COVID-19 予防・治療/必須ミネラル

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抗ウイルス作用をもつミネラル

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グルタチオンペルオキシダーゼとチオレドキシン還元酵素を含むいくつかのセレンタンパク質の不可欠な部分として、セレンは、その抗酸化、酸化還元シグナル伝達、および酸化還元恒常性の貢献を介してウイルス感染に対する防御に重要な役割を持っている。

セレン欠乏は、いくつかのウイルス感染症の病原性の増加と関連している。

欠乏状態では、セレン補給はウイルス感染症の予防・治療に有用である。最近では、軽度のインフルエンザウイルスでも、セレン欠乏マウスで病原性が増加することが報告されている。

ウイルスの増加は、ウイルスゲノムのいくつかの改変と関連している。さらに、セレン欠乏マウスでは、プロ炎症性ケモカインなどの免疫応答が増加することがある。さらに、セレン欠乏マウスでは、マクロファージ炎症性タンパク質-1αおよび-1β、単球化学戦術タンパク質-1、RANTES(活性化時に調節され、正常T細胞が発現し、分泌される)のmRNA発現が変化していた。また、サイトカインのmRNAレベルもセレン欠乏マウスで変化した。IL-4、IL-5、IL-10、IL-13が増加したのに対し、γ-インターフェロンやインターロイキン(IL)-2は減少しており、セレン欠乏マウスではT-ヘルパー-1様のパターンからT-ヘルパー-2様のパターンへと変化していることが示唆された。

セレンは、複雑な免疫学的メカニズムを持っているが、主にセレンタンパク質[76]にその組み込みを介して。現在、栄養補助食品は、一般的な健康を改善し、病気を予防し、老化を遅らせると寿命を増加させるために、その特性のためにかなりの関心を受けている

HIV

セレン欠乏時、HIVは活性酸素種の生成を介して酸化ストレスを誘発し、ウイルスの複製を促進する。

https://academic.oup.com/nutritionreviews/article/68/11/671/1864540
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/411535

重症患者、特に敗血症性ショック患者の血漿セレン濃度の低下が一貫して実証されている。

Time course and relationship between plasma selenium concentrations, systemic inflammatory response, sepsis, and multiorgan failure
Selenium plays an important role in defence against acute illness. We investigated, in intensive care unit (ICU) patients, the time course of plasma s…
免疫不全患者の感染率の低下

ICUで長期ケアを受けている小児患者を対象とした最近の多施設共同研究では、セレンの補充(亜鉛、グルタミン、ホエイタンパク質と組み合わせて)により、免疫不全患者の院内感染および敗血症の率が低下したが、予防には利点がなかった。

High-dose intravenous selenium does not improve clinical outcomes in the critically ill: a systematic review and meta-analysis
Selenium (Se) is an essential trace element with antioxidant, anti-inflammatory, and immunomodulatory effects. So far, several randomized clinical trials (RCTs)...

亜鉛

Individual risk management strategy and potential therapeutic options for the COVID-19 pandemic
It is an ugly fact that a significant amount of the world's population will contract SARS-CoV-II infection with the current spreading. While a specifi…

亜鉛は人体のほとんどの酵素機能や転写制御に重要な役割を果 たしている必須の微量栄養素。亜鉛は、ナチュラルキラー細胞や好中球を含む非特異的免疫を調節する細胞の正常な機能と発育に不可欠である。亜鉛は、約750個のジンクフィンガー転写因子の主要構造成分である。

亜鉛欠乏

亜鉛の欠乏はまた、Th1サイトカインの産生と活性化を含むTリンパ球の特定機能とアウトグロウン機能の両方を制限することで、後天的免疫の発達を修飾する。マクロファージの機能もまた、サイトカイン産生、細胞内殺傷、貪食の調節障害を通じて、亜鉛の欠乏によって悪影響を受ける。

亜鉛欠乏は、現代の生活習慣の中で驚くほど一般的に見られる。

亜鉛欠乏は抗ウイルス免疫、特に単純ヘルペス、感冒、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する免疫力を損なう。

亜鉛補給の臨床研究

経口亜鉛補給研究のメタアナリシスでは、感冒感染の症状と期間の短縮に有益な効果が示唆されている。

また、亜鉛の補給はメタロチオネイン発現の誘導を通じてC型肝炎ウイルス感染に対しても有用であった。さらに、亜鉛には抗ウイルス効果があり、免疫応答を改善し、ウイルスの複製を抑制することが研究で示されている。

したがって、1日あたり50mgまでの亜鉛の摂取は、COVID-19パンデミックに対する防御的役割を果たす可能性があり、これはおそらくウイルス感染に対する宿主の抵抗力を向上させることによるものであろう。しかし、これらの研究では、研究参加者の基礎となる亜鉛の状態は考慮されていなかった。

宿主免疫における栄養状態の役割が確立されていることから、SARS-CoV-IIパンデミックに備えるためには、個々の栄養状態の評価が不可欠であると考えられる。食事の変更または栄養補給によって栄養状態を改善する場合、特に栄養不足の人では、COVID-19の臨床経過を決定することが極めて重要である。

亜鉛のホメオスタシスの乱れは、いくつかのメカニズムによって免疫細胞に影響を与え、異常なリンパ増殖、サイトカインを介した細胞間コミュニケーションの障害、ファゴサイトーシスと酸化バーストを介した自然宿主防御の低下につながる。

マグネシウム

Enhancing immunity in viral infections, with special emphasis on COVID-19: A review
Balanced nutrition which can help in maintaining immunity is essential for prevention and management of viral infections. While data regarding nutrition in coro...

マグネシウムは、免疫グロブリン合成、免疫細胞の付着、抗体依存性細胞溶解、免疫グロブリンM(IgM)リンパ球結合、リンパホカインに対するマクロファージ応答、およびTヘルパーB細胞の付着に顕著な影響を及ぼすことにより、免疫機能を制御する上で重要な役割を果たしている。

銅はCOVID-19患者にとって有益か?
Is copper beneficial for COVID-19 patients?
Copper (Cu) is an essential micronutrient for both pathogens and the hosts during viral infection. Cu is involved in the functions of critical immune …

銅(Cu)は、ウイルス感染時に病原体と宿主の両方にとって必要不可欠な微量栄養素です。銅は、Tヘルパー細胞、B細胞、好中球ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージなどの重要な免疫細胞の機能に関与する。これらの血球は、感染性微生物の殺傷、細胞を介した免疫、病原体に対する特異的な抗体の生産に関与している。

銅欠乏症の人は、これらの血球の数と機能が低下しているため、感染症に非常にかかりやすくなっている。また、銅は、気管支炎ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)、その他のエンベロープ型、非エンベロープ型、一本鎖または二本鎖のDNAやRNAウイルスなど、いくつかの感染性ウイルスを殺すことができる。さらに、銅は、SARS-CoV-2を含むいくつかのウイルスを接触殺傷する強力な能力を持っている。

いくつかの報告では、銅欠乏がヒトの免疫応答を弱めることが実証されている。さらに、銅欠乏は好中球を過剰に活性化させ、肝臓に好中球を蓄積させ、炎症を助長する。

銅欠乏症

ほとんどの人は、食事、サプリメント、水から十分な銅を得ている。銅欠乏症はまれで、通常、銅を欠く静脈内(非経口)栄養を受けている重症の人にのみ発生する。しかし、銅欠乏症の検出率が低いのは、血清または尿サンプルを用いたスクリーニングの限界が原因である可能性もある。

銅欠乏症は通常、銅が不足しているということではなく、銅と他のミネラルを補う必要がある食事のバランスが崩れており、それができないと、感染症への感受性につながる銅を産生する能力が阻害される可能性がある。

重度の銅欠乏は免疫機能に悪影響を及ぼすが、ヒトにおける銅欠乏の影響はまだよく知られていない。ヒトでは、血漿中のCuまたはセルロプラスミンまたはキュプロエンザイムによってテストされるCuの状態は、厳密に個々の食生活や健康状態、そして最終的には血漿中のセルロプラスミンレベルに依存する。

血清の銅レベルは、妊娠中の女性では非妊娠中の女性よりも高い。

コレステロールとの関係

中国の温州市では、71人の患者を対象とした研究で、COVID-19に感染した患者は、健康な対照群と比較して、血清中の総コレステロール値が有意に低いことが示された。いくつかの研究では、成人では総コレステロール値の低下が銅レベルの低下に一部関連している可能性があることが示されている。

コレステロール低下による脂質ラフトの破壊は、感染細胞から放出されるウイルス粒子の増加とウイルス粒子の感染性の低下を引き起こした。血漿中の銅は、上記のすべてのプロセスに影響を与える可能性がある。

栄養失調

銅欠乏症は、常に銅が不足しているとは限らないが、高齢者に多く見られる食事中の銅や他のミネラルのバランスの崩れの結果である可能性もある。高齢者では、Cu欠乏はまた、栄養失調、吸収不良、または過剰な亜鉛摂取の結果として生じることがあり、後天的または遺伝的なものである可能性がある。

銅欠乏は、高齢者の感染症への感受性を高める循環血液細胞数の減少につながる可能性がある。低銅食(0.66 mg Cu/日を24日間、0.38 mg/日をさらに40日間)の男性11人を対象とした研究では、細胞培養で免疫課題を提示されたときに白血球の増殖反応が低下することが示された。

腸管吸収不良

最近の機序学的研究では、感染症に対する自然免疫応答における銅の役割が支持されている。特定の腸管吸収不良(セリアック病、腸症候群、長期非経口栄養など)や骨の異常、あるいは遺伝的に決定された疾患(メンケス病)では、銅欠乏症は免疫応答、抗酸化活性、骨代謝の機能障害を伴う重篤なものである。

 

急性または慢性炎症における銅の血漿および組織レベルの変化は、銅の代謝の変化を反映している。私たちは、銅の補給がCOVID19との戦いを助けることができるという仮説を立てている。

高齢者の銅欠乏

特に銅の限界的または重度の欠乏が強い可能性がある高齢者では。銅と亜鉛は、メタロチオネインを介して空腸から競合的に吸収されるため、亜鉛の高用量(> 150 mg/日)は、健康な人では銅欠乏症を引き起こす可能性がある。

亜鉛サプリメントによる銅欠乏

また、亜鉛サプリメントを定期的に摂取している人は、重度のSARS-CoV-2感染のリスクがある可能性がある。

銅のレベルが高いと毒になることがあるが、銅が制限されているサイトは、銅のレベルが最適に維持されなければならないことを保証する病原体によるストレス応答を引き起こす可能性がある。

食事療法的または治療的な銅の補給は、宿主の免疫機能および他の微量栄養素の代謝に影響を与え、ウイルス感染の重症化を防ぐ可能性がある。

最適な量は2.6mg/日

銅の過不足による毒性に関するデータをまとめると、一般化された線形モデルが得らた。このモデルは、ヒトの場合、銅の最適な摂取量は 2.6 mg/日であることを示している。

現在の米国の推奨一日摂取量は0.9mg(米国食品栄養委員会)のみだが、食事研究では、Cu/日の1.03mgでも成人男性には不足する可能性があることが示されている。

米国の第3回国民健康・栄養調査(NHANES III, 2003)の結果によると、Cuの1日平均摂取量は、年齢に応じて男性で1.54~1.7mg/日、女性で1.13~1.18mg/日であった。

これらの結果は、人口の大部分が食事による銅の摂取量が不足しており、軽度の銅欠乏症である可能性を示唆している。我々は、銅補給はCOVID-19からの人々の保護を持っている可能性があることを主張する。

The possible mechanisms of action of 4-aminoquinolines (chloroquine/hydroxychloroquine) against Sars-Cov-2 infection (COVID-19): A role for iron homeostasis?
The anti-malarial drugs chloroquine (CQ) and primarily the less toxic hydroxychloroquine (HCQ) are currently used to treat autoimmune diseases for the…
 クロロキン/ヒドロキシクロロキンと鉄代謝
Sar-Cov-2感染に鉄の役割はあるのか?

鉄はすべての生物にとって必須の元素です。これは、その酸化還元電位に起因しており、エネルギー生産、DNA複製、転写などの重要な細胞機能に関与するいくつかのタンパク質や酵素の必須補酵素となっている。ほとんどのウイルスでさえ、ゲノムを複製し、機能的なウイルスタンパク質の翻訳のためのmRNAを生成するために宿主の代謝装置を必要とするため、鉄を必要としている[2]。したがって、細胞内の鉄の補充はウイルスの複製と拡散を促進するが、鉄欠乏はウイルスのライフサイクルを妨げる可能性がある。

感染症や炎症時には、貧血が頻繁に観察され、プロ炎症性サイトカインによって引き起こされる。それらの中には、IL-1β、TNF-αおよびIL-6のように鉄の恒常性に直接影響を与えるものがある。

ヘプシジン

これらのサイトカイン、主にIL-6の放出は、主に肝細胞によって産生され、血流中に放出されて全身の鉄の恒常性を調節する鉄調節ホルモンであるヘプシジン(HAMP)のアップレギュレーションをもたらす。全身のヘプシジンは、フェロポーチン1(FPN1)を介した細胞の鉄の輸出を阻害し、その結果、腸管の鉄吸収が減少し、肝細胞およびマクロファージにおける鉄の滞留が増加し、最終的には感染症/炎症による貧血を引き起こす 。

肝細胞以外のいくつかの細胞は、自己分泌および副分泌分子として作用し、局所的な鉄のホメオスタシスを調節するヘプシジンを産生および放出することが実証されている[6]。リンパ球、単球、マクロファージ(肺胞マクロファージを含む)などの免疫系の細胞だけでなく、気道上皮細胞も感染や炎症の際にヘプシジンを産生し、潜在的に肺損傷に寄与することが実証されている。

ヘプシジンはまた、自然免疫に関与するペプチドであり、急性期タンパク質でもある。さらに、トランスフェリン(Tf)、ラクトフェリン(LF)、フェリチン(FT)、ハプトグロビン(HP)、ヘモペキシン(HPX)のような急性期の鉄関連タンパク質は、ウイルス感染によって調節され、抗ウイルス宿主防御における鉄の重要な役割がさらに強調されている。

 

鉄代謝の役割は、いくつかのヒトウイルス感染症で徹底的に調査されている。このトピックに関する広範なレビューおよび全身および細胞性鉄代謝の詳細については、[[2] [3] [4]]を参照されたい。

クロロキンの鉄代謝調節

クロロキン/ヒドロキシクロロキンは鉄代謝を調節し、様々なレベルで鉄の恒常性を損なうことが示されている[02]、およびIL-6、IL-1βおよびTNF-αのような炎症性サイトカインを減少させることが示されている。ここでは、細胞内鉄輸送に対するクロロキン/ヒドロキシクロロキンの作用、および細胞および全身の鉄代謝への影響に関するより印象的な証拠をまとめる。

さらに、現在COVID-19の治療に使用されているこれらの薬剤の代替的な作用機序を提案する。それは、局所的および/または全身的な鉄代謝への干渉を介して作用し、ウイルスクリアランスに関与する感染細胞および/または免疫細胞におけるこの必須要素を制限し、ウイルス細胞周期に作用する可能性がある(Fig.

6.1. クロロキン/ヒドロキシクロロキンは細胞性鉄枯渇を誘発する可能性がある
Sars-Cov-2複製の潜在的な阻害

いくつかの実験モデルにおいて、クロロキンは細胞内への鉄の侵入を制限することが示されている。真核生物モデルであるSaccharomyces cerevisiaeでは、クロロキンは鉄の取り込みを阻害し、鉄の侵入を競合的に阻害し、鉄飢餓を誘発する。

鉄の取り込みに関与する遺伝子をノックアウトすることによって、または鉄キレート剤を使用することによって、鉄欠乏した酵母は、クロロキンに対する感受性の増加を示している。

トランスフェリン

哺乳類細胞では、クロロキンはTf/トランスフェリン受容体1(TFR1)複合体のエンドサイトーシスを阻害することで同様の効果を示す。

クロロキンによる細胞によるトランスフェリンの取り込み阻害の最初の証拠は、培養ラット胚線維芽細胞で得られた。トランスフェリンは主な血漿中鉄運搬体であり、この補酵素を酸化還元不活性状態に維持することで、人体のほとんどの細胞に鉄を分配している。トランスフェリンは2つのFe3+を強固に結合している。

ほとんどの種類の細胞の形質膜上に位置するトランスフェリン受容体1は、CMEを介してTfを内膜小胞に結合・内包している。

上述したように、クロロキンは、治療したマウスのマクロファージにおけるPICALM発現を低下させることが実証されている[15]。

このユビキタスに発現するタンパク質はCMEに関与しており、その欠乏はマウスでは貧血や鉄代謝異常を引き起こし、マウス胚性線維芽細胞では表面TFR1発現の増加と細胞内鉄濃度の低下を伴う鉄飢餓を引き起こすことが実証されている。

その後、クロロキン/ヒドロキシクロロキン処理は、Tf/TFR1複合体の取り込み阻害と細胞内鉄枯渇をもたらす可能性がある。

低pHで刺激されるDMT1を介した鉄輸送

クロロキン/ヒドロキシクロロキンは、その塩基性の性質により、内分泌小胞のpHを上昇させ、内分泌小胞内でのトランスフェリンからの鉄の除去を阻害する可能性がある。

DMT1を介した鉄輸送はpH依存性であり、低pHで刺激される。DMT1は確かにH+/Fe2+シンポーターであり、エンドソームから細胞質へ鉄を輸送するための駆動力としてプロトン電気化学的な電位勾配を必要としる。TRPML1/MCOLN1は、Ca2+、Na+、K+などの様々な陽イオンに透過する非選択的なチャネルであり、Fe2+を輸送することも可能である。

TRPML1/MCOLN1は、主に後期エンドソームやリソソソームに局在し、これらの小胞の酸性環境がこのチャネルを活性化し、内腔から細胞質へのカチオンの放出を促しる。また、クロロキン/ヒドロキシクロロキンはエンドソームから細胞質への鉄の放出を抑制することも可能である。

クロロキン/ヒドロキシクロロキンのアルカリ化特性は、エンドソーム/リソソーム融合を阻害し、オートファジーフラックスを阻害するために広く利用されてきた[5]。FTは、使用されるまでの間、鉄を細胞内で非反応性の形でコンパートメント化する主要な鉄貯蔵細胞タンパク質である。

フェリチノファジー

FTからの鉄放出は、主にフェリチノファジーと呼ばれる選択的なリソソーム-オートファジー経路によるタンパク質分解を介して起こるが、これはクロロキンによって阻害される。

さらに、DMT1およびTRPML1は、フェリチノファジーからの鉄の放出に関与しており、オートファジー小胞に捕捉されており、上述のように、両方ともチャネル機能のために酸性環境を必要としている。

上述のすべてのステップは、細胞の鉄枯渇をもたらす。この条件はSars-Cov-2のライフサイクルに影響を与える可能性がありるが、現在のところこの新しいパンデミック感染症では実験的な証拠はないが、この方向での研究を示唆している。

Sars-Cov-2は、主に血管内皮、消化器系、心臓、腎臓、筋肉、皮膚、気管支、肺肺胞上皮細胞など、ヒトの体内で広く発現しているACE2受容体を介して細胞に侵入する。すべてのヒト細胞、そしてSars-Cov-2標的細胞において、鉄は、生体エネルギー、細胞増殖、核酸合成に関与するいくつかの重要なタンパク質の補因子であり、すべてのウイルスは、それらのタンパク質を複製し、合成するために細胞の代謝装置を必要としている。

ウイルス感染による細胞内への鉄取り込みの増加

いくつかのウイルス感染は、細胞内の鉄の取り込みを増加させることが示されており、ウイルスの細胞周期に対する鉄飢餓の抑制効果は、ヒト欠損ウイルス1(HIV-1)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)[4]のような多数のヒトウイルスにおいて、実際に徹底的に実証されている。細胞内の鉄の取り込みとFT合成の増加は、興味深いことに、コロナウイルス科のメンバーであるマウス肝炎ウイルス3型(MHV-3)に感染したマウスの肝臓で実証されている。

6.2. クロロキン/ヒドロキシクロロキンは細胞性鉄飢餓を誘導する可能性がある:自然免疫応答と適応免疫応答の潜在的な有益な変調

クロロキン/ヒドロキシクロロキンによって誘導された鉄飢餓状態によって提起された第二の重要な点は、ウイルスに対する自然免疫応答および適応免疫応答に関与する免疫細胞への影響である。体内のすべての細胞と同様に、免疫細胞も適切な機能を発揮し、その活性化と増殖のために鉄を必要とする。

鉄が過剰になると、しばしば、ヘモクロマトーシス(HH)やタラセミアの患者で観察されるように、感染症に対する免疫応答が障害されることがある。過剰または調節不能な免疫応答は、COVID-19 や他のコロナウイルスによる疾患の発症において特に重要である 。

自然免疫細胞および適応免疫細胞の直接感染は、いくつかのコロナウイルス感染症において記述されているが、鉄の枯渇もまた、これらの感染症を抑制する可能性がある。

常駐マクロファージは、インターフェロン-γ(IFN-γ)およびTNF-αによって誘導される古典的に活性化された炎症性プロマクロファージ(M1)、またはインターロイキン-4(IL-4)および13(IL-13)刺激の下で、病原体クリアランス、組織修復および炎症の軽減に関与する交互に活性化されたマクロファージ(M2)のサイトカインの刺激の下で分極することができる。

M2マクロファージは鉄のレベルが低いのに対し、M1マクロファージは鉄を保持し、高レベルのプロ炎症性サイトカインを分泌し、病原体を殺すために大量のラジカルを産生し、鉄の出口を最小限に抑えるために自己分泌的に作用するHAMPを産生することを特徴としている。

マクロファージにおける鉄沈着の増加は、M2状態への不完全なスイッチのために、M1分極とプロ炎症状態の持続を誘導することが示されている。マクロファージにおける鉄の保持は、その後、それらの感染の場合には細胞内ウイルスのライフサイクルを有利にし、炎症のプロセスをさらに促進する可能性があり、一方、鉄の飢餓は反対の効果をもたらす可能性がある。さらに、マクロファージにおける鉄過剰は、他の微生物との二次感染を有利にする。

クロロキンの慢性投与は、ラットモデルにおいて鉄含有量を減少させることが示されている。Legssyerらは、クロロキンがコントロール、鉄負荷および鉄欠乏ラットの肝臓、コントロールおよび鉄負荷動物の脾臓、そして重要なことに、鉄負荷ラットの肺胞マクロファージにおける鉄含量を減少させることを示した。

このことから、クロロキンは、感染細胞だけでなくマクロファージでも鉄の利用可能性を制限し、炎症を抑制することで、特に鉄過剰症に伴う感染症を予防する可能性があることが示唆された。しかし、ヘモクロマトーシス遺伝子(HFE)のヘテロ接合性およびホモ接合性の変異は、ポルフィリア・カタネア・ターダにおける鉄除去のクロロキン効果を低下させる。

また、マウスモデルにおいても、クロロキンは、マクロファージ浸潤、貪食機能、サイトカイン産生を減少させ、FT、乳酸脱水素酵素、トリグリセリドレベルを減少させることにより、プリスタンによって誘導されるマクロファージ活性化症候群(血球貪食症候群)を減少させることが示されている。

免疫細胞の増殖・活性化には鉄が必要であるが、過剰な鉄はAPCによる抗原処理・提示障害、CD4+細胞の抑制とCD4+/CD8+リンパ球比の変化、循環免疫グロブリン産生B細胞の増加、ナチュラルキラー(NK)細胞の溶解効率の低下、補体活性化の障害なども報告されており、鉄欠乏はT細胞に対する免疫抑制効果がある。したがって、クロロキン/ヒドロキシクロロキン治療は、鉄の恒常性への作用を介して、Sars-Cov-2に対する適応応答の調節にも広範な役割を果たしている可能性がある。

6.3. クロロキン/ヒドロキシクロロキンはIL-1β、TNF-α、IL-6遊離を減少させる可能性がある:局所および全身のHAMP遊離の潜在的な減少

強調すべき第三の重要な点は、クロロキン/ヒドロキシクロロキンのIL-1β、TNF-αおよびIL-6遊離に対する阻害作用に由来する。

まず、TNF-αは鉄の恒常性に作用し、腸管鉄吸収を減少させ、マクロファージからの鉄のリサイクルを阻害し、これらの細胞における鉄の滞留とM1プロ炎症性表現型への分極を誘導する。逆に、クロロキンは細胞鉄飢餓の誘導を介してTNF-αの作用も阻害する[40]。

次に、クロロキン/ヒドロキシクロロキンによるサイトカインの阻害は、鉄のホメオスタシスにも作用し、炎症を緩和し、バランスのとれた全身の鉄のホメオスタシスを回復し、赤血球造血を救うことができる。

第二に、上記のようにIL-1β、TNF-α、IL-6は、HAMPの全身および局所放出を誘導する。鉄は生命に不可欠であるが、過剰な鉄は、その酸化還元電位のために、酸化ストレスが重要な細胞構成要素にダメージを与えるのを妨げる可能性があるため、毒性がある。鉄の利用可能性は、その後、細胞レベルと全身レベルの両方で厳密に制御されている[[2] [3] [4] 01]。

主な全身性調節因子はヘプシジンである。このホルモンペプチドは主に肝臓で産生され、鉄負荷がその発現を誘導する一方で鉄欠乏がその発現を阻害するような方法で、骨形態形成/小母抗デカペンタプレギー(BMP/SMAD)経路を介して循環および組織鉄レベルによって制御され、主にマクロファージおよび肝細胞による腸内鉄吸収および鉄の保持/放出に作用する。

ヘプシジンの発現は、低酸素やエリスロフェロン(ERFE)を介したエリスロポエチン(EPO)によってもダウンレギュレーションされ、赤血球造血のための鉄の動員を可能にしるが、炎症によってアップレギュレーションされる。

IL-6は、BMP/SMAD経路と関連したJAK/STAT3経路を介して、炎症時にHAMPを誘導する主なシグナルであるが、IL-1βおよびTNF-αもHAMP調節に直接的な役割を持つ[29]。

上述のように、クロロキン/ヒドロキシクロロキンは、肺胞マクロファージにおける鉄の飢餓を誘導する細胞鉄を阻害するだけでなく、その後、おそらくM2抗炎症状態への切り替えをもたらすだけでなく、IL-6、IL-1βおよびTNF-αの放出を阻害し、おそらくマクロファージによる局所的なHAMP放出を減少させる。

この減少は、これらの細胞における鉄の保持をさらに減少させる結果となり、炎症の解決に向けた方向性を示すことができる。さらに、サイトカインの減少は、腸管鉄吸収の増加を介して、感染症の貧血を改善する可能性のある全身的なHAMPの減少をもたらす可能性がある。

興味深いことに、EPO治療は最近、COVID-19の重篤な症状を減衰させることが発見されている一方で、インシリコモデルを通して、Sars-Cov-2は、ポルフィリンからヘム解離鉄を結合する可能性があることが発見されている。

6.4. クロロキン/ヒドロキシクロロキン治療は、サイトカインやHAMPの放出を減少させ、感染症や血栓症の貧血を回復させる可能性がある。
血小板症を呈する鉄欠乏性貧血患者の2倍の血栓症リスク

鉄欠乏性貧血(IDA)により誘発される血小板症と血栓性イベントとの間には多くの研究がある 。最近の研究では、血小板症を呈する鉄欠乏性貧血患者は、血小板数が正常な鉄欠乏性貧血患者と比較して、血栓症のリスクが2倍に増加していることが証明されている。

興味深いことに、重症のCOVID-19肺炎患者は非重症のCOVID-19肺炎患者と比較して血小板数が高いようであり、この増加は生存しているCOVID-19患者と比較して非生存者の間でより明らかである。

鉄欠乏が血栓性に及ぼす影響を動物モデルで明らかにするために、鉄欠乏食を与えたスプラague-Dawleyラットと通常食を対照として血栓症を誘導した。その結果、鉄欠乏は血小板減少を誘導し、血小板数は血栓の大きさに比例して増加した。

また、血小板の接着性や凝集性も低下した。このモデルで得られたデータを考慮して、著者らは、COVID-19患者にみられるように、肝臓、脾臓、マクロファージでのヘプシジン介在性鉄隔離による炎症性貧血は、機能的鉄欠乏症(ID)と考えられ、この状態に罹患した患者は、血栓症のリスクが高い患者として治療すべきであると結論づけた。

結論

結論として、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗血栓薬としてのクロロキンおよびヒドロキシクロロキンの複合作用は、局所および全身レベルでの鉄の恒常性への作用にも厳密に関連している可能性がある。

興味深いことに、Dダイマーレベルが著しく上昇したCOVID-19患者の治療に頻繁に使用される別の一般的な薬剤は、ヘパリンである。クロロキンやヒドロキシクロロキンと同様に、ヘパリンは、Jecko Thachil [35]によって定義されているように、抗凝固剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤としての作用が考えられるため、汎用性の高い薬物である。

クロロキン/ヒドロキシクロロキンと同様に、ヘパリンも鉄代謝を調節することが実証されていることは興味深い。この抗血栓薬は実際に、ヒトマクロファージにおけるヘプシジンの発現を阻害し、FPN1の血漿膜発現を増加させ、鉄の輸出を促進して細胞の鉄飢餓を引き起こすことが実証されている。

これらの証拠はすべて、Sars-Cov-2感染症における鉄の役割の可能性を示唆しており、将来の基礎研究および臨床研究で探究されるであろうし、他のヒト感染症に対して提案されているCOVID-19治療の潜在的なターゲットとしても考慮される[[2] [3] [4]。

 

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