COVID-19　ミノサイクリン

6月21日現在、コロナウイルスSARS-CoV-2はほぼ900万人に感染しており、実験室で確認されたCOrona-VIrus Disease 2019（COVID-19）の死亡者数は世界で461,715人となっている[1]。このウイルスは急性呼吸窮迫症候群（SARS）を引き起こし、最終的には多臓器不全による死亡を患者の非無視的な部分で引き起こす[2]。そのため、COVID-19は国際的な公衆衛生上の緊急事態である。最近の報告では、多様な薬剤の有効性が示唆されているものもあるが、COVID-19に対する標準的な治療法は現在のところ存在しない。

いくつかの前臨床試験では、様々な感染症治療薬に対して臨床でよく使用され、忍容性の高い半合成テトラサイクリンであるドキシサイクリン（DOX）およびミノサイクリン（MIN）が、いくつかのRNAウイルスに対しても有効であることが示されている[3], [4]。テトラサイクリンは、16S rRNAに結合することで微生物のタンパク質合成を選択的に阻害することが一般的に知られている[5]。最近、DOX/MINと16S rRNAや他の細胞内RNA分子との相互作用の正確な部位は、二本鎖RNA（dsRNA）である可能性が示唆されている[6]。

dsRNAの結合機構により、テトラサイクリンの広範な抗菌・抗ウイルス特性が説明できると考えられている[6]。実際、rRNAはタンパク質合成に不可欠な多数の二本鎖構造を形成している。さらに、dsRNAは、SARSコロナウイルスを含む陽性鎖ウイルスのウイルス複製の中間体として観察されている[7], [8]。SARS-CoV-2は陽性鎖RNAウイルスであり、興味深いことに、これまでDOX/MINの抗ウイルス効果は陽性鎖RNAウイルスを中心に報告されていた[3], [4]。

また、RNA ウイルスの複製は宿主細胞の細胞質で行われ、そこでは Mg+濃度が DOX/MIN との結合に最も有利である[5]。このように、DOX/MINはSARS-CoV-2感染に対しても有効である可能性がある。この点で、SARSは炎症性サイトカイン／ケモカインの異常誘導と関連しており、その多くはウイルス複製のdsRNA中間体によって活性化されていることが、蓄積された証拠によって示されている[9], [10]。

特に、SARSの初期段階に伴う強固なウイルス複製と遅延したIFN-γシグナル伝達は、コロナウイルスが宿主のdsRNAセンサーを最初に回避する能力の結果であると考えられている [10], [11]。したがって、dsRNA結合型DOX/MINを早期に投与することでSARSのリスクを低減できる可能性がある。

この仮説は、DOXとMINの両方が関連する抗炎症特性を有することが知られているという事実によって強化されている[12]。詳細には、テトラサイクリン系薬剤は、コロナウイルスの急性感染において重要な役割を果たし、ケモカインの活性化や血管周囲基底膜や実質細胞外マトリックスなどの組織破壊に関与する炎症性サイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼを阻害し、炎症性細胞の浸潤を促進する[12], [13]。

特筆すべきは、この免疫調節効果はdsRNAを介したものであると思われることである[5]。したがって、DOX/MINはウイルスの複製と宿主の高揚した炎症反応の両方を抑制する可能性がある。以上のことから、DOX/MINはSARS-CoV-2に対して有効であることが示唆されており、これらの薬剤の臨床試験が緊急に必要とされている。