COVID-19 治療/メジャーな治療薬候補

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COVID-19の治療における「新規薬理学」の活用と潜在的な精神疾患リスクについて

クロロキン/ヒドロキシクロロキン

インターフェロン-α、インターフェロン-β、ロピナビル/リトナビル、リバビリン

コルチコステロイド

抗ウイルスプロテアーゼ阻害薬ロピナビルとリトナビル

The Use of “Novel Pharmacology” in the Treatment of COVID-19 and Potential Psychiatric Risks|Prim Care Companion
Various novel pharmacologic treatments are being considered for COVID-19. The authors of this commentary briefly discuss some of these proposed treatments and t...

トシリズマブ

Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. - PubMed - NCBI
Eur J Intern Med. 2020 May 13. doi: 10.1016/j.ejim.2020.05.009.

低用量トシリズマブは、重度の呼吸器症候群を伴うCovid-19肺炎の早期に使用された場合に、生存率の増加と好ましい臨床経過の観点においてプラスの影響をもたらす結果となった。

レムデシビル

レムデシビルは有用だが、驚くほどの薬ではないと研究者は言う。

予備的な試験結果では、レムデシビルを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも回復までの時間が31%早かったことが示されている。

回復までの期間の中央値は、レムデシビル投与群では11日であったのに対し、プラセボ投与群では15日であった。

また、死亡率はレムデシビル投与群で8.0%、プラセボ投与群で11.6%であり、生存率の向上も示唆された。

Covid-19: Remdesivir is helpful but not a wonder drug, say researchers
Antiviral drug remdesivir helps patients hospitalised with covid-19 recover faster and may also reduce mortality, according to the US National Institutes of Hea...

回復期血漿輸血治療

Convalescent plasma
Convalescent serum lines up as first-choice treatment for coronavirus
Antibodies from blood donated by people who recovered from the illness and hyper-immunoglobulins are becoming treatments of choice for COVID-19, with recombinan...

回復期血漿輸血治療は、コロナウイルスの第一選択治療として並ぶ。

ジョンズ・ホプキンス大学の分子微生物学・免疫学講座の講座長であるアルトゥーロ・カサデバル氏は、「この選択肢は、実際に効果があることを示していないものの、急速に最良の選択肢となった」と語る。

「害を及ぼす可能性は、利益をもたらす可能性に比べて非常に低い」と彼は言う。

一つの問題は、回復した患者と未感染者の比率が低いパンデミックの初期の数ヶ月間では、、十分な回復期血漿が行き渡るかどうかということである。

可能な機序の解説

先天性免疫細胞の遊走を防ぎ、肺の損傷を回避するために、疾患の初期段階でのCP-COVID-19投与を主張する。

Convalescent plasma in Covid-19: Possible mechanisms of action
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is responsible of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Therapeutic options i…

BCG

メトキシミコール酸は炎症性であり、マクロファージを活性化するのに対し、ケトミコール酸は抗炎症性で、活性化されたマクロファージを促進することもある。

ミコール酸は、マクロファージの自然な誘引による刺激により、IFN-γ、ミエロペルオキシダーゼ、TNF-αをより高いレベルで産生するようにマクロファージを調節できる。

各国で使用されているBCGワクチン株に関する入手可能なデータを分析したところ、イランと中国が自国のワクチン生産国として浮上してきた。

イランのBCGワクチン株はBCG-Pasteur 1173p2S11であり、中国の株はGlaxo 1077S12由来の株であり、日本とロシアの株と比較した場合、メトキシミコール酸が欠損しており、最も改変され高度に減衰した株であることを示唆する証拠が得られた。

イランと中国のBCGワクチン株によって誘導された訓練された免疫は、他国で広く利用されている古い株に比べて短命であることが考えられる。

中国との旅行や貿易が盛んなアジアやアフリカの国々で検出された症例数が予想よりも少なかったのは、BCGワクチンの接種によって誘導された異種防護活性に起因している可能性がある。

BCGワクチンは高齢者でも急性呼吸器感染症を予防することが実証されているため、特定のワクチンが開発されるまでは、BCGワクチンをSARS-CoV-2に対する防御として試験した臨床試験の結果は、新たなコロナウイルスパンデミックとの戦いにおいて重要な意味を持つ可能性がある。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339299/

抗凝固薬

COVID-19患者の脳卒中および他の血栓性イベントのリスクを軽減するための予防的抗凝固療法

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929664620301789

Oxleyらは最近、COVID-19が陽性であった患者における大血管脳卒中の5例を報告した。そのすべてが50歳未満の若年者であり、COVID-19が原因であった可能性を示唆している。

Lingらの別の研究では、COVID-19患者214人の症例シリーズで、36.4%の患者に神経症状が認められた。これらの症状は、重症感染者(45.5%)では呼吸器の状態に応じてより一般的であった。症状は意識障害、急性脳血管イベント、筋損傷であった。

イラン保健省から提供された情報に基づくと、COVID-19の患者は血栓塞栓イベントを起こす可能性が高い。

COVID-19の重症例やDダイマー値が正常値の6倍以上の患者では、エノキサパリンやヘパリンによる予防薬を使用することで、死亡率を低下させることが報告されている。

イラン保健省が発表した最新のCOVID-19患者への抗凝固薬の処方ガイドライン

1. COVID-19と診断されて入院したすべての患者には、エノキサパリン40mgを1日1回皮下投与するか、ヘパリン5000単位を1日2回または1日3回皮下投与の推奨。

2. 抗凝固剤の服用が禁止されている患者では、弾性圧迫ストッキング等の使用による機械的予防の推奨。

血液凝固

抗凝固剤投与による死亡率の低下、生存の延長

ニューヨークの医療チームは、抗凝固薬を受けた入院中のCovid-19患者の方が、受けなかった患者よりも良い結果であったことを報告した。

最新のマウントサイナイの研究は、COVID-19で入院した2700人以上の患者データを分析した。 人工呼吸器を使用せず死亡した患者の割合は、抗凝固剤を投与されていたかどうかで差はつかなかった。

しかし、人工呼吸を使用した患者では、抗凝固薬を投与されなかった患者では14日であったのに対し、抗凝固薬を投与された患者の死亡までの期間は1週間長く、中央値は21日であった。

Giving blood thinners to severely ill Covid-19 patients is gaining ground
Treating Covid-19 patients with medicines to prevent blood clots might help reduce deaths in patients on ventilators, based on new observational data.
ACE2→血液凝固 仮説

youtu.be/JOlVkES_kC8

<仮説> SARS-Cov2→ACE2↓→AT2↑&AT1,7↓→O2-↑→内皮細胞障害→フォンウィルブランド(VWF)血液凝固因子↑→血栓症

血液型O型は血清VWFレベルが低く、COVID-19感染による死亡率も低い。

死亡率の高い黒人はVWFレベルが白人よりも高い。

これは偶然だろうか?

COVID-19の入院患者の血液抗凝固剤を調べた研究に対する専門家の反応
expert reaction to study looking at blood thinners in hospitalised patients with COVID-19 | Science Media Centre

ARB アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬

COVID-19, Angiotensin Receptor Blockers, and the Brain

AT1Rを効果的に遮断し、高血圧の治療のために最初に開発されたARBは、その降圧特性を超えたユニークな多動保護効果を示す。

ARBは、肺を含む多くの臓器の炎症と内皮および上皮機能障害を減少させ、その内皮バリアの完全性を保護する。

ARBが肺炎、敗血症、インフルエンザ、および慢性肺疾患に関連する重篤な傷害から肺を保護し、肺の健康全般を改善することを示す実質的な臨床証拠がある。およびSARSコロナウイルス誘発性肺傷害を減少させることを示す

さらに、以前に心血管障害のためにARBで治療され、後に肺炎で入院した患者では、死亡率が減少した。したがって、最近の研究では、ARBが高血圧症を有するCOVID-19患者の全体的な臨床転帰を改善することが報告されているので、ARBがCOVID-19患者の肺炎を改善する可能性があると推測するのが妥当である

 

さらに、ARBは、ミトコンドリア機能を直接保護し、インスリン感受性およびエネルギー代謝を維持し、脂質代謝を保護し、凝固カスケードを正常化し、これらの特性は、急性および慢性の重篤な障害を有する患者に利益をもたらすと考えられている

これらの理由から、ARBは、第一選択の抗高血圧薬としてだけでなく、糖尿病、腎臓病、うっ血性心不全、および脳血管障害の治療にも成功裏に使用されている

ARB治療の候補と考えられる疾患のスペクトルは広く、増加している。前臨床実験では、ARBが脳血流および血液脳関門機能を保護し、脳の炎症を軽減し、認知を保護し、不安およびストレスを軽減することが実証されている

ARBが脳の疾患の治療に有効である可能性があるという仮説が検証されている;脳血管障害、精神疾患、アルツハイマー病および認知に対するARBの治療効果を調査するために設計された20以上の臨床試験があり、他の多くの臨床試験では、拡大し続ける数の疾患におけるARB治療の可能性のある有効性を取り上げている

以上のことから、有病率データはありませんが、心血管疾患、脳疾患、代謝性疾患の患者さんのかなりの割合が現在ARBを服用していると考えるのが妥当であろう。

そして、これらの疾患はCOVID-19患者ではしばしば併存疾患であることから、COVID-19患者の多くが診断時にARBを投薬されていると考えるのが妥当であろう。

一見すると、共存疾患に対する以前のARB治療を受けているCOVID-19患者が、この治療を継続することで恩恵を受け、症状が緩和される可能性があるという仮説を立てることも合理的である。

最近の報告では、以前のARB治療の継続がCOVID-19患者の罹患率および死亡率を減少させたことが示されており、この仮説を支持する。

最近の論文は、COVID-19患者におけるARB治療の有益な効果について既に詳細に記述している(Liu et al. 2020a)。

SARSコロナウイルスの細胞内侵入の複雑性

SARSウイルスの細胞内への侵入は、ACE2に依存するだけでなく、SARSコロナウイルスの共受容体として作用するいくつかのペプチダーゼにも依存する。

これらの共受容体の役割は、SARS-CoV-2感染症では検討されていないが、他のコロナウイルスの細胞内への侵入にACE2の参加が必須であることが報告されている。コロナウイルス共受容体の役割に対するARBの影響は研究されていない。

ACE2の調節およびウイルス感染におけるその役割の複雑さの別の例は、インターフェロンがACE2遺伝子の発現を増強するので、ACE2がヒト気道上皮細胞におけるインターフェロン刺激遺伝子であることを示す最近の報告である(Ziegler et al. 2020)。しかし、このメカニズムが細胞にとって有害なのか有益なのかは明らかにされていなかった。

また、SARSコロナウイルス-ACE2経路はケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL2)と関連しており(Chen et al. 2010)、このケモカインの産生はARBsによって減少する(Clancy et al. 2014)。

さらに、ACE2は、循環アンジオテンシンIIを切断するだけでなく、ダイノルフィン、アペリン、およびブラジキニンなどのいくつかのペプチドを加水分解する。これらの関係の病態生理学的意義は完全には調査されていない。

クロロキン

Chloroquine for COVID-19: rationale, facts, hopes
眼科的懸念はあるか?
COVID-19 and Chloroquine/Hydroxychloroquine: Is There Ophthalmological Concern? - PubMed
COVID-19 and Chloroquine/Hydroxychloroquine: Is There Ophthalmological Concern?

ECMO

ARDS患者234人のうち、17人(7.2%)がECMOを受けた。ECMO患者の死亡率は94.1%、従来の治療患者の70.9%。有意差はなかった。 ただし患者のARDS重症度には様々なレベルがあるかもしれず、ECMOを受ける患者に深刻な病気への進行をもたらし、死亡率に影響を与える可能性がある

Poor survival with extracorporeal membrane oxygenation in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pooled analysis of early reports

コホート全体では、観察された死亡率は273人(9.6%)であった。ECMO患者のアウトカムデータは、ECMOの構成、期間、適応に関して不完全である。Shenら[67]は、5人の重症患者の症例シリーズで良好な転帰を示しており、そのうちの1人はECMOを組み込み、SARS-CoV-2特異的抗体を用いて回復期血漿を輸血した5日後に外すことに成功した。

一方、重症COVID-19患者の臨床的特徴と転帰を比較したYangらの研究では、ECMOを受けた6人の患者のうち5人(83%)が死亡した。

RuanらとZhouらはECMO患者の100%死亡率を報告している。これらの研究はサンプル数が少なく、特定のベースラインの特徴および疾患経過はほとんど不明であったが、COVID-19に対するECMO療法の潜在的な有害性についての懸念を提起している。

これは確かに、ガイドラインの推奨事項にもさらに反映されている。

“WHOによる「新型コロナウイルス(nCoV)感染が疑われる場合の重症急性呼吸器感染症の臨床管理」中間ガイダンス文書では、「肺保護換気にもかかわらず難治性の低酸素血症を有する患者を、ECLSの専門家がアクセスできる環境で紹介することを検討すること」を推奨している。

同様に、米国疾病管理センターは、ARDSの有無にかかわらずCOVID-19患者の臨床管理のための中間ガイダンスを提供しています:「ECLSの専門知識が利用可能な場合には、ウイルス性下気道感染症患者をサポートする際には、ARDSの標準管理アルゴリズムに従ってECLSを考慮すべきである」。

しかし、明らかに、現時点では、COVID-19患者をサポートするためにECLSを使用した世界的な経験はほとんどない。ELSOのリーダーたちは、最近のJAMA Viewpoint で、COVID-19患者に対するECMOの潜在的な役割について議論しており、ECMOは、パンデミックですべてのリソースが引き伸ばされているときに最前線に急ぐべき治療法ではないと述べ、これらの治療法の経験の少ないセンターでの適切なECMOの紹介と管理の問題を指摘している。

さらに、多くの中低所得国ではECMOによる支援が受けられないため、ECMOは、個人用保護具、正しい管理、診断および検疫、酸素療法のみ、および第一姿勢での機械的換気ほど優先順位が高くないように思われるかもしれない。

ECMO療法とCOVID-19自体が、患者の血液学的および炎症状態におけるある種の、しばしば相乗的な変化と関連しているため、ECMOの有効性は、そのような療法に関するセンターの経験に大きく依存している

COVID-19 and ECMO: The Interplay Between Coagulation and Inflammation-A Narrative Review - PubMed
Infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has presently become a rapidly spreading and devastating global pandemic. Veno-venou...

抗真菌薬・抗生物質

ライム病、マダニ媒介疾患の患者の治療を専門とする診療所

これまでに世界中から5,000人以上の患者を治療してきており、現在、約700人のライム病、再発熱ボレリア、バベシア、アナプラズマ、エールリヒア、バルテラ、リケッチア、ツレラ血症の患者さんが診療所で診療を受けている。

当院の患者さんのほとんどは、マダニ媒介感染症に対して抗生物質の長期併用療法を行っている。

マダニを媒介とする感染症は、早期に治療すればするほど、患者さんの治療成績が良くなるというのが、我々のメッセージである。

逆に、当院の患者さんの多くは、マダニ媒介感染症の検査に迅速な診断・治療ができなかったために、抗生物質の長期併用療法を必要としている。

HIV/AIDS、C型肝炎ウイルス、結核の治療をモデルにした長期併用抗生物質療法は、マダニ媒介疾患に関しては議論の余地があるが、我々や他の研究者は肯定的な結果を発表しており、患者にとっての有益性を確認し続けている。

1つの予想外の有益性は、抗菌薬治療を受けている現役の患者の中で、重度のCOVID-19病を発症した患者がいないことである。

一人もいない。最も近い患者は、ステロイド治療を受けている重度の喘息患者で、咳と呼吸困難を訴えて入院した。

彼女のSARS-CoV-2検査は陰性で、ヒトメタニューモウイルスに感染していることが判明した。ステロイドの投与量を減らし,抗菌薬の投与を続けているうちに改善した.

Herxheimer反応(治療によって引き起こされる細菌の「死滅」)や薬の副作用を起こした他の患者は、すべてSARS-CoV-2検査で陰性であった。これは何を示しているのだろうか?

強い可能性としては、抗菌薬治療を受けていることがSARS-CoV-2や重度のCOVID-19から何らかの形で守っているということである。

このような異端の概念は、医学的なドグマの前では、ウイルス感染症を治療するために抗菌薬を使用することはできません。

抗生物質の過剰使用を避けるために平常時にこのドグマを守るのには十分な理由があるが、今は平常時ではない。実際、SARS-CoV-2の到来は、多数の抗菌薬の抗ウイルス効果を示す広範な医学文献を見直すことを余儀なくされている。

今こそ行動しなければならない。そこで、我々はマダニ媒介性疾患の早期治療の経験をもとに、この提案を提示する。

仕事に復帰した人には、指パルスオキシメーターでPO2を測定してもらう。

SARS-CoV-2に伴う呼吸器症状やその他の症状(発熱、呼吸困難、胸痛、激しい頭痛、下痢、吐き気、無呼吸、老衰、結膜炎、チルブレイン型発疹、その他のインフルエンザ様症状)、および/またはPO2が92mmHg以下(正常時は95mmHg以上)に低下した場合、直ちにドキシサイクリンまたはミノサイクリン100mgを1日2回投与し、PO2をモニターしながら1週間治療を継続する。

ここでのキーワードは “直ちに “です。患者が治療を遅らせると、COVID-19に屈する可能性がある。テトラサイクリン誘導体に耐えられない患者には、ジェネリックマクロライド(クラリスロマイシンまたはアジスロマイシン)で代用することができる。

症状が悪化した場合、早期治療にもかかわらず PO2 が低下した場合は、さらなる医療を求めるべきである。

私たちは、これをSARS-CoV-2の「治療法」とは考えていない。我々は単に、社会的相互作用が再開されたときに間違いなく暴露されるであろう人々のウイルス感染による深刻な合併症を回避しようとしているだけである。

しかし、テトラサイクリン誘導体は安価であり、特に短期間の使用で実績があり、抗ウイルス作用があることが知られている。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343423/

不適切な抗生物質の使用

COVID-19感染患者の不適切な抗生物質の消費による炎症性ストームおよび敗血症性ショック発生の可能性。

細菌感染がない状態で抗生物質を摂取すると、直接経路と間接経路を介して炎症性ストームが発生する可能性がある

直接経路では、抗生物質自体が免疫細胞を刺激して、IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインを分泌することができる。

一例として、セフタジジムの単回投与は、いかなる感染もない状態でIL-6およびTNF-αの発現を誘導することが示されている

炎症誘発性サイトカインの他に、一部の抗生物質は、さまざまなToll様受容体(TLR)、特にTLR4を誘導する。

TLR4の過剰発現、およびリポ多糖の放出(内毒素血症)は、NF-κBの活性化を介して炎症性サイトカインの過剰発現につながる可能性がある。

間接経路では、細菌感染がない場合の抗生物質による治療は、腸内毒素(硫酸ネオマイシンおよびストレプトマイシン)の増加を引き起こす可能性があり、さらには内毒素血症(トブラマイシンとポリミキシンおよびシプロフロキサシンの組み合わせ)を引き起こす可能性があることを研究が示している。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0188440920304094

これまでの証拠は、covid-19の患者の10%未満で細菌の同時感染が発生している

NICEは、臨床的特徴が典型的なcovid-19という確信がある場合、抗生物質治療を開始しないことが合理的であるが、細菌感染の臨床的疑いがある場合は、経験的な抗生物質を開始するべきと述べている。

Covid-19 is no worse in immunocompromised children, says NICE
Doctors should reassure parents and carers of children who are immunocompromised that immunosuppression does not seem to increase the risk of severe covid-19, t...

治療薬のコスト

COVID-19の新しい治療薬を製造するための最小コスト
Minimum costs to manufacture new treatments for COVID-19. - PubMed - NCBI
J Virus Erad. 2020 Apr 30;6(2):61-69. Editorial

確立された方法論を用いて、有効成分のコストから最小製造コストを推定した。データは世界的な輸出記録または化学合成経路の分析から抽出した。

推定されたコストは、価格データが利用可能な様々な国のリスト価格と比較された。

COVID-19候補治療薬の最小推定生産コスト
  • レムデシビル 0.93ドル/日
  • ファビピラビル 1.45ドル/日
  • ヒドロキシクロロキン 0.08ドル/日
  • クロロキン 0.02ドル/日
  • アジスロマイシン 0.10ドル/日
  • ロピナビル/リトナビル 0.28ドル/日
  • ソフォスブビル/ダクラタスビル 0.39ドル/日
  • ピルフェニドン 1.09ドル/日

製造コストは、治療コース(10~28日)あたり0.30~31ドルであった。これらの薬剤の現在の価格は、特に米国では製造コストをはるかに上回っている。

結論。再利用された薬剤がCOVID-19に対して有効性を示した場合、現在の公示価格よりもはるかに低いコストで、利益を上げて製造することが可能である。最低製造コストの見積もりは、価格交渉を強化し、COVID-19の重要な治療法を世界的に低価格で入手できるようにするのに役立つ。

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