COVID-19と歯周病

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歯周ポケット SARS-CoV2の潜在的なリザーバー?

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720313694

概要

歯周ポケットは、歯を支える組織に影響を及ぼす慢性炎症性口腔疾患である歯周炎の主要な臨床症状であり、成人人口に高い有病率を有している。歯周ポケットは、歯肉上口腔、ポケットの粘膜組織および末梢循環系と相互作用する歯肉下細菌のバイオフィルムにとって理想的な環境である。歯周ポケットは、単純ヘルペスウイルスのファミリーのようなウイルス種を保有することが判明している。

最近では、SARS-CoV-2は、世界的なパンデミック(Covid-19)を引き起こし、世界的に高数値の感染者を伴って世界を麻痺させたことから、科学/医学界の大きな関心を集めている。

このウイルスの挙動はまだ部分的に解明されていないが、その特徴の一部を解析することで、歯周ポケットがウイルスにとって好ましい解剖学的ニッチとなり、SARS-CoV-2のリザーバーとして機能しているのではないかという仮説を立てた。

序論

歯周病は、細菌感染によって発症し、歯を支える組織の破壊につながる炎症性慢性疾患であり [1] 、健康な歯肉溝から歯周ポケット(歯周ポケット)の形成へと移行する。これは、歯槽骨の喪失と相まって、頭頂上のアタッチメント組織の病的な先端移動の後に行われる。

歯周ポケットは、歯根壁が複雑な歯肉下バイオフィルムの発達を可能にする歯肉下環境と、潰瘍化した上皮が露出した結合組織とその血管の影響で形成された粘膜壁を持つ特定の歯肉下環境を有している[3]。

SARS-CoV-2は、コロナウイルス科から新たに発見されたウイルスである。その最近の発生は、コロナウイルス病(Covid-19)の大流行を引き起こした。

このウイルスの最初の侵入は、投影された飛沫によって、口腔内、鼻、または目の細胞に最初に接触し、コロニー化されると考えられている[4]。このウイルス陽性と診断された人は、軽度の場合には様々な症状(発熱、咳、頭痛、無呼吸、老衰など)を呈する。

中等度から重度の場合には呼吸不全を起こし、場合によっては集中治療室に入院し、最終的には死に至ることもある[5]。新たに発見されたこのウイルスの標的細胞は呼吸器管内と考えられているが、心臓や消化管など他の場所も標的となる可能性がある[6]。

これまで、患者がCOVID陽性か陰性かを判断するには、ポリメラーゼ連鎖反応試験(PCR)を用いて、主に鼻腔内や場合によっては口腔咽頭の綿棒が用いられてきた[7]。それにもかかわらず、PCR検査でCOVID陰性で、明らかな疾患の臨床徴候を示す症例が報告されている [8], [9]。また、回復後に臨床症状が再発した患者の証拠も出てきている [10]。また、レトロスペクティブなデータでは、SARS-CoV-2の再活性化の可能性も示されている[11]。

これらの観察結果から、検査の正確性、異なるウイルス株の存在、再感染の可能性などについて多くの疑問が生じている。

1つの具体的な仮説的な疑問は、サンプリングが行われる最初の鼻咽頭/咽頭路以外の解剖学的なニッチが体内に存在するかどうかということである。これらの仮説上のニッチは、活動状態であろうと潜伏状態であろうと、SARS-CoV-2のリザーバーとして機能する可能性がある。

仮説

歯周ポケットはSARS-CoV-2ウイルス感染のニッチである可能性がある。

SARS-CoV-2ウイルスは、歯周ポケットで複製し、継続的に口腔内に到達して唾液と混合するための好ましい環境を見つけ、また、毛細血管性歯周複合体を利用して全身的に移動する可能性がある。したがって、歯周病菌はSars-Cov-2ウイルスの保管場所として考えられる。

歯周ポケットにおけるウイルスの存在

歯周ポケットにおけるウイルス検出は、多くの文献[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]で確立されている。歯科文献では、歯垢中のバクテリオファージ以外で歯周ポケットで最も頻繁に検出されるウイルスは、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である[15]。

さまざまな形態の歯周炎の歯周ポケットにおける有病率の中央値は、HSV、EBVおよびHCMVでそれぞれ26-78%、46-58%、42-58%である[21]。歯周組織感染の初期ウイルス感染源として考えられるのは、口腔内に露出した歯肉上皮細胞への直接感染、血流を介したウイルスの移動、歯周炎症性浸潤液中の免疫細胞への感染などである[22]。

これらの以前の観察は、歯周ポケットがウイルス感染および生存のための互換性のある環境にあるという事実を指摘している。さらに、歯周病に関連した継続的な炎症反応により、ウイルスに感染した可能性のある免疫細胞が歯周ポケット結合組織に到達し、歯肉下領域に移動する可能性がある。

従来の方法、主にPCR法で検出されたウイルスの存在は、歯周ポケットの多くの局在部位、すなわち歯肉組織[17]、歯肉下プラーク[23]、歯肉クレヴィキュラー液(歯肉溝滲出液) [24]で検出された。後者は歯周組織で生成された炎症性滲出液であり、歯周ポケット中に放出される[25]ことで歯肉下空間を 「洗い流す」ためのものである。また、歯肉溝滲出液の組成は上皮細胞や免疫細胞、抗体、微生物代謝物、バイオマーカーなどを豊富に含んでいる。

もし歯肉溝滲出液が感染した歯周細胞から放出されたSARS-CoV-2や歯周組織内の末端毛細血管複合体を保有していれば、ウイルスは歯周ポケットの侵入により口腔内に侵入し、検出可能なSARS-CoV-2を含むことが確認された唾液と混ざり合うことになる[26]。

歯肉溝滲出液におけるSARS-CoV-2の存在は、標的細胞の最初のコロニー化後に発生するウイルス感染と同期していると考えられる。

SARS-CoV-2受容体の経口発現

アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)は、ウイルスが標的細胞に侵入するための主要な受容体と考えられている[27]。プロ蛋白質変換酵素であるフリンは、ウイルスのエンベロープ糖タンパク質を切断することでウイルス感染に関与している[28]。

ACE-2は、肺細胞、鼻咽頭細胞、唾液腺細胞など様々な細胞で発現していることがわかっている。最近発表されたプレプリントデータでは、口腔由来の細胞が肺細胞と同等の方法でACE-2を高発現していることが明らかになっている[29]。

さらに、口腔上皮細胞では ACE-2 の他に Furin も発現している[30]。また、これまでに発表されたデータでは、ラットやヒト組織の歯肉や歯根膜線維芽細胞[31]においても ACE-2 の発現が確認されている。

最近、予備的なデータから、SARS-CoV-2による新規感染経路が示唆された。後者は、そのスパイク蛋白質を用いて細胞膜上の分化クラスター147(CD 147)[32]に結合することで細胞に感染する可能性があり、必ずしもACE-2に結合する必要はなかった。

このことが今後の研究で確認されれば、CD 147を発現している細胞もSARS-CoV-2による感染リスクが高いと考えられる。これまでのデータでは、歯周ポケット細胞の頬および歯肉下の構成要素である口腔上皮細胞がCD 147を発現していることが示されている[33]。

さらに、歯周炎患者から採取した細胞では、歯肉上皮のCD 147の発現が増加していることが明らかになった[34]。

結論

歯周病菌は、口腔内との双方向の相互作用と、歯肉末梢血管を介した全身循環系との双方向の相互作用を持つ、特異な隔離された環境であり、適切な生物学的動態を示している。

さらに、歯周ポケットにおける細菌性バイオフィルムが歯科学界の主要な焦点であったとすれば、ウイルスの存在と歯周病におけるその意味合いは、蓄積された知識の蓄積に伴い、時間の経過とともに徐々にもっともらしいものになってきている[35]。

また、歯周ポケットからのウイルスは、細菌による挑戦に加えて、遠隔地の臓器に感染し、その結果、局所感染を引き起こす可能性があることが広く受け入れられてきている[36]。歯周ポケットからのウイルスは歯肉溝滲出液を介して口腔内に入り、歯肉下領域を離れる際に唾液と混合する。

もう一つの潜在的なウイルスの移動経路は、歯周毛細管系への通過と全身血流への移行である。SARS-CoV-2の場合、このウイルスの特定の膜受容体への親和性の既知および疑われる特徴は、歯周ポケット細胞への親和性の仮説と互換性がある。これは、外側/内側上皮内膜または歯肉/歯根膜線維芽細胞に関与する可能性がある。

一方、歯周病関連ウイルスはマクロファージ、Tリンパ球などの免疫細胞に感染することが示されている[37]。[37]. これらは、歯周ポケットの粘膜壁の炎症性浸潤に継続的に到着している。これは、歯周ポケットで発見されたウイルスの別の潜在的な供給源である可能性がある。

SARS-CoV-2がこれらの特定のタイプの炎症性細胞に感染するかどうかについては、議論の余地がある。SARS-CoVに関連した以前のデータは、後者が単核細胞に感染して複製することができるが、限られた時間だけであることを示している[38]。同様の作用パターンは、SARS-CoV-2がTリンパ球に感染する場合にも報告されているが[39]、感染した細胞のアポトーシスの引き金となっている。

SARS-CoV-2の複製がすべての炎症性細胞で欠乏しているかどうかはまだ不明である。また、SARS-CoV-2による内皮細胞への感染も可能と思われる[40]。

今後の研究では、SARS-CoV-2の感染-複製-移動の様々なパターンを、それぞれの特定の標的細胞ファミリーとの関係や、既に治癒した患者におけるウイルスの再活性化の可能性を明らかにすべきである[11]。

既存の限られたデータを考慮すると、歯周ポケットはSARS-CoV-2のリザーバーとして機能しうるという仮説は、一貫したもっともらしい観察結果に基づいている。

私たちの臨床研究ユニット(フランス、ナント大学病院)では、提案された仮説を評価するために、Covid陽性患者から歯周ポケットの歯肉溝滲出液/subgingival plaqueを収集する進行中のプロジェクトを行っている。もしこれが確認されれば、今後の方向性としては、歯周ポケットの歯肉溝滲出液/プラークサンプリングをCovid-19のテストツールとして使用することになるだろう。

さらに、歯周治療は、COVID陽性患者のグローバルな臨床管理におけるケアのパラメータと考えられるだろう。

口腔がんや歯周病でCOVID19のリスクが高まる?フリンとカテプシンの過剰発現を介して媒介されるメカニズム

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720311476

仮説

生体情報解析を含む研究では、舌、頬粘膜、歯肉などの口腔粘膜にアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体が存在することが示されている[4]。SARS-コロナウイルス-1と同様に、SARS-コロナウイルス-2でもACE2受容体に親和性を示す[2]。

このように、口腔粘膜がSARS-コロナウイルス-2の感染経路となる可能性がある。

慢性歯周炎/口腔癌などの病理学的状態にある口腔粘膜では、オステオポンチンのレベルが高いことが示されており、オステオポンチンはp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼを活性化し、核因子カッパBシグナル伝達を刺激し、プロテアーゼであるフリンのレベルを上昇させる [5], [6], [7] ことができる。

フリンに加えて、別のプロテアーゼであるカテプシンLも慢性歯周炎や口腔癌で上昇しており、これはインターロイキン6が介在するカベオリン-1介在型JNK-AP-1シグナル伝達経路の活性化の結果であると考えられている[8], [9], [10]。

フーリンとカテプシンの両方が、SARS-コロナウイルス-2が宿主細胞に感染するために重要な役割を果たしていることは、以下のように説明されている。

  1. FurinはSARS-corona virus-2のS糖タンパク質をS1とS2のサブユニットにプリクリーチャーする [11], [12]。
  2. S糖タンパク質のプレ切断に続いて、S1サブユニットの受容体結合ドメイン(RBD)は、宿主細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合する [13]。
  3. S1サブユニットがACE-2受容体に結合した後、ウイルスは2つのメカニズムで宿主細胞と融合する。
    1.  システインプロテアーゼであるカテプシンB/Lによって媒介されるエンドソーム融合と、
    2. セリンプロテアーゼであるTMPRSS2によって媒介される細胞膜融合である。ヘプタドリピート(HR)1およびS2サブユニットのHR2は、6-らせんバンドル(6-HB)融合コアを形成する。この融合コアの形成は、ウイルスと宿主の細胞膜を近づけ、細胞の融合と感染を可能にする [12], [13]。

以上のデータから、慢性歯周炎や口腔癌におけるプロテアーゼレベルの上昇は、口腔粘膜を介したSARS-コロナウイルス-2感染のリスクを高める可能性があるという仮説が立てられる(図1)。プロテアーゼの増加に加えて、慢性歯周炎や口腔がん患者ではメラトニン値が低いことが報告されている[14], [15]。

メラトニンには抗炎症作用、抗酸化作用がある[13]。また、メラトニンはカテプシンLを阻害することが示されている[16]。このように、メラトニンの外因性補充は、ウイルス誘発性の炎症、酸化ストレスの軽減、およびウイルスと宿主細胞のカテプシン媒介の融合を阻害するのに役立つ可能性がある。

 

 

口腔衛生とSARS-CoV-2感染症の重症度との間には関連性があるのだろうか?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32591714/

要旨

2020年1月30日、世界保健機関(WHO)は、ウイルスSARS-CoV-2によるCOVID-19を世界的な緊急事態と認定した。COVID-19感染による合併症を発症する危険因子は、年齢、性別、糖尿病、高血圧、肥満、心血管疾患などの併存疾患であることがすでに確認されている。

しかし、これらの危険因子は、一見健康な人でもCOVID-19による死亡の52%を占めていない。

この論文では、細菌が細菌性重感染症や肺炎、急性呼吸窮迫症候群、敗血症などの合併症に役割を果たしているかどうかを疑問視し、SARS-CoV-2と細菌負荷との間の潜在的な関連性を調査している。

COVID-19 合併症と口腔内の健康や歯周病との関連についても検討しており,COVID-19 合併症の最も高いリスクにある併存疾患も口腔内マイクロバイオームのバランスを崩し,歯周病のリスクを高めていることから,COVID-19 合併症と口腔内の健康や歯周病との関連についても検討している。

我々は、口腔内の高細菌負荷とウイルス後の合併症との関連を探り、口腔内の健康を改善することでCOVID-19による合併症のリスクをどのように低下させるかを検討する。

キーポイント
  • COVID-19とは何か、合併症を発症する危険因子について説明している。
  • 細菌が細菌性の重感染を引き起こすことでCOVID-19の合併症に寄与しているかどうかを検討する。
  • 口腔内マイクロバイオームとCOVID-19の合併症との間に関連性があるかどうかを検討する。

序論

2019年12月31日、世界保健機関(WHO)は、中国・武漢市の湿った動物卸売市場に関連した原因不明の肺炎27例の集団感染を報告した1。2020年1月7日までに、原因ウイルスはCOVID-19を引き起こすSARS-CoV-2と同定され、2020年1月30日にWHOは世界的な緊急事態を宣言した。Zhuら(2020)は、肺炎に感染した患者からの非バイアスシーケンシングサンプルを用いてSARS-CoV-2を同定し、特徴づけることができた2。

ウイルスゲノムから、SARS-CoV-2は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)およびいくつかのコウモリコロナウイルスと75~80%同一であることが明らかになった。この発見に先立ち、6種類のコロナウイルスがヒトの病気を引き起こすことが知られていた。

4つのウイルス(229E、OC43、NL63およびHKU1)がパンデミックしており、感冒症状を引き起こす。他の2つの株はSARS-CoVと中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)で、いずれも人獣共通感染症を起源とし、致死的な症状を引き起こする。

SARS-CoV-2は、ヒトに感染するコロナウイルスの7番目の仲間入りを果たした2。

 

COVID-19の影響は人によって異なり、患者は様々な症状や重症度を示する。年齢、性別、併存疾患などの危険因子が合併症や死亡のリスクを高めることが強調されているが、危険因子が特定されていない患者の中には、重篤な副作用や合併症に苦しむ患者の割合が依然として高いのが現状である。

COVID-19はウイルス性の薬剤であるが、重症例では細菌性の重感染が肺炎や急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの合併症の原因となることが疑われている。我々は、口腔内の高細菌負荷とウイルス性合併症との関連性を探り、口腔内の健康を改善することでCOVID-19による合併症のリスクをどのように低減できるかを検討している。

症状

COVID-19の臨床症状は、約5.2日の潜伏期間4 の後に現れ、発熱(98.6%)、疲労(69.6%)、乾いた咳(59.4%)、筋肉痛(34.8%)、喉の痛み(17.4%)など多岐にわたっている5 。COVID-19感染症は軽症、中等症、または重症のいずれかの疾患を呈することがある。

これらの危険因子には、年齢(平均年齢は69歳)、性別(死亡者の70%は男性)、48%の症例での併存疾患(高血圧30%、糖尿病19%、心臓病8%)が含まれている。

4月には欧州の研究で、COVID-19による合併症発症の危険因子として肥満が追加され、集中治療室(ICU)の患者の47.6%がBMIが30kg/m2以上であることが明らかになった9 重症化した場合の主な合併症は、血栓、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、ARDSなどです1。

また、場合によっては、免疫反応の異常が初期反応性の炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子(TNF)、IL-6、IL-1β)の過剰産生を誘発し、「サイトカインストーム」を引き起こすことも発見されている10。IL-6レベルは、生存者よりも非生存者の方が比較的高いことが示されている10。

肺炎が肺に広がり、血中酸素濃度が低下すると、患者は人工呼吸を必要とし、診断は肺炎からARDSに移行する。中国で重症化した201人の入院患者のうち、41.8%がARDSを発症した。このことは、COVID-19感染に起因する合併症の96.5%がARDSであり、次いで急性腎不全(29.2%)が続いたというイタリアの国別報告でも裏付けられている15。

また、SARS-CoV16とMERS-CoV感染症ではARDSが最大の死因となっており、3つのコロナウイルスの関連性がさらに確認された17。2020年3月3日現在、COVID-19の死亡率は3.4%と予測されている5。

考察

未回答の重要な問題は、なぜCOVID-19の重症化が他の患者よりも重症化する患者がいるのかということである。

年齢、性別、併存疾患などの危険因子を持つ患者では、合併症や死亡率が高いにもかかわらず、一見若くて健康な感染者の中には、危険因子が特定されていないにもかかわらず、重篤な副作用や合併症に苦しむ患者の割合が依然として高く、一方で、感染者の中には無呼吸症以上の症状を発症しない患者もいる18。

呼吸器ウイルス感染が患者を細菌性の重症化と死亡率の増加に導くことはよくあることである。例えば、1918年のインフルエンザ大パンデミックの際には、主な死因はウイルスそのものではなく、細菌性の重症化であった。

呼吸器疾患の重症度における超感染症の重要性が証明されているにもかかわらず、呼吸器感染症の発生時には、超感染症の診断が複雑であることが主な理由で、しばしば理解されていないことがある19。

コロナウイルスの他の鎖は、気道に沿って上皮細胞への溶連菌の付着を促進し、肺炎20や肺の炎症性損傷などの合併症を引き起こし、細菌のクリアランスを阻害することが示されている。

 

Zhengら21は、軽度のCOVID-19感染症患者と重度の感染症患者の顆粒球レベルを比較した。重度の感染症に苦しんでいる患者では、軽度の患者に比べて好中球数が著しく高く、リンパ球数が有意に低かった。好中球数の高さはウイルス感染では異常であるが、細菌感染では非常に一般的であることから、ZhengらはCOVID-19の重症症例では細菌による重感染が一般的であると考えている。

Zhengらは、通常、ウイルス感染に対する防御の主要なラインであるリンパ球のレベルが異常に低いことは、細胞の機能的な枯渇を示している21、あるいは、この病気の重度の症例では、細菌性のスーパーインフェクションが元のウイルス感染に取って代わっている可能性があると論じている。これは、Zhouらが、重症のCOVID-19患者の50%が二次的な細菌感染の存在下で死亡したという事実によって裏付けられている。

 

リンパ球レベルが低下すると、重症度が上昇する。このことは、好中球対リンパ球比がCOVID-19に対する患者の反応の重症度を予測すると推論したLiuら,22にも見られた。彼らは、重症症例では80%以上の患者が細菌性スーパーインフェクションによる二次的な例外的に高い細菌負荷を有しており、抗生物質を必要としていたことを発見した。

これは、ヒドロキシクロロキン(抗ウイルス薬)とアジスロマイシン(抗生物質)を併用することで、ヒドロキシクロロキン単独の患者(57.1%)と無治療の患者(12.5%)と比較して、6日後に100%の患者がウイルス学的に治癒することが示されたフランスで行われた有望な研究でも裏付けられている23。

ヒドロキシクロロキンの使用については多くの議論があるが、抗生物質が明らかに治療成績に影響を与える役割を果たしていることを理解することが重要であり、この症例では成功率が42.9%改善された。

 

2020年5月に行われた1,060例の患者を対象としたレトロスペクティブ報告では、抗生物質と抗ウイルス剤を併用した場合の有効性が確認されており、10日後には91.7%がウイルス学的に治癒している24。さらに、Chenらは、中国ではCOVID-19患者の71%が入院時に抗生物質を必要としていたと報告している25 。

図1を参照のこと。

図1

figure1

 

肺は、口腔と同様に「共生、共存する病原性の生物の生態学的共同体」と呼ばれることが多い。28 腸や口腔と同様に、肺をコロニー化する細菌群集は、組織、免疫、臓器の恒常性を維持するためにその機能が認められている。

しかし、肺は酸素が豊富であるため、静菌活性に影響を与える脂質が豊富な界面活性剤の微細な平衡状態を含んでいるため、肺は独特である。この平衡は、病気の間に大幅に変化することができ、肺への微生物の過剰増殖と傷害を可能にする。

 

下気道感染は、エアロゾル化された飛沫に含まれる微生物の吸入による下気道上皮の汚染、または口腔疾患に関連する口腔分泌物(P. gingivalis, F. nucleatum, P. intermediaなどの微生物を含む)の吸引によって開始される。

歯周病組織からのサイトカイン(IL-1 や TNF など)は、歯肉粘膜液を介して唾液に浸潤し、肺内で炎症や感染を引き起こすために吸引される可能性がある(図 2)30 。したがって、口腔衛生が不十分であると、肺と口腔内の細菌間交換のリスクが高まり、呼吸器感染症や潜在的にはウイルス後の細菌性合併症のリスクが高まる31。

全国規模の集団ベースのコホート研究では、49,400人の慢性歯周炎患者が11年間にわたって歯周治療を受けた。

Kaplan-Meierプロットでは、歯周治療を受けた群では、12年間の追跡調査で肺炎の総発生率が有意に減少していることが示された(p<0.001)。

歯周病の減少または撲滅は、肺炎のリスクを有意に減少させることを示している。

図2

figure2

口の中をコロニー化する細菌は、唾液の中に排出される。唾液中の病原性細菌は、その後、下気道に吸引することができるし、感染症を引き起こすか、または悪化させる。

口腔内の衛生状態を良好に保つことは、患者、特に 70 歳以上の患者の気道感染症を予防する手段として認識されている32 。

口腔内には、口腔内をコロニー化する 700 以上の細菌、ウイルス、真菌が生息している33 。

 

呼吸器感染症の発症における口腔内細菌の潜在的な役割を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されている30。

  1. 口腔内病原体の肺への吸引
  2. 歯周病関連酵素が粘膜表面を修飾し、呼吸器系病原体の付着やコロニー化を可能にする可能性がある。
  3. 歯周病関連酵素が細菌の唾液小胞を破壊して粘膜表面からのクリアランスを阻害することがある
  4. 呼吸器上皮は歯周病関連サイトカインによって変化し、呼吸器病原体による感染を促進する可能性がある。

 

口腔内バイオフィルム内の細菌は、呼吸器管に吸引されやすい位置にあり、肺炎や敗血症などの状態を開始または進行させるのに寄与する。口腔内の細菌やウイルスの負荷が高いと、心血管疾患、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患などの全身疾患をさらに複雑化させる可能性がある36 。

COVID-19の確立された危険因子(年齢、性別、および併存疾患)8もまた、口腔内マイクロバイオームの不均衡に大きく関与している。糖尿病、高血圧、心臓病は、F.ヌクレータム、P.インターメディア、P.ジンギバリスの数の増加と関連しており、37、歯周病の進行と関連している。

歯周病患者は心血管疾患のリスクが25%、38,39、糖尿病のリスクが3倍40、高血圧のリスクが20%増加する。これは、インターロイキン-6などの急性期蛋白質を産生する肝臓の刺激によって悪化する可能性があり、これが肺や全身の炎症反応を増強する42 。

Nagaoka et al.44 は、F. nucleatum、P. gingivalis、P. intermedia などの歯周病原菌が肺炎に及ぼす影響を調査し、特に P. intermedia は歯周病原菌のレベルが高い被験者で重度の肺炎を誘発することを明らかにした。

肺炎と急性ウイルス性呼吸器感染症は、高齢者における最も一般的な気道感染症の2つであり45、70歳以上の患者における最大の死因となっている。

 

日本で行われた無作為化比較試験では、口腔ケアの改善が肺炎と肺炎関連死の発生率を減少させるかどうかが調査された。患者417人を対象に毎食後に口腔ケアを行い、対照群と比較した。対照群のうち,19%が肺炎を発症したのに対し,口腔ケアを受けた群では11%にとどまった.さらに、対照群の肺炎後の死亡率は、口腔ケアを受けた群のほぼ2倍であった45 。

良好な口腔ケアと急性ウイルス性呼吸器感染症のリスク低下との関連性は、他の多くの研究で確立されている30,46,47,48。

結論

COVID-19の形態が重度であればあるほど、肺炎、ARDS、敗血症、敗血症性ショック、死亡などの合併症の可能性が高くなる。COVID-19感染後の合併症の発生、重症度およびリスクは、患者の免疫反応に影響を与える多くの宿主およびウイルス因子に依存する。

COVID-19感染症患者の80%は軽度の症状を呈するが、20%は炎症性マーカー(IL-2、IL-6、IL-10)、細菌、好中球対リンパ球数の上昇に関連した重度の感染症へと進行する。

我々は、COVID-19病変の転帰をよりよく理解する過程で、口腔内マイクロバイオームとCOVID-19合併症との関連性を調査すべきであることを示唆している。

COVID-19による合併症や死亡リスクの増加に関連する4つの主要な併存疾患は、口腔内バイオフィルムや歯周病の変化にも関連しており、口腔内の健康不良とCOVID-19の合併症との関連性が示唆されている。歯周病菌は、全身の炎症、菌血症、肺炎、さらには死にまで関与している。

歯周病菌はSARS-CoV-2に重症感染した患者のメタゲノムにも存在し、プレボテラ(493リード)、ブドウ球菌(1,659リード)、フソバクテリウム(463リード)の高リードが発見されている50。さらに、1918年と2009年のインフルエンザの発生で見られるように、呼吸器ウイルスが患者を細菌性スーパーインフェクションに陥れてしまうことはよくあることである。

 

23 呼吸器ウイルス性疾患の重症度におけるスーパーインフェクションの重要性が証明されているにもかかわらず、診断の複雑さや、抗生物質を投与すると培養ベースの微生物学的検査の感度が低下することから、しばしば過小評価されている。

細菌性スーパーインフェクションについてのさらなる研究が行われるべきであり、COVID-19の重症度と死亡リスクにおける口腔衛生と既往の口腔疾患の重要性を確立するためには、口腔マイクロバイオームとCOVID-19の合併症との関連がある場合には、口腔マイクロバイオームとCOVID-19の合併症との関連があるかどうかを調べることが急務である。

 

一方、我々は、口腔内の細菌負荷と細菌性スーパーインフェクションの潜在的リスクを軽減するために、SARS-CoV-2感染時には、改善されない場合は、口腔衛生を維持することを推奨する。

我々は、特に糖尿病、高血圧、または心血管疾患のためにすでに変質したバイオフィルムに素因する患者においては、口腔衛生不良がウイルス後の合併症のリスクとなると考えることを推奨する。

重度のCOVID-19患者に存在する細菌は口腔に関連しており、改善された口腔衛生は合併症のリスクを軽減する一端を担っている可能性がある。

適切に特定し、関連する推奨事項を作成することが可能となるであろう。

歯周病は重度のCOVID-19疾患の危険因子か?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32592918/

要旨

歯周病(歯周病)は、宿主の炎症性の側面と歯周組織に影響を与え、全身的な影響を及ぼす可能性のある異菌性のイベントを含む疾患群から構成されている。糖尿病、肥満、加齢、高血圧など、様々な要因や併存疾患が歯周病と密接に関連しているが、その根底にあるメカニズムや因果関係は完全には確立されていない。

興味深いことに、これらの同じ因子は、コロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされる病気である進行または重症コロナウイルス疾患2019(COVID-19)と広く関連している。炎症性因子や異菌性因子だけでなく、併存因子も全身の健康に影響を与えることから、歯周状態がCOVID-19の合併症のリスクを示す可能性がある。

しかし、COVID-19患者における歯周状態を含む口腔内健康歴の評価は報告されていない。歯周病が重度のCOVID-19と関連していることを知ることは、リスク群を特定し、適切な推奨事項を確立するのに役立つ可能性がある。

序論

歯周病は、歯肉炎や歯周炎を含む慢性炎症性疾患の一群である[1]、[2]、[3]。これらの疾患は、歯を支える組織の炎症と破壊を引き起こすいくつかの微生物によって駆動される[4]。世界保健機関(WHO)によると、歯周病は世界人口の10%が罹患しているとされている[5]。口腔衛生不良、タバコ喫煙、糖尿病、投薬、年齢、遺伝性、肥満が歯周病のリスクを高めることに関連している[6]、[7]、[8]。同様に、他の研究では、歯周病と糖尿病、高血圧、喘息、肝疾患などの他の疾患との関連が示唆されている[9]、[10]、[11]。

 

COVID-19は、SARS-CoV-2と名づけられた新型コロナウイルスによって引き起こされる疾患であり、肺や他の臓器への損傷を誘発する[12]。COVID-19患者の多くは軽度の症状を呈するが、一部の患者は肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、多臓器不全症候群などの重症化、あるいは死亡することもある[13]。

他にも、他のコロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群(SARS)や中東呼吸器症候群(MERS)のように呼吸器疾患を引き起こす疾患もある[12], [14]。COVID-19は3月11日にWHOによりパンデミック宣言された。現在、2020年5月時点で、世界中で300万人以上の感染者がいる。すべての感染者のうち、糖尿病、高血圧、肥満、喘息、妊娠、肺疾患、肝臓疾患、口腔障害、加齢、性別などの併存疾患の存在を考慮すると、臨界状態を誘発するのはごく一部である[12], [15], [16]。

本研究では、歯周病が重症COVID-19病発症の危険因子を共有していることから、歯周病が重症COVID-19病発症の危険因子となりうるかどうかを評価することを提案する。

仮説

歯周病は重症COVID-19の疾患と関連している可能性がある。歯周病の口腔内病歴は重症COVID-19のリスク群を同定するための特徴となりうる。歯周病と重症COVID-19との関係は、これらの疾患の間で密接に共有されている危険因子と関連している可能性が示唆された。重症COVID-19患者で報告されているほとんどの併存疾患や危険因子も歯周病の発症を悪化させる。これまで重症COVID-19患者の歯周状態を含む口腔内健康歴に関する情報は報告されていない。

仮説の評価 歯周病と重症COVID-19病による危険因子の共有

エイジング

加齢は、細胞レベルでの変性変化を引き起こすプロセスと考えられており、歯周病を含む自己免疫性、感染性、または炎症性の様々な疾患につながることもある[17], [18]。WHOによると、歯周病は主なターゲットグループである高齢者に影響を与えるが、それは、彼らが以下の追加のリスク因子を持っていることが一般的であるからです:貧しい口腔衛生習慣、慢性疾患の存在、薬物の使用、喫煙、またはタイムリーな歯科治療の欠如は、歯肉微生物叢を変化させ、歯周病およびさらには呼吸器感染症の開発を可能にする可能性がある[19], [20], [21]。

65歳以上の人は重度のCOVID-19疾患のリスクが最も高いグループであり、主にこのグループに共通の要因である多病率がウイルスの急速な攻撃を可能にし、死亡率を増加させている[22]。重症化のもう一つの重要な要因は、免疫応答が若年者に比べて強くないことである[18]。

したがって、加齢が歯周病と重症COVID-19との関連を決定する危険因子であることは明らかであり、合併症を引き起こす可能性のある関連危険因子を共有しているため、重症COVID-19のリスクグループを特定することができる。

性別

さまざまな研究により、男性は女性よりも重度の歯周病になりやすいことが示唆されている [23], [24], [25], [26]。免疫機能の違いが関与している可能性が示唆されており、さらに、行動因子や環境因子が性別の違いを説明する上で重要な役割を果たしている可能性が示唆されているが、これについては十分には明らかにされていない[26]。

同様に、男性は女性よりもCOVID-19によって重症化しやすいことが示唆されている[27], [28], [29]。最近、SARS-CoV-2に対する免疫応答の男女間の違いがこの差異を説明しうることが提案された[28]。このように、歯周病は、性別との関連や考えられる免疫学的因子との関連を考慮すると、COVID-19疾患のリスクを示す可能性がある。

糖尿病

糖尿病(DM)は、グルコースの恒常性の制御の喪失によって決定される慢性疾患であり、身体の器官に影響を及ぼす可能性がある(WHO)。この病気は、歯周病と双対的に関連している。つまり、歯周病は、血糖値の制御レベルの外で糖尿病の合併症である可能性があり、糖尿病を持っていることは、歯周病を発症する可能性を増加させる[30]、[31]、[32]。この関連性を理解するために提案されたメカニズムは、血管、細胞、および宿主の修復プロセスの変化を含む[33]。

重度のCOVID-19とDMとの関連を支持する証拠が増えており、これは糖尿病患者における変化を示す胸部トモグラフィーやその他の臨床パラメータによって支持されている[34], [35]。いくつかの研究では、重度のCOVID-19患者は肺におけるアンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)の発現に影響を受けている可能性があることが示されている。

この受容体は、ACE阻害薬やアンジオテンシンII型I型受容体拮抗薬(ARB)による治療により、糖尿病患者では糖尿病患者ではない場合よりも多く発現している[36], [37]。歯周病とCOVID-19の両方において、免疫応答は宿主因子、外部因子および内部因子の影響を受ける[37]、[38]。

糖尿病は重度のCOVID-19と歯周病の有意な予測因子であるため、後者はCOVID-19のリスク群を同定するのに有用である可能性がある。

高血圧と心血管疾患

高血圧は、世界中の人口の大部分に影響を及ぼす健康障害である。高血圧(BP)は心血管疾患(CVD)の主な危険因子と考えられている[39]。疫学研究では、高血圧、CVDおよび歯周病との関連が示されている[40]。後者は現在、高血圧とCVDの危険因子と考えられている[41]、[42]、[43]。

歯周病では、歯肉下バイオフィルム内の様々な細菌種の蓄積により、サイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8、およびTNF-a)の産生を誘導することにより慢性炎症反応が誘導され、これによりC反応性蛋白(CRP)のレベルが調節され、増加する[44]。高密度CRPの検出は、CVDおよび高血圧のマーカーと考えられてきた。歯周病では、CRPの存在がこれらの疾患の関連性を示している [41], [45], [46]。

高血圧はCOVID-19感染の主要な併存疾患の一つである[47]。ARBによる高血圧症の治療はACE-2の発現を増加させる[48]。EPの別の研究では、この疾患ではACEとACE-2の活性が増加していることが示されている[49]。Hao XuはseqRNAプロファイルデータを解析し、ACE-2が口腔粘膜上皮細胞で発現することを実証した[50]。したがって、高血圧と歯周炎におけるACE-2の発現は、重度のCOVID-19の主要な危険因子である可能性がある。

肥満

先進国では、人口の約50%が過体重または肥満であり、有病率は年々増加している。喫煙に次いで肥満は歯周病を発症する最も高い危険因子であり、その関係は1977年にPersleinとBissadaが肥満ラットを研究して以来研究されている[51], [52]。歯周病と肥満を結びつけるさまざまなメカニズムが示唆されている。

肥満は歯周微生物組成を変化させることができ、歯周病原体の増加と関連している[53]。肥満の主な結果は、全身の炎症状態である [51]。脂肪組織は通常、低レベルの炎症性サイトカイン(IL-6、IL-8、TNF-α)、レプチンやアディポネクチンなどのアディポカインを分泌する[54]。これらのサイトカインは、歯肉組織内の細菌に対する反応を変化させ、歯周病の発症に寄与する可能性がある [53]。

さらに、酸化ストレスを発生させる活性酸素種の産生は肥満で増加する [55];酸化ストレスは歯周病で増加し、それが歯周病の進行に寄与する可能性があるので、これは重要である [56]。肥満を有する個体で歯周病が成立すると、細菌性産物および炎症性サイトカインの播種によって引き金となる炎症性全身状態の亢進が誘導される[53]。

肥満とその合併症は、重度のCOVID-19疾患を発症するリスクを高める [57]、[58]、[59]。この関連に関与する因子としては、呼気予備量の減少、機能的能力の低下、呼吸器系のコンプライアンスが考えられる。さらに、肥満で報告されている炎症性因子の増強は、患者の反応を増幅させ、重度のCOVID-19を発症させることに寄与する可能性がある [58], [59]。

歯周病は、COVID-19患者における細菌性産物の播種および炎症性サイトカインの供給源として、全身性の炎症反応の増幅に寄与し、したがって疾患を悪化させる可能性がある。さらに、肥満および歯周病を有する患者は、重度のCOVID-19を発症するリスクが高まる可能性がある。

妊娠

妊娠は様々な生理的変化を可能にし[60]、母体の免疫系を抑制して妊娠発育を可能にする。ここ数年、いくつかの疫学研究では、炎症反応の影響による妊婦の歯周病に対する脆弱性が示唆されている[61], [62]。さらに、プロゲステロンレベルの上昇が歯肉反応の引き金となり、歯周病を引き起こすことが確立されている。このようにして、歯周病原菌の大量増殖が起こり [63], [64]、歯の支持組織や保護組織に臨床症状が現れる。歯周病と妊娠との関連性については議論の余地があるが、妊娠中の合併症[65]や早産の可能性があるため、妊婦と歯周病の間にはいくつかのリスクが示唆されている。

新型コロナウイルスSARS-CoV-2が世界的に蔓延している限り、妊婦でのCOVID-19の症例も確認されている。妊婦は免疫抑制、プロゲステロンとエストロゲンの高値、生理的適応性の変化により呼吸器感染症にかかりやすいが、[66], [67] 重度のCOVID-19疾患を発症したのは10%未満であった[68], [69], [70]。しかし、この感染症は、子癇前症、膜の早期破裂、低出生体重児、さらには死亡などの周産期イベントを複雑にする可能性がある[67], [71]。COVID-19の垂直感染例は完全には確認されていない[66, 67)]。

にもかかわらず、妊娠と歯周病との関連は明らかではない。歯周病および他の併存疾患を有する妊婦におけるSARS-CoV-2の感染は、妊娠を複雑にする可能性がある。

慢性閉塞性肺疾患(COPD

COPDは、有害粒子やガスへの重要な曝露によって引き起こされる慢性炎症性肺疾患であり、先進国では喫煙が主な危険因子となっている[72]。さまざまな研究でCOPDと歯周病との関連性が指摘されているが [73], [74], [75] 、この関連性は年齢や喫煙などの異なる因子によって交絡する可能性がある。最近、高齢の患者では歯周病の重症度がCOPD死亡リスクを高めることが示唆されている[75]が、因果関係や関連する分子メカニズムは報告されていない。

COVID-19を有する患者は、COPDを発症した際に増悪するリスクが増加することが示唆されており[76]、COPDの既往歴のある患者は、重度のCOVID-19疾患を発症するリスクが4倍に増加することが示唆されている[77]。リスクの増加は、COPD患者では気道におけるACE-2の発現が増加していることが原因の一部であると提案されている [78]。したがって、歯周病とCOPDとの関連は、COPDがこの病変のリスクを重要に増加させたため、重度のCOVID-19を発症するリスクグループを特定するのに役立つ可能性がある。

喫煙

喫煙は歯周病を発症する主要な危険因子であり、歯周病の進行、重症度、治療への反応に影響を与える。喫煙が歯周病の進行に寄与することを説明するために、さまざまな分子機構が示唆されている;喫煙は歯周組織のジスビオーシスを促進し、主要な歯周病原体の病原性因子を改善し、これらの病原体に対する微小環境を好転させ、宿主の免疫応答を損なう[79]。

一方、喫煙はCOVID-19進行の危険因子であり、重度のCOVID-19症状を持つ確率は1.4倍である[80]。さらに、COPDとして、喫煙はACE-2の発現を増加させる可能性がある[78]。禁煙は重度のCOVID-19の合併症を発症するリスクを減少させることが提案されている[81]。しかし、喫煙とCOVID-19の重症度との関係は完全には明らかにされていない。矛盾は、分析されたすべての報告書に情報(喫煙期間や現在の喫煙者と元喫煙者)がないことに起因している可能性がある[77]。したがって、喫煙者の真のリスクとCOVID-19の進行を決定するためには、より深い研究が必要である。

喫煙歴が歯周病と関連しており、重度のCOVID-19に関連している可能性があることは十分に確立されているので[77]、おそらく喫煙者の歯周病とCOPDのような併存疾患は重度のCOVID-19のリスクグループを特定することができるだろう。

喘息

喘息は気道の慢性炎症を特徴としており、様々な研究で喘息と歯周病との間に正の関連性が認められている[83]、[84]、[85]、[86]。喘息は成人の歯周病のリスク指標となりうることが示唆されている。この関連性を説明する因果関係や分子機構は確立されていないが、炎症性因子や遺伝学 [86] や生物学的異常が関与している可能性が提案されている。また、この関連性は併存疾患や治療に使用される薬剤の結果と関連している可能性もある[84]。

喘息がCOVID-19の重症化の危険因子である可能性が提案されている[87]が、喘息はCOVID-19患者で予想されていた有病率よりも低かった[88]。さらに、喘息患者では、SARS-CoV-2が使用する細胞侵入受容体であるACE-2の発現が低下していることが報告されている[89]。有病率が低いのは、COVID-19患者における喘息の過少診断または認識不足によるものではないかと推測されている [87], [88]。

さらに、DM患者ではACE-2とTMPRSS2(膜貫通型プロテアーゼ、セリン2)の発現が増加しており、細胞への侵入は、SARS-CoV-2が使用するACE-2受容体に加えて、TMPRSS2として宿主のプロテアーゼによる本ウイルスのスパイク(S)タンパク質のプライミングに依存している。

したがって、これらの患者におけるACE-2およびTMPRSS2の発現の増加は、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19の罹患率の増加を示唆している可能性がある[90]。これらの観察結果を合わせると、歯周病は糖尿病や喘息などの併存疾患と密接に関連しているため、重度のCOVID-19を発症する潜在的なリスクを示唆している可能性がある。

HIV(ヒト免疫不全ウイルス)

HIVまたは免疫機能が低下している患者は、全身性および口腔内症状のリスクが高いグループである [91], [92]。HIVに関連した歯周病は複数の研究者によって研究されている [93], [94], [95]が、歯周病は慢性炎症の原因であることから、この可能性のある関連性が検討されている [96]。一部の著者は、HIVが歯周病の有病率に寄与する因子であることを示唆している。しかし、結果は決定的なものではなく、この問題は現在論争の的となっている[96], [97], [98]。

一方、HIVはCOVID-19感染の危険因子と考えられてきた[99]。初期の報告では、HIV患者は非HIV患者に比べてリスクは高くないことが示唆されている[100]。まだ十分な研究はないが、免疫抑制の程度がSARS-CoV-2感染症への感受性の高さに寄与すると考えられている[101]。

癌は、正常細胞のゲノムに変化をもたらす突然変異によって引き起こされる悪性新生物疾患である。これらの突然変異は、化学的、物理的、または環境的要因への曝露によって生じる [102], [103], [104]。近年、歯周病は癌の発生を増加させる危険因子として同定されている[105]。この事実は、頭頸部がん[106]、前立腺がん[107]、乳がん[108]、[109]、肺がん[110]、[111]、血液がん[112]の研究において貴重な情報を提供してきた。

がんと歯周病の間の相互作用の具体的なメカニズムについては、十分な証拠がない。この点に関して、いくつかの研究では、すでに、バイオシスが炎症、弱った歯周上皮を介した歯周病原体の全身移動、全身の免疫異常、循環サイトカインおよびケモカインの増加を誘導することが示されている[113], [114], [115], [116]。いくつかの研究によると、炎症は、がん発症のリスクを高める微生物によって促進される可能性がある[117]、[118]。

がん患者は、別の併存疾患または危険因子の存在により、大部分が重度のCOVID-19疾患を発症しやすくなっている[119], [120], [121]。肺がん患者では、合併性COVID-19を発症する可能性が高い[123]。したがって、歯周病を有するがん患者を同定することは、重度のCOVID-19を発症するリスクのあるグループである可能性がある。

口腔内ジスビオーシス

口腔内細菌叢と宿主とのホメオスタシスバランスが崩れることを口腔内生物学的異常症といい、歯周病[21], [30], [38]のような口腔疾患と関連している。歯周病に関連する主な病原体は、Porphyromonas gingivalis、Tanerella forsythia、Treponema denticola (red-complex)であるが、Prevotella、Desulfobulbus、Selenomona、Aggregatibacterなどの種を含むより多くの病原性細菌が存在する[30], [38], [124]。

食事や免疫系などの宿主因子は、歯周病における病原菌およびその病原性因子の増殖を可能にするジスビオーシスの出現および持続によって決定される[38]。微生物群集は、細菌間の相互作用によって病原菌が増殖し、炎症や組織損傷を刺激するようなジスビオティックな群集になる「ポリ微生物の相乗作用とジスビオシス」というメカニズムを実行している。成功すると、これらのパソビオンは、好中球の操作、マクロファージ応答の阻害、補体の下位化などのメカニズムを介して、上皮バリアや宿主の免疫過剰反応から逃れることができる[19]。

一方、重症のCOVID-19病では、挿管などの救命的侵襲機構を有する入院患者が口腔内の健康を損なうことが報告されている。また、SARS-CoV-2ウイルスを攻撃するために日常的または実験的に薬剤を使用していること、口腔衛生の欠如、および歯周病のような口腔疾患の引き金となる口腔内微生物叢のバイオシス異常を引き起こす可能性のある他の併存疾患などの危険因子がある[15], [20], [125]。重度のCOVID-19病患者のメタゲノム解析の中で、歯周病と関連しているプレボテラ、フソバクテリウム、ヴィヨネラ属の出現が報告されている[20]。

さらに、ウイルスがACE-2受容体を認識することを示唆する研究もあり、ACE-2受容体は鼻咽頭だけでなく口腔粘膜にも局在している[50]。したがって、ウイルスの侵入は、免疫システムを破壊し、宿主の口腔微生物叢を引き金にして、スーパーインフェクションを可能にする腸内細菌叢の異常を引き起こす可能性があり、重度のCOVID-19と歯周病の関連性を理解している。

肝臓疾患

歯周病と肝疾患(LD)の間には関連性が認められている。肝硬変(LC)、肝細胞癌(HCC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)などであり、その有病率は世界的に20~30%とされている。歯周病原体による敗血症を避けるために、肝移植(LT)でさえも歯周病と関連しており、患者はLTの前に口腔専門家による検査を受けなければならないからである [126], [127], [128], [129]。

歯肉下マイクロバイオームの構造成分や産物は歯周組織の炎症を刺激し、肝疾患の進行に関与するサイトカイン(IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α、INF-γ)を産生する[130]。また、ポルフィロモナス・ジンギバリス由来のリポ多糖類は肝臓の炎症を誘導する[131]。

SARS-CoV-2による肝障害は、感染発生時と治療後に関連している[132]。しかし、新規コロナウイルスはACE-2受容体を利用して肝細胞や胆管細胞に結合するため、既往歴のあるLD患者は重度のCOVID-19を受けやすいと考えられている[133]。このように、肝疾患と歯周病を有する患者は、重度のCOVID-19のリスクを有するグループを特定するのに役立つ可能性がある。

関節リウマチ

WHOによると、関節リウマチ(RA)は、関節や結合組織などの組織に影響を及ぼす慢性炎症性の障害性疾患である。有病率は0.3~1%である。いくつかの研究で、RAと歯周病の間に関係があることが明らかにされている [134], [135]。メタアナリシス研究では、RAを持つ人が歯周病を持つと悪化することが示されている [136]。

その分子機構は完全には明らかになっていない。しかし、赤色複合体であるPorphyromonas gingivalisのメンバーがシトルリン化を引き起こす酵素を産生することが知られており[135]、滑膜液から歯周病菌が分離されている[134], [137]。

現在、COVID-19パンデミックを前にしてリウマチ専門医の最大の関心事は、炎症性疾患であるRA患者のSARS-CoV-2に対する脆弱性[138]であり、RA患者は感染症リスクが2倍になり、気管支肺感染があると死亡率も高くなることが報告されている[139]。

一方で、冷静であり、COVID-19の治療薬候補として使用しているクロロキンやヒドロキシクロロキンなどの特定の薬剤の管理経験もある[140], [141]。歯周病とRAとの密接な関連性、および炎症性および細菌性のメカニズムがCOVID-19患者の転帰に影響を与える可能性がある。

仮説の結果

歯周病がCOVID-19の危険因子として作用することを提案するのに十分な証拠がある。歯周病は、糖尿病、HTA、肥満などのいくつかの疾患と広く関連している。したがって、歯周病は全身的な健康状態を示している可能性がある。さらに、これらの併存疾患および追加因子は、重度のCOVID-19疾患を有する患者における共通の危険因子である。

COVID-19病患者では歯周健康状態が評価されていないため、この関連性を判断することは困難である。しかし、炎症性因子、微生物因子、環境因子が関与している可能性がある。炎症性因子が歯周病と併存疾患との関連において重要な役割を果たす可能性が示唆されている。この意味で、炎症反応の調節障害は、重度のCOVID-19病でも観察されており、その進行に寄与している。

口腔内微生物群集の変化は、病原体の増加と免疫系の過剰刺激を伴う微小環境に影響を与える可能性がある[38]。病原菌とSARS-Cov-2ウイルスと確立された危険因子および併存疾患との共感染は、炎症反応の亢進およびサイトカインストームに役割を果たしている可能性がある[142]。

一方、肺微生物叢と集中治療室への入院との間には密接な関係があることが示唆されている。患者は、肺の生態学的ニッチでは一般的に見られない腸内細菌叢に属する細菌に関連した合併症のために人工呼吸器を必要としてきた。

したがって、初期の消化管症状を有する患者を特定することは、患者の転帰を予測し、予防的測定および適切な治療に関連する意思決定を改善するのに役立つ可能性があるため、提案がある。したがって、COVID-19を有する歯周病患者のマイクロバイオームを特徴づけることは有用であろう。

報告されている危険因子のいくつかが歯周病と強く関連していないか、あるいはその因果関係が完全に確立されていないにもかかわらず、歯周病とCOVID-19との関連を提案することは説得力がある。

さらに、歯周病と重度のCOVID-19疾患との関連は非原因性である可能性があり、歯周病の予防や治療がCOVID-19の悪化した進行や転帰を防ぐことはできないことを示唆している。軽症から重症までを含むCOVID-19患者の歯周状態に関する今後の研究により、重症化のリスクがある人々を

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