COVID-19 皮膚病変の病理学的機序

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COVID-19の皮膚病変の臨床的・病理組織学的特徴と潜在的な病理学的機序.文献のレビュー

Clinical and Histopathological Features and Potential Pathological Mechanisms of Skin Lesions in COVID-19: Review of the Literature

www.mdpi.com/2296-3529/7/1/2/htm

抄録

最近数週間の間に、COVID-19症例で異なる臨床症状を呈する皮膚病変の報告がいくつか出てきた。すべての皮膚科医は、感染症の初期臨床症状である可能性のあるこれらの皮膚病変に注意すべきである。我々は、2019年12月から2020年6月までにPubMedデータベースに掲載された皮膚症状に関する文献をレビューした。

最近の論文57編の症例報告またはシリーズとして記載されている症例から、

  1. 皮膚病変は多様性が高く、
  2. 重症度とは無関係である可能性があり、
  3. 数日で自然に消失することが明らかになった。

COVID-19患者におけるこれらの病変の頻度は1.8%から20.4%の間で変動している。主な臨床形態は、黄斑状の発疹、小水疱または膿疱を伴う無帽状の紅斑(仮性白斑)、蕁麻疹、その他の小水疱性発疹、およびlivedoまたは壊死であった。病変は主に体幹と四肢に限局していた。

症例の大多数は4.5~89歳の男性であった。少数派は、無帽状、チルブレイン様病変、丘疹・小嚢胞性発疹、または川崎病様小児炎症性多系統症候群を呈した小児であった。病変の平均持続時間は数日であったが,20分程度のものもあれば,4週間程度のものも報告されている。

大多数の症例では平均潜伏期間は1~14日であったが、中にはCOVID-19の症状が発現する2~5日前に病変が出現した症例もあった。これらの病変の病理組織学的特徴もまた、臨床症状の多様性に対応して様々である。

これらの特徴は、COVID-19に関連した表皮および真皮血管病変の性質を明らかにし、重症例では微小血管損傷および血栓症を明らかにし、それらの病理学的機序についての重要な手がかりを提供するものである。

3.3. 潜在的な病理学的メカニズム

COVID-19患者における皮膚病変の病理学的機序はまだ十分に理解されていない。

COVID-19患者の皮膚症状は、その病態メカニズムに関して2つの主要なグループに分類される可能性がある[62]。

(1)ウイルス性エクサンテームに類似した臨床的特徴

(2)COVID-19によって引き起こされる全身的な影響(特に血管炎および血栓性血管障害)に起因する二次的な皮膚発疹。

 

ヒト皮膚に対するSARS-CoV-2の考えられる作用およびその結果として生じる潜在的な皮膚学的症状は、以下のように要約することができる[63]。

SARS-CoV-2は、コロナウイルス(CoV)の複製に特異的な役割を持つ16個の非構造タンパク質(NSP 1-16)からなる一本鎖RNAウイルスである。

例えば、NSP3は宿主の自然免疫応答を遮断し、サイトカイン発現を促進する能力を有し、一方、NSP5はインターフェロン(IFN)シグナル伝達を阻害し、NSP16はMAD5(メラノーマ分化関連遺伝子5)の認識を回避し、自然免疫を低下させる。

 

いくつかの研究では、Tリンパ球中のSARS様ウイルス粒子およびSARS-CoV-2 RNAの検出により、T細胞のウイルス感染が直接起こることが示されている。

患者のサブセットにおいて、過活動性免疫応答は、免疫病理学的状態、すなわち「サイトカインストーム」(すなわち、プロ炎症性サイトカイン、特にIL-6の増加)を誘発し得る;これらのサイトカインは、皮膚に到達し、真皮樹状細胞、マクロファージ、マスト細胞、リンパ球および好中球を刺激し、紅斑、蕁麻疹性病変、小水疱などの発疹を促進し得る(IL-6に対するJAK阻害剤)。

網状紫斑病では、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質による補体活性化(C5b-9、C4d)が示されている[18]。

仮性白斑および紫斑病変では、補体活性化を伴う内皮および集中的な筋内膜増殖からなる閉塞性微小血管症が観察されている。このメカニズムは、血管透過性の増加とともに、COVID-19患者の閉塞性血管内腔および出血に寄与している可能性がある[64]。

 

SARS-CoV-2のエアロゾル化された取り込みは、機能受容体アンジオテンシン変換酵素(ACE)タイプII(ACE2)を発現する肺胞2型または他の未知の標的細胞などの標的細胞への感染をもたらす。ACE2は皮膚の表皮基底層、真皮血管の内皮細胞、およびエクリン付属組織に存在する[65];ACE2を介した表皮におけるウイルスの直接的な病原性作用により、アカントリシスおよび角化不全症が引き起こされることが提案されている[58]。

ACE2を介したCOVID-19内皮炎は、COVID-19患者におけるさまざまな血管床における全身的な微小循環機能の障害とその臨床的後遺症を説明しうる[62]。

 

SARS-CoV-2は、研究された4つの病変部皮膚生検サンプルのみに存在しないことが示された(表1)。しかし、最近の2件の報告では、チルドレン病変の内皮細胞におけるSARS-CoV-2の存在が免疫組織化学的に確認されており、病変とSARS-CoV-2との因果関係が示唆されている[66,67]。そのうちの1例では、電子顕微鏡で内皮細胞の細胞質中にSARS-CoV-2粒子が検出された[66]。

ウイルスによって誘発された内皮細胞の損傷は、COVID-19チルドレンの発症における重要なメカニズムである可能性があり、COVID-19によって微小血管障害を呈する重症患者のグループにおいても、おそらく重要なメカニズムである可能性がある[66]。

 

ウイルスがACE2に付着するためには(スパイクタンパク質、S)、II型膜貫通型セリンプロテアーゼであるTMPRSS2による活性化が必要である。

TMPRSS2遺伝子はヒト21番染色体上に存在する;その重要な特徴の1つは、転写開始部位の上流にいくつかのアンドロゲン受容体要素(ARE)が存在することである。

最初のイントロンCOVID-19は、TMPRSS2とアンドロゲンレベルの関係から、女性よりも男性に影響を与える可能性がある;スペインでは男性でCOVID-19の有病率が高いことから、COVID-19の重症度を高めるためのアンドロゲンの役割についての潜在的な手がかりが得られる。

皮膚を含む様々な器官におけるCOVID-19の臨床的、病理組織学的および病理学的側面をよりよく理解することは、興味深い皮膚症状を伴うこの新しく致命的なヒト疾患の早期診断および治療の指針となるであろう。

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