患者132,316人を対象とした。エンドポイントは、SARS-CoV-2陽性(一次)とCOVID-19の重症臨床転帰(二次:集中治療室への入院、侵襲的人工呼吸器の投与、または死亡)とした。

結果。コホート全体では、非使用者が111 911人、現在のPPI使用者が14 163人、過去のPPI使用者が6242人であった。傾向スコアマッチング後、SARS-CoV-2検査陽性率はPPIの現在または過去の使用とは関連していなかった。COVID-19が確認された患者では、現在のPPI使用はCOVID-19の重篤な臨床転帰のリスクが79%高いことを示唆したが、PPIの過去の使用との関連は有意ではなかった。過去30日以内にPPIの使用を開始した場合、COVID-19の重篤な臨床転帰リスクは90%増加した。

結論。PPIを服用している患者はCOVID-19の重篤な臨床転帰のリスクが増加しているが、SARS-CoV-2感染には感受性がない。このことは、COVID-19が大パンデミックしている中で、医師は酸関連疾患の管理においてベネフィット・リスク評価を行う必要があることを示唆している。

プロトンポンプ阻害剤はウイルス感染症の危険因子。COVID-19でも?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417108/

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のパンデミックが進行中であるが、以下の理由から、プロトンポンプ阻害薬に関連するリスクとベネフィットのバランスには、より多くの注意を払うべきである。胃液の主な機能の1つは、飲み込んだ微生物を不活化し、それによって感染剤が腸に到達するのを抑制することである。プロトンポンプ阻害薬は、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、中東呼吸器症候群コロナウイルス感染症の危険因子であり、腸内ウイルスの循環が最も多い時期の急性胃腸炎のリスクの増加と関連していることが研究で証明されている。SARS-CoV-2の糞便経口感染を示唆する消化管感染の証拠に照らすと、プロトンポンプ阻害薬の広範な誤用に関連したSARS-CoV-2/コロナウイルス感染症2019パンデミックの規模を考えると、プロトンポンプ阻害薬で治療された患者がSARS-CoV-2に感染するリスクが高まる可能性があるという仮説を排除すべきではないことを示唆している。

キーポイント

プロトンポンプ阻害剤はロタウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、中東呼吸器症候群コロナウイルス感染症の危険因子であり、腸内ウイルスの循環が最も多い時期の急性胃腸炎のリスクの増加と関連していることが研究で報告されている。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)については、消化管感染と糞便経口感染の証拠がある。

プロトンポンプ阻害薬の広範な誤用とSARS-CoV-2/コロナウイルス病2019パンデミックの規模を考えると、本当に必要のない患者にプロトンポンプ阻害薬を中止することは、今一度、重大な誘いである。

はじめに

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のパンデミックが進行中、特定の医薬品への曝露がSARS-CoV-2感染のリスクにどのように影響するかに関心が高まっている[1]。我々は、以下の理由から、プロトンポンプ阻害薬(PPI)に関連するリスクとベネフィットのバランスにもっと注意を払うべきであると提案している。プロトンポンプ阻害薬は、世界で最も広く使用されている薬剤のトップ10に入っている[2]。30年足らずの間に、PPIは奇跡の薬から大きな医療疫病にまで発展したが、その理由は次の2つである。すなわち、PPIは最大70%の症例で明確な適応症なしに処方されていること、PPIの長期使用は患者を潜在的な副作用にさらすことになり、それが集団レベルでの重大な悪影響につながることである[2]。

胃酸、プロトンポンプ阻害薬、ウイルス感染症

胃液の主な機能の1つは、飲み込んだ微生物を不活性化し、それによって感染因子が腸に到達するのを抑制することである。このように胃液は病原体に対する最初の防御ラインであるが、PPIによって誘発される胃酸値の低下がウイルス感染症の感受性に及ぼす影響を文書化した研究は非常に少ない[3]。この研究を行った者の中で、Weiss and Clarkは、いくつかのロタウイルス株(ウシ1株、シミアン2株、ヒト1株)の天然ヒト胃液による不活化に対する感受性を測定し、ロタウイルスの迅速な不活化を報告した;各株はpH2(半減期60秒以下)で不活化されたが、pH4では最小の効果しか得られなかった[4]。さらに、早瀬らは胃粘膜におけるインフルエンザRNA陽性と酸抑制療法との間に相関関係があることを報告しており、胃酸値の低さがインフルエンザウイルスの胃感染の素因の一つである可能性を示唆している[5]。この2つの論文[4,5]を引用して、酸抑制療法と感染症リスクに関連したFisherとFisherによるナラティブレビュー[6]が本誌に掲載されて以来、重要な情報が浮上してきた。プロトンポンプ阻害薬もまた、ノロウイルス感染の危険因子であるように思われる;ノロウイルス陽性の入院患者192人を含むレトロスペクティブな症例対照研究において、Pragらは、PPIを投与された患者では、PPIを投与されていない患者と比較してノロウイルス感染のリスクが有意に増加したと報告している(オッズ比1.73;95%信頼区間1.07-2.81;p=0.02)[7]。さらに最近では、Vilcuらがフランスの大規模なコミュニティ薬局の調剤データベースを用いて、PPIの継続投与と急性胃腸炎の発生との関連を測定したところ、PPIの使用と急性胃腸炎との間に有意な関連が認められた(相対リスク1.81;95%信頼区間1.72-1.90)、153人の患者が必要とされている[8]。

中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)については、Zhouらがヒト初代腸管上皮細胞がMERS-CoVに対して非常に感受性が高く、強固なウイルス複製を維持できることを試験管内試験(in vitro)で実証した[9]。まず、9匹の雌マウスに105個のプラーク形成単位を持つMERS-CoVを胃内投与し、そのうち3匹をパントプラゾールで前処理し、マウス胃内でのMERS-CoVの生存性を改善した。5日目にパントプラゾール処理したマウスは,リン酸緩衝生理食塩水処理したマウスに比べて,小腸でより広範で顕著な病理学的変化を示した。胃内注射したマウスの小腸では、特にパントプラゾールで前処理したマウスでウイルス負荷が増加した[9]。第2の実験では、MERS-CoVを直接胃内接種した後、組織学的検査を行ったところ、接種した12匹のマウスすべてでMERS-CoVの腸内感染が確認され、パントプラゾールで前処理した6匹のマウスでは、小腸のウイルス陽性細胞の存在、進行性炎症、上皮変性が誇張されていた。腸管感染の進行に伴い、肺組織に炎症、ウイルス陽性細胞、生ウイルスが出現し、呼吸器感染が順次進行していることが示唆された[9]。

SARS-CoV-2については、Xiaoらが消化管感染の証拠を提示し、SARS-CoV-2が消化管腺上皮細胞に感染することを示した[10]。鼻咽頭検査が陰性になった後も直腸スワブからウイルスRNAが検出され、糞便-口腔間感染を示唆している[10]が、消化器症状を呈するコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の患者は重症肺炎を発症する可能性が高いことにも注目される[11]。

考察

SARS-CoV-2/COVID-19のパンデミックの規模を考えると、PPIの誤用が広まっていることを考えると、PPIで治療された患者はCOVID-19に感染するリスクが高いという仮説を否定することはできないし、否定すべきではない。因果関係については不確実性があるため、この仮説は慎重に解釈されなければならない。COVID-19の患者登録に基づいた実際の研究によって、疑念はおそらく取り除かれるであろう。Luxenburgerらの研究は、入院前にPPIで定期的に治療されたCOVID-19患者の死亡率が有意に高いことが判明したため、我々の仮説を支持するデータを提供した最初の研究である[12]。彼らは、入院前にPPIを定期的に投与することが、二次感染や連続した急性呼吸窮迫症候群の発症の負の予測因子である可能性を示唆しており、PPIは、胃酸産生の低下とそれに伴う上部消化管内の細菌の過剰増殖、および肺炎のコロニー化に伴う微小吸引により、肺炎の発症の引き金となる可能性があることが示されていると主張している。したがって、彼らは、PPI治療がCOVID-19入院患者における二次感染症や急性呼吸窮迫症候群の発症の潜在的な危険因子である可能性もあると仮説を立てた[12]。驚くべきことに、彼らはPPIによる胃酸値の低下がウイルス感染症の感受性に及ぼす影響を文書化した研究には言及していない[4, 5, 7-9]。

しかし、我々が提唱する仮説は、PPIが予防と治療の両方に使用される可能性があることを示唆したTaştemurらの支持する仮説とは正反対である。彼らは、2つの弱塩基であるヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンが酸性の小器官に蓄積し、そのpHを上昇させることで、細胞へのウイルスの拡散を防ぐという事実を根拠としている[13]。彼らは、PPIがウイルスの侵入や細胞内分布に対して、ヒドロキシクロロキンやアジスロマイシンのようなpHへの影響と同様の効果を示すと結論づけている[13]が、新たな情報は、これらの薬剤がこの感染症の予防/治療に有効であることに疑問を投げかけている[14-16]。

結論

COVID-19の進行中の研究が発表されるまでは、疑うことは患者の利益になるはずである。市販薬を含むすべての薬について患者に質問し、患者がなぜPPIを使用しているのかを理解することは、再処方の必要性を見極めるために不可欠である。PPIの使用が文書化されている患者に対しては、臨床家は、期待される利益とPPI治療のリスクとのバランスがとれていることを確認し、最も効果的な量を最も短く推奨される期間に使用するようにすべきである[17]。

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