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メチル化経路とSARS-CoV-2肺への浸潤と細胞膜ウイルス融合はともにエピジェネティクスの対象となる

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7265211/

要旨

最近のパンデミックSARS-CoV-2の発生は、世界中のあらゆる種類の個人に影響を与えている。パンデミックの健康、社会、経済的影響は劇的であり、ワクチンや特定の治療法はまだ利用可能ではない。

現在、パンデミックを食い止めるために利用できる唯一のアプローチは、症例の隔離、接触者の追跡と検疫、物理的な距離、衛生対策など、古典的なパンデミック管理のアプローチだけである。

したがって、SARS-CoV-2に感染した場合に、感染者数を遅らせ、重症度を低下させることができる、さらなる予防策や可能性のある介入策を見つけることが不可欠である。エピジェネティックなメカニズムが、COVID-19の病態生理および疾患の重症度の重要な部分を占めているように思われる。これらのメカニズムは、SARS-CoV-2だけでなく、他のウイルス感染症でも確認されている。

これらのメカニズムが確認された場合、DNAメチル化に影響を与えるエピジェネティックな介入が一次予防および/または二次予防の選択肢として示される可能性がある。

序論

本論文の執筆が終了した時点で、重症急性呼吸器症候群の原因となるコロナウイルスCOVID19(SARS-CoV-2)に世界中で400万人以上が感染している。SARS-CoV-2は感染力が強く、実際の致死率は~7%である(Ferretti et al 2020)。

現在、パンデミックを止めるために利用できる唯一のアプローチは、症例隔離、接触者追跡および検疫、物理的遠距離化、および衛生対策などの古典的なパンデミック制御のアプローチである(Mehta et al. コロナウイルス(CoVs)は、ヒトや動物に感染し、呼吸器疾患、腸疾患、腎疾患、神経疾患などの様々な疾患を引き起こす(Corley and Ndhlovu, 2020)。

CoVは、異なる動物に影響を及ぼす4つの異なる属に分類される。α-CoVおよびβ-CoV属は哺乳類のみに影響を与え(Pinto et al 2020)、主に呼吸器および消化器疾患をもたらすのに対し、γ-CoVおよびδ-CoV属は鳥類およびイルカおよびシロイルカを含む一部の哺乳類に感染する(RuiおよびSang、2020)。

現在進行中のワクチン開発の取り組みは、主にコロナウイルス膜貫通スパイク(S)糖タンパク質に焦点を当てており、これはウイルス表面から延び、宿主細胞の侵入を媒介する(Mehta et al 2020)。

スパイク糖タンパク質は、2つのサブユニット、サブユニットS1およびサブユニットS2から構成される。

S1は、細胞膜上の宿主分子への付着を担当し、S2は、細胞とウイルス膜の間および/または隣接する細胞間の融合を促進し、シンサイチウムと呼ばれる細胞-細胞融合を産生する(Belouzard et al. ウイルスと宿主細胞との間のこのクロストークにおける重要なステップは、ヒト細胞表面のACE2受容体へのS1糖タンパク質の結合であり(Hoffmann et al 2020;Zhou P. et al 2020)、そしてCOVID-19の第二のウイルス受容体であるfurinによるスパイク糖タンパク質の切断である(Abassi et al 2020)。

ACE2およびFurinの発現の増加はSARS-CoV-2感受性を増加させる
パンデミック発生後の初期の報告では、ACE2の発現が疾患感受性に与える影響をまだ疑っていたのに対し(Gurwitz, 2020)、最近の出版物では、肺におけるACE2の発現の増加が疾患感受性および重症度の増加と関連していることが示されている(Leung et al 2020)。

2番目に同定されたウイルス受容体であるfurinについても同様であり、これはS1およびS2サブユニットの切断およびウイルスの連続エンドサイトーシスに関与している(Glinsky, 2020)。

感受性のある個体におけるACE2およびfurinのより高い発現は、ある種のエピジェネティックなメカニズムがSARS-CoV-2の病態生理の一部であるように思われることを示している。

メチル化とCOVID-19

エピジェネティクスとは、ヌクレオチド配列の変化を伴わない遺伝子発現の科学である。

遺伝子のユビキチン化、ヒストンアセチル化、そして特にDNAメチル化を含む多くのプロセスがエピジェネティックな発現に影響を与える。

DNAメチル化は、大部分が遺伝子のプロモーター配列の一部である、いわゆるCpG島を含み(Deaton and Bird, 2011)、CpG島のメチル化パターンは、遺伝子転写のレベルを調節する(Jang et al. ウイルス感染症が、一般的にエピジェネティックなメカニズムを使用し、特にCpGのメチル化を使用して、腸球症およびシンキュウムの発生を誘導する方法を見出すことは、長年にわたって知られている。

ウイルスが進化するためには、ウイルス自身を宿主の細胞膜と融合させる戦略、および/または宿主細胞-細胞融合を誘導する戦略を開発する必要がある。両方のメカニズムは、ウイルスのエンドサイトーシスおよび隣接細胞への侵入、ならびに自然抗ウイルス免疫系の回避を促進する(AronsononおよびFerner、2020)。

膜-ウイルスまたは細胞-細胞融合によって形成される細胞のタイプは、シンシンチウムと呼ばれる。シンサイティウム形成は、一般的にコロナウイルスに典型的であり、SARS-CoV-2も例外ではない(Mehta et al 2020; Xia et al 2020)。

シンキチウム形成は哺乳類胎盤の発生において正常であり、シンキチン1および2を産生するシンキチン遺伝子は、2つのヒト内在性レトロウイルスに由来する(Alsaadi et al., 2019)。胎盤における巨大多核細胞の生成につながるシンサイチン形成は、この組織を不浸透性にし、母子免疫寛容を生成する(Alsaadi et al 2019)。

シンキチン遺伝子は、哺乳類胎盤では低メチル化され、したがって機能的に活性であるのに対し、他の組織では高メチル化され、したがってサイレンシングされており、シンキチウム形成は、統合失調症、多発性硬化症、および1型糖尿病を含む様々な疾患を引き起こす可能性がある(Dupressoir et al 2012)。

非胎盤組織におけるシンチチン遺伝子のCpGメチル化は、シンチチウム形成タンパク質の発現防止のために義務的である(Matoušková et al 2006)。

いくつかのウイルスは、宿主の細胞膜との融合および/または浸潤した組織における細胞-細胞融合を誘導するために、ヒトシンキチン遺伝子を使用する(Levet et al 2019)。

ウイルスが宿主細胞と融合するためにエピジェネティック機構を使用することができる方法の好ましい例は、エプスタイン-バーウイルスおよびサイトメガロウイルスがヒトの健康に影響を与え得る方法によって与えられている。

両ウイルスは、宿主のシンチチン1および2遺伝子を脱メチル化することができ、遺伝子の転写を増加させ、通常はそれらの遺伝子がハイパーメチル化されてサイレンシングされている組織においてシンチチウム形成を引き起こす(Esteki-Zadeh et al 2012; Niller et al 2014)。

このプロセスは、多発性硬化症、さらには筋萎縮性側索硬化症などの疾患を引き起こす可能性がある(Küry et al., 2018)。

SARS-CoV-2によるシンサイチュウム形成は、2002年のSARS-CoVに比べて何倍も速く、シンサイチュウム形成は、あらゆるウイルス全般、特にSARS-CoV-2のウイルスのウイルス性因子とサイトカインストームの誘導に大きく関与している(Matsuyama et al., 2020; Xia et al., 2020)。

SARS-CoV-2の感受性と疾患重症度におけるエピジェネティックメカニズムのエビデンス図1

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図1

ACE2とインターフェロン遺伝子の発現は、DNAプロモーター配列中のCpG島のメチル化率に依存する。感受性の高い人、主に男性、高齢者、喫煙者はACE2とインターフェロン遺伝子のメチル化率が低いパターン(下段)を示し、女性、子供、非喫煙者はDNAのメチル化率が高く、ACE2とインターフェロン蛋白質の発現が低いパターン(上段)を示する。

上皮細胞上のACE2とインターフェロンの存在が高いとSARS-CoV-2感染症にかかりやすくなり、重症度が高くなるが、ACE2とインターフェロンの存在が低いと病気の予防になるようである。

 

最近の2つの出版物(CorleyおよびNdhlovu、2020;Pinto et al 2020)は、SARS-CoV-2の宿主肺上皮細胞上の最も重要なウイルス受容体であることが知られているアンジオテンシン変換酵素2をコードする遺伝子のメチル化パターンの重要性を同定した(Zill et al 2012;RuiおよびSang、2020)。

その遺伝子によるACE2酵素の産生速度がエピジェネティックな制御下にあることが示されている(Zill et al. CorleyおよびNdhlovu(2020)による結果は、いくつかのプロモーターCpGアイルのメチル化パターンに基づくACE2遺伝子活性が年齢および性別と関連していることを明らかにした。

ACE2は、肺、腸、肝臓、膵臓、脳、血液を含む複数のヒトの組織および臓器に存在する。肺上皮細胞のメチル化率は、他のすべての組織と比較して最も低く、肺組織がACE2の転写・発現率が最も高いことが示唆された(Corley and Ndhlovu, 2020)。

同時に、神経細胞や白血球のACE2遺伝子はハイパーメチル化しており、タンパク質は発現していないようであることが証明された。この研究では、肺組織におけるACE2遺伝子のハイメチル化と年齢が相関しており、これはSARS-CoV-2致死の危険因子としての加齢を部分的に説明できる可能性がある一方、男性の性別ではハイメチル化の傾向が見られた。

別の研究(Pinto et al 2020)の結果は、Corleyの研究の知見に証拠を追加している。

この研究では、併存疾患を有し、重度のSARS-CoV-2に罹患した患者の肺トランスクリプトームサンプル700例を解析したところ、これらの患者では対照者と比較してACE2が高発現していることが明らかになった(Pinto et al 2020)。

 

ACE2のメチル化パターン、性別、および年齢とSARS-CoV-2感受性および疾患重症度との関連性に関する研究から得られた要約された結果は、年齢および男性の性別がより重症な疾患および致死の発症のリスク因子であることを示すまだ予備的な疫学的データを説明する(Jin et al 2020; Ruan、2020)。

年齢は死亡率と強く関連していることが示された(Ruan, 2020)が、43人の患者(男性n=22、女性n=21)の集団における男性の致死率は、年齢または感受性とは無関係に70%であった(Jin et al. 後者は、中国、スペイン、イタリアなど、男性の疾患感受性および死亡率が非常に高い国では、男性の喫煙率が女性よりもはるかに高いことによって説明できる(Brake et al 2020)。

Cai(2020)は最近、喫煙者サンプルにおいて、非喫煙者と比較してより高いACE2遺伝子発現を報告し、これらのデータはLeung(Leung et al.、2020)の研究によって確認され、SARS-CoV-2に不可欠なものとしてACE2のエピジェネティックな調節を再び強調した。

SARS-CoV-2の危険因子としての喫煙に続いて、テストステロンもまた、男性におけるACE2およびfurinの発現の増加に関与しているようである(Glinsky, 2020)。

 

口腔内および肺組織の両方でのエピジェネティックな調節およびACE2の増加した発現は、高齢者が若年者および特に小児よりも症候性SARS-CoV-2の発症に敏感である理由を説明する可能性がある(Pinto et al 2020)。

これは、老化の過程で特定の遺伝子が徐々に活性化し、他の遺伝子が不活性化するエピジェネティック老化のプロセスと一致する(Jones et al 2015)。より活性化された遺伝子の一つはACE 2であり、これにより高齢者はウイルス感染症にかかりやすくなり、したがってCOVID-19にもかかりやすくなる。

反対のことが子供にも当てはまる。小児では、肺、口腔組織、および他の器官のACE 2遺伝子は、通常はハイメチル化されており、したがって実質的にサイレンシングされている(Holmes et al 2019)。

 

上述のデータは、エピジェネティックなメカニズムが、SARS-CoV-2がヒト宿主に感染する複数のメカニズムに関与しているという考えを支持する。このことはまた、既知のエピジェネティック特性を有する患者の特定のサブグループがSARS-CoV-2に対してより感受性が高いことを意味し得る。

そのようなサブグループの一つは、全身性エリテマトーデス(SLE)患者である。SLE患者はSARS-CoV-2の症状を発症しやすいと考えられるが、これは免疫系が低下しているためというよりも、肺ACE2タンパク質の強い過剰発現とそれに関連する遺伝子の低メチル化、およびインターフェロン遺伝子の有意なレベルの脱メチル化が原因である(Sawalha et al 2020)。

インターフェロン遺伝子のより高い発現は、サイトカインストームを特徴とする重症SLEの疾患発症に関連しており(Walden et al 2019)、サイトカインストームはSARS-CoV-2に特徴的である(Mehta et al 2020)。

SLEに関連するこれらの分子的詳細はすべて、COVID-19感受性の増加および疾患重症度の増加という条件を満たす。

最近の報告では、SLE患者におけるSARS-CoV-2への感受性および疾患重症度の増加の可能性が確認されており、SLE患者は肺疾患、慢性腎臓病、肥満などの併存疾患の有病率が高いという事実から、さらなる研究の必要性を指摘している(Mathian et al 2020)。

SARS-CoV-2の可能性のある治療法/ワクチンの選択肢としてのエピドラッグ

科学としてのエピジェネティクスはまだ初期の発展途上にある。それにもかかわらず、自然な介入によって複数の遺伝子のエピジェネティックな制御に影響を与えることは可能である。

ビタミンDとケルセチンの使用は、ACE2とfurinの発現を阻害することによってSARS-CoV-2の重症度を改善するために興味深い可能性があるが、この介入を示唆する研究は試験管内試験(in vitro)のデータに基づいており、まだ査読されていない(Glinsky, 2020)。

それにもかかわらず、IlieおよびSmith(2019)は、欧州諸国における平均ビタミンDレベルがSARS-CoV-2の死亡率と負の相関を示すことを発見し、これは、SARS-CoV-2の予防的介入としてビタミンDを使用することのまだやや予備的な推奨を支持する。

 

ACE2およびインターフェロン遺伝子のエピジェネティックサイレンシングの他の候補は、クルクミン、デフェラシロックス、および8-ヒドロキシキノロン(8HQ)である(Sfera et al 2018)。クルクミンは、生存可能な臨床用量でDNAメチル化酵素の強力な活性化剤である(Hassan et al 2019)。

メチル化能力が証明されている別のいわゆるエピドラッグは、スルフォラファン(ブロッコリーから、Kaufman-Szymczyk et al 2015)である。

これらの物質はすべて市販の天然薬であり、疾患の重症度および感受性を減衰させるのに役立つ可能性がある。クルクミンは、重症SARS-CoV-2に罹患している患者のフェリチン値の上昇が転帰を著しく悪化させることを考えると、フェリチン低下作用が特に興味深い(Sfera et al 2017)。

考察

SARS-CoV-2は世界的に壊滅的なパンデミックを引き起こし、健康だけでなく経済にも大きな影響を及ぼしている。ワクチンの開発には数ヶ月から数年を要することがあり、そのため、ウイルス感染と疾患の重症化を減少させる方法を見つけることが不可欠である。

COVID-19の病態生理にはエピジェネティック経路が重要であると考えられ、ウイルス受容体として作用するすべての必須宿主物質は、男性、喫煙者、高齢者を含む感受性の高い個体でより高い発現を示す。

ACE2、フーリン、インターフェロン遺伝子の特異的なDNAメチル化を刺激することで、汚染感受性や重症化を軽減することが可能であり、ビタミンDやクルクミンはエピドラッグやDNA発現調節薬として検討されるべきである。

SARS-CoV-2感染と重症度に関連したエピジェネティックなデータは、エピドラッグの使用について徹底した推奨を行う前に、より多くの疫学研究によって確認されなければならないことは明らかである。

それにもかかわらず、クルクマのサプリメント、禁煙、安全な量のビタミンDの使用は、何の害ももたらさず、SARS-CoV-2感染症と重症度を改善するのに役立つ可能性がある。

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