COVID-19 予防・治療/腸内微生物叢・プロバイオティクス

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コロナウイルス 腸内細菌・乳酸菌

腸内微生物叢

CD4・CD8

共生微生物叢の組成が、ウイルス特異的CD4およびCD8 T細胞の生成と呼吸器系インフルエンザウイルス感染後の抗体反応を決定的に調節する。
抗生物質治療は、マウスの呼吸器インフルエンザウイルス感染に対する免疫応答を減少せる。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402903/

共生微生物叢が呼吸粘膜の免疫応答を調節できる。

抗生物質の経口投与により、インフルエンザウイルスによる鼻腔内感染後、CD4 T、CD8 T、およびB細胞の免疫不全が生じる。

経口ネオマイシンではなく、アンピシリン、バンコマイシン、またはメトロニダゾール治療では、インフルエンザウイルスに対するキラーT細胞の応答が一貫して中断された。

単一の抗生物質で処理されたマウスからの便と鼻汁の微生物学的検査は、バンコマイシンまたはメトロニダゾールによる経口治療が、主に乳酸桿菌属からなる培養可能な内因性微生物叢の組成または密度に最小限の変更を加える。

対照的に、主に腸内常在菌を標的とした経口ネオマイシン治療は、呼吸器インフルエンザ感染に対する免疫応答を遮断した。

興味深いことに、ネオマイシンは、鼻腔内のグラム陽性菌を維持しながら、結腸内のすべての培養可能なグラム陽性菌を枯渇さた。

経口アンピシリン治療は、Enterobacter sppの異常増殖を伴い、グラム陽性菌のほとんどを枯渇させるのに全身的影響を及ぼした。

Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection
Although commensal bacteria are crucial in maintaining immune homeostasis of the intestine, the role of commensal bacteria in immune responses at other mucosal ...
共生真菌による腸内微生物叢の代替保護効果
腸内の共生真菌種は、腸内微生物叢の障害時(たとえば、抗生物質の投与後などよって)に、細菌の免疫調節機能を引き継ぎ、粘膜組織の損傷を防ぎ、免疫を保護する可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29174402/

腸内細菌叢がSARS-CoV-2感染の受容体であるAce2の大腸mRNAを制御していることがノトバイオートラットで明らかに

Gnotobiotic Rats Reveal That Gut Microbiota Regulates Colonic mRNA of Ace2, the Receptor for SARS-CoV-2 Infectivity - PubMed
N/A.

中国湖北省のCOVID19陽性患者を対象とした臨床研究では、46%が胃腸障害を呈していることが明らかになっている。 また、COVID-19患者の便からSAR-CoV-2ウイルスRNAが検出されています。 これらのデータは、SARS-CoV-2-誘発の重篤な呼吸器反応における腸管感染の重要性が過小評価されていることを示唆している。

SARS-CoV-2の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)3は、血圧調節における役割で最もよく知られている。

腸管ACE2の抗炎症作用

さらに、ACE2は腸管の炎症を抑制するという重要な機能も持っている。腸内細菌叢が変化したACE2-/-マウスは、腸内炎症を起こしやすくなっていた。

ACE2-/-の腸内細菌叢を無菌(GF)マウスに移植すると、大腸炎の発症が悪化した。 ACE2 のこれらの消化管内での利点は、コロナウイルス感染時には隠蔽される可能性があり、腸内での発現はウイルスの侵入経路となる可能性がある。

4つの重要な結果が得られた。

  1.  本研究は、マウスよりもヒトに近い腸内細菌の構成と機能を持つラットの腸内細菌叢による大腸ACE2の直接的な調節を初めて実証したものである。
  2. .本研究は、COVID-19 の感受性に影響を与える因子としての腸内微生物組成の変動を検討するための科学的基盤を築くものである。
  3. 高血圧と腸内細菌叢との間には密接で強い関係がある。したがって、COVID-19の細菌感染に対抗するために広汎な抗生物質を投与することは、患者におけるAce2発現を増加させる可能性があるため、再考されるべきであろう。
  4. 大腸ACE2とLcn2およびNlrc5との逆相関を示した我々のデータは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)の経口投与により腸内細菌叢が有意に再形成されたという先の知見と相まって、ACEi11を投与されている高血圧患者では、腸内細菌叢の異常の程度に応じて腸管免疫反応が弱まっている可能性があることを示唆している。

まとめると、本研究は、腸内マイクロバイオータが、COVID-19の腸-肺軸の病理に寄与する可能性が高い大腸ACE2発現および関連する大腸および全身性因子の調節に重要な因子を表すことを明確に示した。

入院期間中のCOVID-19患者の腸内微生物叢

Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization - PubMed
In a pilot study of 15 patients with COVID-19, we found persistent alterations in the fecal microbiome during the time of hospitalization, compared with control...
COVID-19患者の腸内微生物叢の障害

我々は、腸内微生物叢がCOVID19患者で障害を受けていることを初めて示した。抗生物質治療を受けていないCOVID-19患者でも変化が観察されており、日和見病原体の凝集と有益な常在菌の枯渇が特徴として観察された。

COVID-19患者におけるサルタリー種の喪失は、SARS-CoV-2ウイルスのクリアランスにもかかわらず大多数の患者で持続し、SARS-CoV-2感染および/または入院への曝露は、腸内マイクロバイオームに対するより長期的な有害な影響と関連している可能性が示唆された。

インフルエンザや呼吸器同期ウイルス(RSV)による肺感染など、呼吸器系ウイルス感染が腸内マイクロバイオームを変化させる可能性があることが研究で示されている。ウイルス感染は、しばしばより重篤な臨床経過をたどる二次的な細菌感染に患者を陥らせる。

Clostridium hathewayiと重症度の相関

我々は、Clostridium hathewayi、Bacteroides nordii、Actinomyces viscosを含む多くの病原体と日和見性病原体がCOVID-19患者の腸内マイクロバイオームで凝集されており、Clostridium hathewayiのベースラインの豊富さが高いほど重度のCOVID-19と相関していることを発見した。

これらの細菌のほとんどは菌血症関連菌であり、二次感染の可能性があるために重症化しやすいことが示唆された。

Actinomyces viscosus

我々はまた、COVID-19患者の腸内に、口腔および上気道の日和見病原体であるActinomyces viscosusを同定した。その存在は、腸管外微生物の腸内への通過または伝達を示唆している。

ACE2

最近の研究では、SARS-CoV-2がヒトACE2を宿主の入口として結合することを直接証明した。ACE2 は腸内、特に健常者の大腸細胞や炎症性腸疾患患者の大腸細胞で高度に発現しており、腸内のアミノ酸輸送、微生物の生態や炎症を制御することができる。

興味深いことに、Bacteroidetes 種はマウス結腸での ACE2 発現をダウンレギュレートすることが示されているが、Firmicutes 種は ACE2 発現を調節する上で変化に富んだ効果を示した。

その結果,Bacteroidetes属のAlistipes onderdonkiiおよびBacteroides ovatusのベースライン個体数はCOVID-19の重症度と負の相関を示し,Bacteroidetes属の4種(Bacteroides dorei,Bacteroides thetaiotaomicron,Bacteroides massiliensis,Bacteroides ovatus)はSARS-CoV-2の糞便ウイルス負荷量と逆相関を示した。

これらのうち、Bacteroides dorei は大腸 ACE2 発現を抑制し、宿主免疫応答を調整することが報告されている。

COVID-19患者の豊富なバクテロイデス種

SARS-CoV-2 の死亡率および罹患率が最も高いのは、高齢者や、高血圧、肥満、糖尿病、冠動脈疾患などの炎症を伴う慢性疾患を有する患者であることが報告されている。

興味深いことに、これらの人々もまた、健康な人に比べてバクテロイデス属の種の豊富さが低いことが報告されている。

これらの知見から、個人の腸内マイクロバイオームの構成がSARS-CoV-2感染に対する感受性と反応に影響を与える可能性が示唆される。

抗生物質の使用

経験的な抗生物質の使用(これは二次感染が懸念されたSARS-CoV-2の初期発生時に一般的であった)は、COVID-19患者のSalutary Symbiontsのさらなる喪失と腸内環境異常の悪化をもたらし、我々のデータは不必要な抗生物質の回避を支持するものであった 。抗生物質は有益な細菌を排除し、腸管バリアを弱める可能性があるため、ウイルス性肺炎の治療においては、抗生物質の使用は重要性をもつ。

さらに、抗生物質による腸内マイクロバイオームの摂動は、ヒトにおけるワクチンに対する免疫力を変化させる可能性がある。

食事による介入

COVID-19に対抗するために、腸内マイクロバイオームの調節を通じて、ワクチンなどの将来の免疫介入の有効性を向上させることが検討されるべきである。

健康的なマイクロバイオームを促進するための一つのアプローチとして、食事の変更による微生物相互作用の促進を通じた腸内酪酸産生の促進や、プロ炎症状態の軽減などの対策が考えられる。

COVID-19患者の腸内微生物叢異常の長期化

結論として、我々の研究は、COVID-19における腸内マイクロバイオーム異常症の長期化と、糞便性SARS-CoV-2ウイルスの脱落および疾患の重症度との関連性を示す証拠を提供する。

これらのデータは、COVID-19とその併存疾患の治療法として、腸内細菌叢の調節の新規かつ標的化されたアプローチが有効であるという新しい概念を強調している。

プロバイオティクス

2つのランダム化比較試験では、プロバイオティクス(Lactobacillus rhamnosus GG、ライブバチルスサブチリス、エンテロコッカスフェカリス)を投与された人工呼吸器の重症患者は、プラセボと比較してベンチレーター関連肺炎の発症が大幅に少ないことが示された。

中国の小規模の症例研究では、COVID-19の一部の患者で微生物細菌叢での乳酸菌とビフィズス菌の減少を示した。

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/langas/PIIS2468-1253(20)30122-9.pdf

プロバイオティクス

2つのランダム化比較試験では、プロバイオティクス(Lactobacillus rhamnosus GG、ライブバチルスサブチリス、エンテロコッカスフェカリス)を投与された人工呼吸器の重症患者は、プラセボと比較してベンチレーター関連肺炎の発症が大幅に少ないことが示された。

中国の小規模の症例研究では、COVID-19の一部の患者で微生物細菌叢での乳酸菌とビフィズス菌の減少を示した。

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/langas/PIIS2468-1253(20)30122-9.pdf
プロバイオティクスは、COVID-19患者のアジュバント療法の選択肢として有効か?

ACE2は腸内のアミノ酸輸送を調節し、トリプトファンレベルの低下は小腸におけるmTOR経路活性の低下につながる。mTORの異常な活性化は、小腸パネス細胞からの抗菌ペプチドの発現を変化させ、その結果、腸内細菌叢の組成を変化させ、悪循環を引き起こす。

ほとんどの患者は予後が良好であったが、一部の患者は重症であったため、特に慢性的な基礎疾患を有する患者は、免疫応答がCOVID-19の制御および解決に不可欠である。

腸内細菌叢のリバランスをとることで、腸炎や人工呼吸器関連肺炎を減らすことができることが示されている。

COVID-19を含む異なる病理学的状況では、TREG細胞(IL-10)とTh17細胞(IL-17)の間の恒常性平衡の喪失が観察された。

したがって、プロバイオティクスおよびその代謝物、例えばプロピオン酸のようなプロバイオティクスの治療的使用を、自然免疫および適応免疫を回復させるために仮説を立てることが可能である。

COVID-19患者において、抗炎症作用を示すLactobacillus rhamnosusやBifidumbacterium lactis HN019のようなプロバイオティクスを使用して、腸内生態系のバランスを維持し、二次的な細菌感染を防ぐことが考えられる。

さらに,低栄養はCOVID-19患者の免疫力低下を悪化させるので,正しい免疫調整のために,自然免疫と適応免疫を回復させることができるプレバイオティクス,プロバイオティクス,ポストバイオティクス,ポリフェノール,亜鉛の補給を提案し,COVID-19のアジュバント治療の選択肢となる可能性がある。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32374010/
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