COVID-19 個別化治療のための考慮事項

強調オフ

COVIDメカニズムSARS-CoV-2SARS-CoV2 治療標的・分子経路免疫

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

COVID-19における免疫調節 個別化された治療的介入のための戦略的考慮事項

academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa904/5865455

概要

COVID-19患者の免疫調節には、「ワンサイズフィットオール」のアプローチはありそうにない。

このような状況での免疫調節薬の臨床試験は、プロスペクティブな免疫フェノタイピングを含むべきであり、宿主免疫応答のダイナミックな性質に適応すべきである。

要約

SARS-CoV-2感染に対する宿主応答は複雑で高度に動的であることがわかってきた。

肺における効果的な初期宿主防御は、軽度の症状と疾患の治癒と関連している。ウイルスによる免疫反応の回避は、難治性の肺胞損傷、効果的な肺の修復機構の欠如、および関連する臓器の機能不全を伴う全身性炎症につながる可能性がある。

これらの患者の免疫反応は非常に変化に富み、中等度から重度の全身性炎症および/または著しい全身性免疫抑制を含むことがある。

COVID-19患者の免疫調節には、「ワンサイズフィットオール」のアプローチはありそうにない。

厳選された患者さんには抗サイトカイン療法を、その他の患者さんには免疫賦活療法を含めた個別化された免疫療法のアプローチが、COVID-19による重症患者さんの研究と治療を成功させるための最短の道であると考えている。

はじめに

コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の病態を理解する上で重要な要素は、COVID-19患者における免疫応答の複雑なスペクトルをデコンボリューションすることである。

データの性質がまだ新興であるにもかかわらず、多くの初期の報告は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)感染に対する本疾患の臨床経過および関連する免疫学的応答のいくつかの特徴付けを可能にしている。

 

これらの報告に基づいて、COVID-19感染の経過には3つの基本的な段階があるように思われる。

第1段階は大部分が無症状の潜伏期間であり、その後、非特異的で重症ではない第2段階で症状が発現し、一部の患者は重度の肺疾患を伴う第3段階へと進行し、しばしば肺外臓器機能障害を伴う [1-4]。ほとんどの患者は速やかに回復するが、多くの患者はARDSの長期化および/または死亡を含む悪い臨床転帰を持っている。

COVID-19感染の病態生理と同時に、これらの患者の免疫反応は、肺で抗ウイルス防御を提供する上で宿主にとって重要な初期の局所的自然免疫反応と、重度の局所的および全身的な免疫反応を引き起こし、罹患率や死亡率に寄与する後期の段階に分類される[5]。

感染者を治療し、理想的にはウイルスの脱落と感染を減少させるための新規または再利用された抗ウイルス剤の探索が世界的な競争になっている。同時に、感染によって誘発される炎症性亢進状態を制御することにも大きな関心が寄せられている。

COVID-19における炎症反応は、古典的な急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、マクロファージ活性化症候群(MAS)または血球貪食細胞性リンパ組織球症(HLH)、または単に「サイトカインストーム」[6]を含む状態に例えられている。

これらの症候群のどれもがすべてのCOVID-19患者に正確に適合するものではないと考えられ、支持療法を超えたこの複雑で新しい疾患の炎症性影響の診断と管理に対する個別化医療アプローチの開発が急務となっている。

COVID-19の様々な段階における生物学的プロセスを粒度レベルで定義することは、薬剤開発のターゲットを特定する上で重要であり、有効性が証明された治療法がない場合には、経験に基づく治療法の決定に情報を提供することになる。

また、数十年前に先人が発見した落とし穴を回避するために、ARDSや敗血症のような致命的な疾患の治療の歴史を振り返ることも不可欠である。

ここでは、免疫生物学SARV-CoV-2感染について知られていることと知られていないことをまとめ(図1)、重度のCOVID-19を患っている人の治療戦略の開発にバランスのとれた視点を提供するために、過去と現在の科学に従うことの重要性を強調している。

初期の炎症過程

ACE2発現細胞は、SARS-CoV-2感染の標的細胞として作用する[7]。肺では、ウイルスは気道粘膜上皮、肺胞上皮、気管支粘膜上皮、および内皮細胞に感染し、障害を与える可能性がある[8]。重要なことに、肺の肺胞Ⅱ型細胞におけるACE2の高発現は、この細胞型をSARS-CoV-2感染に対してより感受性の高いものにしている可能性が高い。

肺胞II型細胞は、肺の界面活性剤の産生、気道上皮バリアの安定化、および傷害に対する気道の再生を含む多くの重要な機能を果たすことが知られているため、肺胞II型細胞の感染はCOVID-19病因の基盤となっている可能性がある。

また、これらの細胞は、肺胞の損傷や病原体に反応してサイトカインを分泌し、肺胞の防御におけるマクロファージや他の免疫細胞のリクルートや活性化にシグナルを送ることで、免疫防御の役割を果たしている[9]。

症状の軽い患者が多いことを考えると、このような初期の局所免疫反応は、しばしば初期のウイルス感染を封じ込め、気道の恒常性環境を再確立することに成功する。ウイルス感染症の制御が成功するかどうかは、多くの場合、III型インターフェロン(IFN)応答とその下流のシグナル伝達イベントの開始に依存している。

これらのシグナルイベントは、最終的には効果的な適応免疫応答へと変化する [10]。また、この段階では、トランスフォーミング成長因子β(TGF-)とIL-6との協働により、ナイーブCD4からTh17細胞への分化を誘導することも重要である[11]。

IL-6は、さらにIL-7およびIL15と相乗的に作用してCD8 T細胞の分化および細胞溶解能を誘導することが知られている[12]。

免疫脱出プロセス

IFN反応は、SARSCoV、MERS-CoV、インフルエンザウイルスなどのウイルスによる感染ではしばしば抑制されたり、遅延したりすることがあり、IFN反応の障害はより大きな疾患重症度と相関している [13, 14]。

推測ではあるが、SARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV-2などのベータコロナウイルスファミリーのメンバーは、自然免疫回避のメカニズムにおいて類似性を持っている可能性がある。

最近の研究では、肺胞細胞におけるSARS-CoV-2の複製は、ヒト肺胞癌細胞株およびフェレットの生体内でのIFN-IおよびIFN-III応答を阻害し、抗ウイルス応答の抑制された大きさをもたらすことが示されている[15]。

さらに、SARSCoV-2をex vivoでヒト肺組織の摘出物に接種したところ、IFNsや炎症性サイトカイン/ケモカインの発現が低下する一方で、生産的な感染が得られたことから、SARS-CoV-2は自然免疫の検出を回避したり、下流の応答を抑制したりすることができることが示唆された[16]。

初期段階で自然免疫応答が抑制されれば、SARS-CoV-2は呼吸器内で抑制されずに複製し、高いウイルス負荷を達成し、最終的には重篤な臨床症状の発症前に効率的に人から人へと感染することが可能となる[17]。実際、この考え方は、COVID-19患者の肺のCTスキャンでは、病気の初期段階であっても放射線学的変化が高い頻度で認められていることからも裏付けられている。

適応免疫機能障害の証拠は、COVID-19患者の剖検報告によると、肺組織に浸潤するCD8陽性Tリンパ球の数が少ないことを示している[18]。また、末梢血中のCD4、CD8およびNK細胞を含む免疫細胞集団の減少の臨床報告もある[19]。

さらに、NK細胞および細胞傷害性リンパ球は、CD107a、IFN-γ、IL-2、グランザイムB、およびTNF-αを産生する能力が低下し、枯渇しているように思われた[20]。

COVID-19患者のT細胞はまた、健常対照と比較して、抑制性分子PD-1の発現が有意に高い。T細胞におけるPD-1およびTim-3発現のこれらの増加は、患者が軽度の症状から重度のステージに進むにつれて報告されており、T細胞の枯渇をさらに示唆している。

コロナウイルスは、TH1サイトカインGM-脳脊髄液への影響を通じて宿主の防御を損なうこともある。骨髄における骨髄系白血球の産生を促進することに加えて、GM-脳脊髄液は肺胞マクロファージの発達と機能的成熟に不可欠である[21-23]。肺胞マクロファージは呼吸器病原体に対する自然免疫システムのセンチネルである。

マクロファージは、酸素代謝物、抗微生物プロテアーゼの分泌を介して、活性化された好中球を肺胞腔内にリクルートすることで作用する。また、界面活性剤の恒常性を回復し、上皮の増殖とバリア修復を調整することで、感染性の課題が解決した後の炎症の解決を助けることができる[24]。

SARS-CoVのプロテアーゼ3CLProをトランスフェクトした肺上皮細胞では、GM-脳脊髄液のmRNAとタンパク質の発現が低下していることが示された。これがSARS-CoV2が介在する免疫抑制のメカニズムを表しているかどうかは、今後も調査が必要である。

その後の炎症過程

宿主免疫応答の激しい抑制は、逆説的にCOVID-19肺炎患者の全身循環におけるサイトカインレベルの上昇と関連している [26, 27]。ウイルスの未チェックの複製による重度の肺損傷は、上皮バリア機能の破壊を引き起こし、微小血管透過性の増加を伴うびまん性肺胞損傷を引き起こす可能性がある。

肺実質組織からIL-6、IL-8、IL-1βなどの炎症性サイトカインが全身循環に漏出し、同時に循環免疫細胞が肺にリクルートされる。対照的な応答が同時に活性化され、その結果、IL-10およびTGFβ[28]などの抑制性サイトカインの局所的および全身的レベルが上昇する。

プロおよび抗炎症性サイトカインの両方のレベルのこの並行した全身的な上昇は、しばしば「サイトカインストーム」と呼ばれ、そのうちのプロ炎症性の部分は、その抗炎症性の部分は、循環白血球機能の深刻な抑制、または「免疫麻痺」を引き起こす可能性がある一方で、不完全燃焼および肺および肺外臓器機能の悪化をもたらす可能性がある[29]。

肺の局所的なプロ炎症性環境は、不可逆的な組織損傷につながる恒常的な組織修復機能を圧倒することができ、肺胞マクロファージの7枯渇[30]の不可逆的な組織損傷とダウン ロードされた この過程で活性化された線維芽細胞は過剰なコラーゲンを堆積させ、肺のガス交換をさらに阻害する。上皮細胞の死はまた、基底膜を二次的な微生物病原体にさらすことがあり、全身循環へのアクセスを可能にする [31]。

したがって、肺胞マクロファージの喪失は、COVID-19患者における難治性呼吸不全の主な原因となる可能性があり、重症感染患者ではこれらの細胞がほぼ完全に枯渇していることが報告されている[32]。

免疫調節の注意すべき話

急性重症疾患のほとんどの形態では、その根源に初期の炎症性の傷害があり、敗血症およびARDSは、主な病態生理学的効果が宿主の過剰な反応によるものである障害の典型例である。プロスタグランジンE1およびケトコナゾール(トロンボキサン阻害薬)を含む抗炎症薬の使用は、成人におけるARDSの転帰を改善することができなかった [33]。

ARDSにおけるコルチコステロイドの使用は、低用量のグルココルチコイドによる長期治療で治療成績の改善を示した研究もあり、非常に議論の多いものである[34]。

しかし、現在の小児または成人のARDS治療ガイドラインに含めるに足るだけの強力なエビデンスは得られなかった[35-37]。

RECOVERY試験グループからの最近の発表では、低用量デキサメタゾンが成人のCOVID-19患者の転帰を改善する可能性があることが示されたが、これらのデータはまだ査読されていない。

逆に、成人ARDS患者におけるGM-脳脊髄液の使用は、安全ではあるが、臨床転帰の改善とは関連していない [38]。これらの試験のいずれも、これらの介入から最も恩恵を受ける可能性の高い被験者を特定するために、事前に免疫表現型を使用していない。

 

1980年代および1990年代には、敗血症の成人を対象に、特定の炎症性メディエーターの除去または遮断による炎症性反応の低下を目的とした臨床試験が盛んに行われた。評価された治療法には、エンドトキシン、TNF-α、ILβ、ブラジキニンなどの減少または除去を目的としたものが含まれていた [39]。

これらの治療法は、高用量のグルココルチコイドとともに、第III相臨床試験ではほぼすべて失敗に終わり、死亡率の増加を示したものもあった。

その後の20年間で、重症患者の免疫調節の分野は、宿主反応の免疫抑制段階に焦点を当てるようになった。抗原提示能の低下、サイトカイン産生能の低下、リンパ球減少を伴う免疫麻痺は、院内感染、臓器不全の長期化、死亡などの重症化による有害な転帰と強く関連している[40]。

現在、組換えGM-脳脊髄液(NCT03769844、NCT00252915)、IFNγ(NCT03332225)、およびPD-1パスウェイメンバーに対する抗体(NCT03332225)などの治療法を用いて、特定の重症患者の免疫機能を刺激することを標的とした臨床試験が行われている。

確かに、マクロファージ活性化症候群の治療のためのアナキンラや、CAR-T細胞療法誘発性サイトカイン放出症候群(CRS)の治療のためのトシリズマブなど、特定の抗サイトカイン療法が有益であることが示されている例はいくつかある。これらの治療法は、しかしながら、特定の生物学的妥当性(例えば、MASにおける炎症酵素の制御異常)または全身のサイトカインレベルの特に重篤な上昇を有する[41]。

例えば、重度のCAR-T細胞療法誘発性CRSで見られるIL-6の血清レベルは数千pg/mlであり、これまでの重度のCOVID-19疾患のほとんどの報告で見られるものよりも1桁以上高い[42]。

COVID-19で入院した成人に対する免疫療法の現在のアプローチに内在する矛盾は、おそらく、組換えGM-脳脊髄液療法を用いた少なくとも1つの臨床試験(NCT04326920)が進行中であるのに対し、同様の集団を対象としたGM-脳脊髄液遮断療法(NCT04341116)を促進する臨床試験がもう1つ進行中であるという事実に最もよく表れている。

 

COVID-19患者の免疫調節に関しては、「ワンサイズフィットオール」のアプローチはありそうにない。

COVID-19+の成人を対象とした最近の免疫モニタリング研究では、コホート内での免疫表現型の高度な不均一性が示された[19]。CD4+リンパ球およびNK細胞の著しい枯渇が一般的であり、HLA-DR発現で測定される単球抗原提示能の著しい低下が認められた。MASは、著明な高フェリチン血症を伴って、ごく少数の被験者にのみ発現した。

我々の見解では、COVID-19患者で成功する可能性の高い免疫調節療法は、リアルタイムで患者の免疫表現型に合わせて調整されたものである。免疫応答のさらなる抑制は、細菌やウイルス感染症のリスクを高め、日和見感染症の発症を促進し、潜伏ウイルスの再活性化を促進する可能性がある。

また、末梢血中のサイトカインレベルは、必ずしも肺の実際の感染部位における全身の白血球機能またはサイトカインプロファイルを反映しているわけではなく、呼吸機能の低下後にピークを迎える可能性があることを認識することも重要である[43]。

 

物理的な距離の取り方などの非医薬品的介入は、世界中のCOVID-19パンデミックの管理において重要な役割を果たしてきたが、長期的にこのウイルスと闘うためにはさらなるアプローチが必要である。

これには、ワクチン開発の加速化、効果的な抗ウイルス薬の開発、および適切な患者に適切なタイミングで標的を絞った免疫調節アプローチが含まれる。全身性の炎症性サイトカインの上昇が最も激しい患者(例:IL-6レベルが1,000pg/mlを超える)の一部には、トシリズマブやアナキンラのような薬剤が有効である可能性がある。

また、サイトカインストームを悪化させることなく、重症患者の病原体に対する宿主免疫を高めることが示されているGM脳脊髄液のような薬剤による免疫刺激と肺胞マクロファージ機能の強化が有効である場合もある[44, 45]。

したがって、COVID-19の治療を目的とした免疫調節剤の臨床試験のデザインには、プロスペクティブな免疫フェノタイピングや、細胞数、免疫機能アッセイ、サイトカインレベル、または炎症の他のマーカーに基づいた被験者の層別化を含めるべきである。

さらに、これらの臨床試験では、被験者の免疫調節の必要性が時間の経過や病気の経過によって変化する可能性があるため、プロトコールが免疫応答のダイナミックな性質に適応できるように、短時間作用型の薬剤を採用すべきであると我々は考えている。

これらの臨床試験のデータが得られるまでは、免疫応答の低下を標的とした治療法を使用することで、特定の患者に免疫賦活療法を使用することができるようにすることが不可欠である。

このようなアプローチを用いることで、1)急性肺損傷を改善するための肺胞修復、2)宿主防御の回復、3)プロと抗炎症反応のバランスを促進することで、COVID-19患者の肺の恒常性を回復させることが期待できる。

COVID-19における慎重に調整された個別化された治療アプローチは、疾患の進行を阻止し、この壊滅的な疾患からの転帰を改善する可能性を秘めている。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー