COVID-19　メマンチン（メマリー）・アダマンタン誘導体

COVID-19の人のためのアマンタジン治療

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0188440920309176

嚥下困難、咳、下痢、呼吸不全などの症状を伴うSARS-Cov-2は、世界中で多くの人命を奪っている。本疾患の予防や影響を軽減するワクチンや薬剤がない中，アマンタジンがCOVID-19の影響を軽減する可能性を示唆している。

 

アマンタジンはCOVID-19の影響を軽減するために使用される可能性がある；アマンタジン治療を受けているパーキンソン病患者でコロナウイルス陽性と診断された人には、疾患の臨床症状が現れないことが研究で示されている(4)。

提案されているメカニズムは、アマンタジンは親油性分子であるため、リソソソーム膜を通過してアルカリ化剤として作用し(5)、ウイルスRNAの細胞内への放出を防ぐことができる。

アマンタジンはインフルエンザAウイルスに対する抗ウイルス剤として使用されており、そのメカニズムとしては、ウイルスの複製の初期段階を阻害することが提案されている。ウイルス粒子が細胞内に入ると、酸性pH5のエンドソームが形成され、M2タンパク質によってプロトンチャネルが形成され、プロトンがウイルス内部に運ばれる。アマンタジンは、その親油性によって、エンドソーム膜を横断し、細胞内へのビリオンの放出を中断することができる。

同様に、アマンタジンはコロナウイルスのEチャンネルに入り、ウイルス核の細胞内への放出を阻止する。ドッキング研究は、どのようにアマンタジンは、プロトンチャネル（6）をブロックし、アミノ酸ALA22とPHE26と相互作用することを示唆している。

「アスクレピオンの三叉路」と呼ばれているアマンタジンは、治療適応が3つの専門分野に分かれている薬である。神経内科、精神科、感染症科の3つの専門分野に分かれている。低分子のモノアミンで、興味深い薬理作用を持っている。

1969年に不随意運動障害の矯正薬としてヒトに使用され始め、間もなく精神科では抗精神病薬（神経弛緩薬）による好ましくない副作用を抑えるために、神経内科では運動障害、特にパーキンソン病の治療のために使用されるようになった。

1976年には、成人のインフルエンザAの対症療法および/または予防的治療のためにFDAによって承認された。2002年のSARS-重症急性呼吸器症候群パンデミック時には、その治療効果を明らかにした（試験管内試験（in vitro））薬の一つである（7）。

アマンタジンは経口投与すると吸収がよく、消化器系への忍容性が高く、成人には通常、1回100mgを1カプセルとして1日2回、ウイルスが体内に留まる時間である少なくとも14日間投与することが推奨されている。

中等度の利尿作用があり、主に糸球体濾過と尿細管分泌により尿中に変化なく排泄される。

ドラッグバンクのデータベースでは、アマンタジンの過剰摂取による死亡リスクが言及されているが、最も低い急性致死量の報告は2グラムであった。

「通常の」用量と致死量リスクとの間にあるこのマージンは、耐性患者を対象としたパンデミック状況において、より高い用量の投与が必要となる可能性を指摘している研究イニシアティブにとって重要であるかもしれない。

本薬の半減期は10～14時間で、腎不全の場合には7日間、あるいは14日間続くこともある。

一般的に、他の薬剤（抗高血圧薬、抗糖尿病薬など）と併用すると、腎臓からの排泄が減少する（体内濃度が上昇する）。

機能評価のための臨床検査は、治療開始から1～2週間後に、これらの薬剤の投与量を減らす可能性があるため、繰り返し行う必要がある。

毎日人々がCOVID-19感染症のために彼らの命を失うこの不確実性の瞬間に、ワクチンが利用できない間、コロナウイルスの影響を軽減するために代替手段がなければならない。

アマンタジンは、コロナウイルスによって生成された症状を軽減するのに役立つ可能性がある薬として概説することができる。

COVID-19の予防・治療におけるメマンチンの役割：ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対する拮抗作用とそれ以上の効果

erj.ersjournals.com/content/early/2020/06/11/13993003.01610-2020

メマンチンは、α7-nAChRおよびNMDA受容体のアンタゴニストとして、ACE2受容体の発現を減少させ、酸化ストレスおよび炎症を減少させる可能性がある。したがって、メマンチンはSARS-CoV-2の病原性を低下させる可能性がある。

最近、Leungらは、α7-nAChRアンタゴニストが呼吸器上皮におけるアンジオテンシン変換酵素（ACE2）受容体の発現を低下させ、SARS-CoV-2の肺上皮細胞への浸潤を抑制する可能性を提案している[1]。この主張をさらに理論的に評価し、COVID-19の病原性と病原性を低下させる可能性のある薬剤の探索に貢献しよう。

喫煙は、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の進行および負の転帰と関連している可能性がある[1]。SARS CoV-2の表面にあるSタンパク質（スパイク）の受容体結合ドメインは、ウイルスの宿主呼吸器細胞への侵入口であるアンジオテンシン変換酵素（ACE2）受容体-と相互作用する[2]。

喫煙者やCOPD患者の呼吸器上皮細胞では、この「ウイルス受容体」（アンジオテンシン変換酵素2受容体）の発現が高くなっている[1]。

ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）、具体的にはα7サブタイプ（α7-nAChR）と結合し、肺や他の様々な組織、特に中枢神経系に局在している。ACE2受容体の発現の増加は、α7-nAChRの刺激によって媒介される。ニコチンはα7-nAChRへのアゴニズムにより、ACE2受容体を介してSARS-CoV-2の呼吸器上皮への侵入を促進する可能性がある[1]。

一方、SARS-CoV-2は、他のヒトコロナウイルスと同様に神経栄養性・神経ウイルス性であることが示唆されている[3]。メマンチンは、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）グルタミン酸受容体の非競合的な拮抗作用により、中枢神経系の興奮性を低下させる［4］。

メマンチンはシナプス外のNMDA受容体に対してより大きな親和性を持ち、シナプスNMDA受容体を刺激することでグルタミン酸が学習、記憶形成、ニューロン可塑性の過程でその生理的役割を発揮することを可能にしている[4]。

しかし、様々な炎症性および酸化性プロセスによって引き起こされるグルタミン酸の過剰な細胞外蓄積の条件下では、メマンチンはシナプス外NMDA受容体を有意に遮断し、グルタミン酸の興奮毒素から細胞を保護する [4]。

認知症、自閉症、統合失調症、うつ病、神経障害性疼痛、パーキンソン病など、様々な形態の神経精神疾患の治療におけるメマンチンの有効性は、100以上の試験で検証されている[4]。メマンチンは、米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品評価機構（EMEA）から「中等度から重度のアルツハイマー型認知症」の治療薬として安全かつ有効な薬剤として承認されている[4]。

メマンチンは、非競合的なNMDA受容体拮抗作用に加え、非常に強力なα7-nAChR拮抗薬である[5]。α7-nAChR拮抗作用により、マウスの髄膜炎性大腸菌K1細菌の神経侵入を阻害する。また、サイトカインの発現を抑制することにより、肺損傷の実験モデルで示されたように、保護・抗炎症作用を発揮する可能性がある[6]。

メマンチンはアダマンチン誘導体として、細胞培養において、細胞受容体にウイルスが付着した後のヒトコロナウイルス株OC43（HCoV-OC43）の複製を阻害し、抗ウイルス薬として作用する［7］。

HCoV-OC43、特に変異表面タンパク質Sの感染は、腫瘍壊死因子α、インターロイキン1、インターロイキン6などの炎症性サイトカインの放出や、中枢神経系における微小ファージ/ミクログリアの過剰活性化を誘導することにより、炎症のレベルを上昇させる[7, 8]。さらに、HCoV-OC43の表面タンパク質S変異体を用いた神経浸潤では、グルタミン酸の興奮毒性により実験動物に麻痺が生じた。メマンチンはこれらの運動障害を改善し、死亡率を低下させ、コロナウイルスの中枢神経系における複製率を用量依存的に抑制した[7, 9]。

また、メマンチンは、日本脳炎ウイルス（JEV）感染マウスで示されたように、血管新生や脳リンパ球浸潤を抑制し、抗炎症作用を発揮する可能性がある[10]。以上のことから、メマンチンはSARS-Cov-2の病原性・病原性を低下させ、肺と脳の両方に効果を発揮する可能性があると考えられるが、このような主張は、実験的、疫学的、臨床的にさらに詳細な確認が必要である。

メマンチンとCOVID-19

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.26266

コロナウイルス疾患（COVID-19）に対するメマンチンの治療効果に関する Brenner1 と Cimolai2 の論文を興味深く読ませていただいた。メマンチンはアダマンタン誘導体であり、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であり、神経細胞における長時間のCa2+流入を減少させることによりグルタミン酸の毒性を減少させ、アルツハイマー病の治療に使用されている。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の細胞表面受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、鼻、肺、腎臓、肝臓、血管、免疫系、脳など複数の臓器に広く分布している。

メマンチンは、NMDA活性を阻害し、髄質におけるグルタミン酸の過剰放出を抑制することから、COVID-19治療薬の候補薬となる可能性があり、これはACE2枯渇に起因する神経毒性作用であり、交感神経系を活性化して血圧上昇、全身血管収縮、肺毛細血管漏出を引き起こし、急性呼吸窮迫症候群の発症に寄与する1,2。

また、メマンチンは、ウイルスEタンパク質との相互作用やリソソーム機能との相互作用により、ウイルスの複製を直接阻害する3。

 

最近の研究では、PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症と診断され、メマンチンまたは関連アダマンタンで治療された神経障害患者22名にCOVID-19の臨床症状が発現しなかったことが報告されている4。また、上記の研究はサンプル数が少なく、結果の信頼性に影響を与えている。

そこで、我々は韓国のCOVID-19の全国請求データベース6を評価し、COVID-19が確認された5,726人の患者を同定したが、そのうち140人が死亡した。

メマンチン治療とCOVID-19関連死亡率との関係を調査した。我々の観察では、COVID19関連死亡率とメマンチン治療の継続との間には、臨床的に関連する可能性のある年齢、性、および/または併存疾患の交絡因子を調整した後、統計的に有意な関係は認められなかった。

この結果は、すべてのCOVID-19患者の全体解析と認知症患者に限定したサブグループ解析の両方で一貫して観察された（図）。我々の結果は、レトロスペクティブ解析とデータの信頼性に関連する欠点を考えると、注意して解釈されるべきである。

しかしながら、メマンチンは一般的には、以下のような効果がある。COVID-19のリスクが高い高齢者に処方されているため、メマンチンがCOVID-19に対する治療効果を有するかどうかを判断することを目的としたレトロスペクティブ調査の理想的な候補である。

結論として、我々の解析では、COVID-19患者におけるメマンチン治療と死亡率との間に関連性はないことが明らかになった。しかし、現在、COVID-19のワクチンや治療薬が認可されていないため、COVID-19の予防と治療のためには、実行可能なすべての選択肢を検討しなければならない。

低リスクで費用対効果の高い戦略は、安価で容易に入手可能な薬剤の再利用を試験的に行うことであろう。今後の研究では、メマンチンがCOVID-19の全死亡率だけでなく、疾患の重症度に応じて臨床経過を短縮し、患者の転帰を改善できるかどうかを分析すべきである。

 

カルシウムチャネル遮断薬。SARS-CoV-2感染症を有するアルツハイマー型認知症患者の治療戦略の可能性

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32662982/

カルシウムイオン（Ca2+）は、アルツハイマー型認知症やSARS-CoV Sを介した宿主細胞の侵入に重要な役割を果たしていることが研究で明らかになっている。細胞内カルシウムの上昇は、神経細胞の機能不全、細胞死、アポトーシスを引き起こす。また、カルシウムの調節障害は、アルツハイマー型認知症の特徴であるアミロイドβ（Aβ）タンパク質の産生を増加させることが示されている。

逆に、Aβの沈着もカルシウムの調節障害の原因となっている。一方、ウイルスは宿主細胞のCa2+の恒常性を乱すだけでなく、シグナル伝達機構を変調させることがよく研究されている。また、ウイルスは宿主細胞のカルシウムチャネルやポンプをハイジャックして、より多くの細胞内Ca2+を放出し、ライフサイクルに利用することができる。SARS-CoV-2では、Ca2+の調節に関する証拠は報告されていないが、Ca2+がウイルスの侵入、ウイルス遺伝子の複製、およびウイルスの成熟と放出に不可欠であることは十分に確立されている。

最近の報告では、SARS-CoVはウイルス侵入の段階で宿主細胞と融合するために2つのCa2+イオンを必要とすることが示唆されている。さらに、ニモジピン、メマンチンなどの一部のカルシウムチャネルブロッカー（CCB）は、アルツハイマー病（AD）の認知症治療に有効であることが報告されているほか、各種ウイルス感染症においても阻害作用を示すことが報告されている。