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COVID-19パンデミック：マグネシウムの役割はあるか？仮説と展望
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32554340/
要約
より多くのCOVID-19についての研究が蓄積されてきている。疾患の病態のいくつかの側面は、T細胞の低下と枯渇、炎症性サイトカインの血漿中濃度の増加、および内皮機能不全などMg欠乏で発生するイベントを思い起こさせる。
我々は、むしろ一般的なMgの低状態が、この疾患の軽度の臨床症状から重度の臨床症状への移行を促進するのではないかと仮説を立てた。COVID-19におけるMg欠乏の潜在的な役割を明らかにするためには，疫学的，臨床的，基礎的研究が必要である。
本文
過去20年間で，3つの人獣共通感染症の伝染病-2003年の重症急性呼吸器症候群（Sars），2012年の中東呼吸器症候群（Mers），そして2019年12月以降のCOVID-19-は，β-コロナウイルス（CoV）が引き金となり，ヒトの命に高い犠牲者をもたらした[1-3]．COVID-19の責任者は、SarsCoVおよびMersCoVと高い相同性を共有するSARS-CoV-2である[4]。
β-CoVは、一本鎖RNAウイルスであるCoronaviridaeの大家族に属している。そのゲノムの約70％はウイルスの複製に重要なレプリカーゼ／トランスクリプターゼをコードし、残りの30％は構造タンパク質、すなわちスパイク（S）、膜（M）、ヌクレオカプシド（N）、エンベロープ（E）タンパク質をコードしている。
Sタンパク質は、ウイルスの王冠のような形をしており、宿主タンパク質と結合して細胞に感染するため、病気の発症に重要な役割を果たしている。MersCoVのSタンパク質はヒトDiPeptidyl Peptidase 4 [5]に結合するが、SarsCoVおよびSARS-CoV-2のSタンパク質はアンジオテンシン変換酵素（ACE）2 [3, 6]に類似の親和性で結合し、肺、心臓、腎臓、血管にユビキタスに発現している[7]。
Sタンパク質は、細胞内へのウイルスの侵入を可能にするために、宿主プロテアーゼ、その中でも膜貫通型プロテアーゼセリン（TMPRSS）2によってプライミングされる必要がある[8]。SARS-CoV-2のSタンパク質は、肺に豊富に存在するカルシウム依存性セリンエンドプロテアーゼであるfurin[9]の切断部位を持っていることは注目に値する（https://www.proteinatlas.org/ ENSG00000140564-FURIN/tissue）。
このフリン結合部位は高病原性ウイルスに記載されており、SARSCoV-2の内部化を増強する可能性がある。吸入された後、SARS-CoV-2は鼻や喉に到達し、そこで上皮細胞に感染するが、この上皮細胞はACE2をかなり豊富に含んでいる。
感染の初期段階では、乾いた咳、喉の痛み、軽度の発熱、嗅覚・味覚障害、全身倦怠感などの症状がないか、軽度の臨床症状が見られる。初期の段階で免疫系の感染制御に失敗すると、ウイルスはACE2を高レベルで発現する細胞が並ぶ肺胞に到達し、間質性肺炎を発症する。
約5％の患者では、致死的で劇症的な高サイトカイン血症を発症し、急性呼吸窮迫、血栓塞栓症、多臓器不全を発症して病状が急激に悪化する[10-12]（図1）。このため、COVID-19の治療薬として、抗IL-6剤であるトシリズマブとIL1受容体拮抗剤であるアナキンラが承認されている。
5月2日現在、COVID-19は、免疫系および心血管系に重要な影響を及ぼす重要な全身作用を有する呼吸器感染症と考えられている。早期かつ予後不良なリンパ球減少が80％以上の患者で発生し、CD8+よりもCD4+の減少が顕著である[13-15]。
さらに、COVID-19患者では、様々な血管床で内皮細胞の関与が示されている[16]。SARS-CoV-2はACE2受容体を用いて内皮細胞に直接感染することができる。
さらに、ウイルスに対する圧倒的な炎症反応によって引き起こされるサイトカインストームは、内皮機能を損なうため、透過性を増大させ、血管収縮を誘発し、血栓形成を助長する[14]。肺微小血管系におけるこれらの有害事象は、換気/灌流比のバランスを大きく崩し、急性呼吸不全を急速に引き起こし、他の臓器ではSARS-CoV-2に関連した内皮機能障害が虚血および臓器不全を引き起こす。
実際、JAMA誌に掲載された最近の論文では、「COVID-19は主に血管内皮を傷害する全身性疾患である」と報告されている[17]。
不顕性マグネシウム欠乏症
COVID-19の臨床像と病態生理を学ぶ中で、本疾患の特徴の一部がマグネシウム（Mg）欠乏症で記述されている症状や徴候を想起させることが明らかになった[18]。したがって、人口の大部分が十分な量の Mg を摂取していないために欧米ではむしろ一般的である Mg 欠乏症が COVID-19 の発症、進行、重症化に寄与しているのではないかという仮説を立てることは可能である[19]。
我々の知る限りでは、現在のところ COVID-19 における Mg のホメオスタシスに関するデータはない。一方、現在、臨床症状を伴う重度の Mg 欠乏症は稀であることを強調しておく必要がある。むしろ、血清中Mgの通常の臨床評価では検出しにくい潜在的な不顕性Mg欠乏症の発生がある。
ここでは、我々は挑戦的な議論と将来の研究（図2）のために有用であるかもしれないいくつかの手がかりをリストアップする： 併存疾患、すなわち、高血圧、心血管疾患、糖尿病、肥満を持つ個人は、重度のCOVID-19を開発する傾向がある。
医薬品によるマグネシウム欠乏
これらの疾患はすべて、いくつかの医薬品（利尿剤、プロトンポンプ阻害剤）によって悪化する可能性のある低マグネシウム血症を特徴としており、Mgの補充は有益な効果を持っている[20]。潜在的な Mg 欠乏は、慢性的な低悪性度炎症と関連している。
実際、メタアナリシスや系統的レビューでは、食事による Mg 摂取は血清 C 反応性タンパク質（CRP）レベルと有意かつ逆に関連していることが示されている[21]。したがって、Mgの補給は、炎症のある人（CRP値が3 mg/dLを超える人）のCRP値を低下させる[22]。最近の研究では、それはMgの補充は、病気の重症度を減衰させ、実験的なマウスの大腸炎[23]で回復を加速させることが示されている。
高齢者の高い死亡率
もう一つのヒントは、COVID-19が特に重症であり、栄養失調、併存疾患、およびポリファーマシーのために頻繁にMg欠乏していることが知られている高齢者[24]における高死亡率と関連しているという証拠から来ている。
マグネシウムとストレス
もう一つの不可解な問題は、Mg とストレスの関係である。SARS-CoV-2 の大流行は、隔離、恐怖、経済的不安などの理由から、医療従事者だけでなく、一般の人々にもストレスを発生させていることは間違いない。
ストレスホルモン、すなわち カテコラミンやコルチコステロイドは、Mg の尿中排泄を促進し、その結果、血清 Mg が減少し、その結果、カテコラミン、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾールの放出が増加し、ストレスへの抵抗力が低下し、さらに Mg が枯渇するという悪循環を生み出している[25, 26]。
免疫系への作用
Mgは自然免疫系と適応免疫系を形成する役割を果たしている[18]。低Mg状態が活性化、炎症、有害なエージェントにセンチネル細胞を感作することによって、食細胞をプライミングし、プロセス[27]を特徴づける血管や細胞イベントのオーケストレーションに参加している。生体内試験（in vivo）モデルでは、マグネシア血症の低下は、充血、浮腫、およびIL-6および急性期蛋白質の血漿レベルの有意な上昇を特徴とする古典的な炎症反応をもたらす[27]。
興味深いことに、急性炎症を起こした組織における Mg 濃度は、IL-33/ST2 軸の活性化によって低下することが示されている[28]。このようにして、不顕性の Mg 欠乏は、局所的な Mg の低下を決定するウイルス誘発性炎症を悪化させ、その結果、多量の炎症性サイトカインの制御不能な放出を助長するという仮説を立てた。最終的には、致命的なサイトカインストームが発生することになる。
適応免疫系
適応免疫系に目を向けると、Mg 欠乏状態では、試験管内試験（in vitro） および 生体内試験（in vivo） で CD4+ および CD8+ T リンパ球の増殖と活性化が大幅に減少していることは注目に値する[29]。さらに興味深いのは、インフルエンザ A ウイルスを吸入した後の Mg 欠損マウスの肺では、CD8+およびそれより低い範囲で CD4+ T 細胞が有意に減少しており、その結果、罹患率が悪化しているという証拠である [29]。
COVID-19で報告されたCD8+およびCD4+の障害は、部分的にはMgの状態が低 いことによって支えられている可能性がある。
内皮細胞
Mgは内皮機能、ひいては血管の完全性を維持する上で重要である。Mg欠乏は親炎症性表現型を誘導するが、これはケモカインやサイトカインの放出の増加と血栓性の増加を意味する。炎症性の刺激に反応して、内皮は血小板との高強度結合を形成するフォンウィルブランド因子の超大型マルチマーを放出し、その結果、動脈壁への結合を促進する[30]。並行して、Mg欠乏は血小板の凝集とβトロンボグロブリンとトロンボキサンの放出を促進する[31]。
血栓症
さらに、低Mgはまた、1型プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターをアップレギュレートし、プラスミン形成を防止することにより、内皮の線溶活性に影響を与える[30]。これらの知見は、全身的または局所的な Mg 欠乏が血小板依存性血栓症を予測することを裏付けるものである。
SARS-CoV-2が内皮に直接感染することで、あるいは炎症反応を介して内皮機能を変化させるのかどうかは、現時点では明らかになっていない[32]。しかし、慢性的なMgの微妙な欠乏が、ウイルスが血栓塞栓症を促進するための好ましい微小環境を作り出す可能性があることは明らかである；Mgはまた、適切な肺機能を維持し、気道の過反応や喘鳴のリスクを減少させる[33]。これは、呼吸器感染症に関連する問題である。
TGF-β1の低下
さらに、MgはTGF-β1の放出を減少させ、それによってコラーゲンの沈着を防ぎ、その結果、生体内試験（in vivo）での肺線維化を防いだ[34]。線維化は、間質性肺疾患の無効化結果である。COVID-19 から回復した患者の中には、肺線維化が進行する可能性があり[35]、Mg が有益である可能性がある。
上記に描かれているように、Mgの状態がSARS-CoV-2に対する感受性と反応に影響を与えるならば、Mgの摂取がCOVID-19の発生に影響を与える可能性があるという仮説を立てるのは正当である。これはメタアナリシスの手法を用いた大規模疫学研究の典型的な課題であるが、COVID-19 の世界的な発生がほぼ停止し、世界的な死亡者数や感染確認例のデータがより正確なものになったときに、より良い方法で実施することができるだろう。
水道水に含まれるマグネシウムと疾患の関連性
一方、作業仮説として、現在の COVID-19 の公式データと Mg 摂取量に関する文献データを用いて、一種の予備調査を行った。米国人の Mg 摂取量を評価するためによく用いられる巧妙な方法として、米国の水道水を 飲む習慣があることを利用して、米国の水の硬度マップ[36] を参照するという方法がある。
水の硬度の数値を用いて Mg といくつかの疾患との関連性を探るこのアプ ローチは、文献で報告されているいくつかの研究、特に硬水では高 い Mg のレベルと心血管疾患のリスクとの関連性を調べるために用いられて いる[37]。このアプローチでは、コロラド州が平均硬度の低い孤立した地域であるという 特質を有していることから、その州の基準としてコロラド州に着目した。
したがって、COVID-19 発生比較の比率は、コロラド州をモデルとし、その発生データを周辺 7 州と比較している。ユタ州、ニューメキシコ州、カンザス州、オクラホマ州、アリゾナ州、ワイオミング州、ネブラスカ州の7州と比較した。
アウトブレイクデータは、https://www.vox.com/2020/3/ 26/21193848/coronavirus-us-cases-deaths-testsby-stateから2つの異なる日付で取得し、表1のS. IOTTI, ET AL. 表1のS. IOTTI ET AL. コロラドでは、周辺のすべての州よりも多くの死亡者と感染者の確定症例が報告されている。
これらの違いは、「100万人あたりの検査数」のデータ（右端の列）を考慮すれば、さらに明らかである。我々の分析はあくまでも示唆的なものであり、完全性を主張するものではない。我々は、上述したように、COVID-19発生の終末期に実施できるような厳密なメタ分析を必要としており、それを期待している。
結論
Mg は忘れ去られた陽イオンである。
しかし、低Mgの食事摂取量、その恒常性を損なういくつかの病態または薬物-その中でも広く使用されているプロトンポンプ阻害剤およびチアジド-は、重要な健康問題と関連しているMgの恒常性の障害につながることはよく知られている[20]。
Mg欠乏症およびCOVID-19には、疾患の異なる段階のすべての患者でマグネシア血症を測定すること、および欠乏の場合には、陽イオンを補充することの関連性を示唆する共通のキューが存在する。
また、血清中のMg濃度が適正であれば、ウイルスに対する効果的かつ安価な予防対策となる可能性がある。
最後に、Mgの補給は、パンデミックだけでなく、COVID-19の生存者、医療専門家、および彼らの習慣やライフスタイルの重要な変更に直面しなければならない一般の人々を苦しめることになる心的外傷後ストレス障害によって引き起こされるストレスの管理に非常に有用であることが明らかになるかもしれない。
言うまでもなく、Mgの状態とCOVID-19との間の潜在的な関係を裏付けるために、より多くの基礎的、トランスレーショナル、臨床研究が必要とされている。
マグネシウムの免疫作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161532/
マグネシウムは、免疫グロブリン合成、免疫細胞の付着、抗体依存性細胞溶解、免疫グロブリンM（IgM）リンパ球結合、リンパホカインに対するマクロファージ応答、およびTヘルパーB細胞の付着に顕著な影響を及ぼすことにより、免疫機能を制御する上で重要な役割を果たしている。
COVID-19との戦いと免疫回復力の構築 マグネシウム栄養作用の潜在的な役割？
Combating COVID-19 and Building Immune Resilience: A Potential Role for Magnesium Nutrition?
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07315724.2020.1785971
要旨
背景
2019年12月、COVID-19による呼吸器疾患のウイルス性パンデミックが世界中を席巻し始めた。この感染症のいくつかの側面は、潜在性不顕性マグネシウム欠乏症の間に起こることが示された代謝イベントを模倣している。
低マグネシウム血症は比較的一般的な臨床現象であり、マグネシウムレベルが臨床現場でモニターされることはほとんどないため、しばしば認識されないことが多い。
マグネシウムはカリウムに次いで2番目に豊富な細胞内陽イオンである。マグネシウムは体内の600以上の酵素反応に関与しており、COVID-19患者が示す過剰な免疫反応や炎症反応に寄与するものも含まれる。
方法
マグネシウムがCOVID-19の病因において生化学的な役割を果たしている可能性のある実験的知見と知識の要約を、この観点から提示する。全米医学アカデミーのシステマティックレビュー基準を用いて、COVID-19の治療薬として著名な標的であるインターロイキン-6とマグネシウムの関係を評価している臨床研究および前向きコホート研究を独自に同定した。
結果
COVID-19の予防と治療のための臨床上の推奨事項が示されている。適切な場合には、イオン化されたマグネシウムの状態を継続的にモニタリングし、その後の再補充を行うことは、疾患の収縮および進行に影響を与えるための有効な戦略であり得る。専門家の査読を経た文献は、マグネシウム栄養のいくつかの側面が臨床的検討の対象となることを支持している。
メカニズムとしては、核内因子Kβ、インターロイキン-6、c-反応性タンパク質、およびその他の関連する内分泌撹乱因子を下流で抑制する「カルシウムチャネル遮断」効果、腎カリウム損失を調節する役割、およびビタミンDの機能性を活性化し強化する能力などが挙げられる。
おわりに
世界中で効果的なワクチンが待ち望まれている中、栄養は患者の罹患率と死亡率を軽減する上で重要かつ安全な役割を果たしている。私たちのグループは、Academy of Nutrition and Dieteticsと協力して、全米の集中治療室から患者レベルのデータを収集し、より良い転帰につながる栄養ケアの実践をよりよく理解するために活動している。
キーワード マグネシウム、COVID-19、コロナウイルス、COVID-19、栄養、カリウム、ビタミンD、低カリウム血症、低マグネシウム血症、炎症、サイトカイン
序論
2019年12月、中国・武漢発の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）として知られるCOVID-19による呼吸器疾患のウイルス性パンデミックが世界中を席巻し始めた。現在のパンデミックは、世界で確認された症例数が700万人を超え、死亡者数が40万人を超えている（1）。栄養ケアは非常に重要であり、迅速かつ適切に実施されなければ、栄養不良は感染症患者に悪影響を及す。
いくつかの研究者および科学グループ、特にSociety of Critical Care Medicine（SCCM）およびAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition（ASPEN）は、最近、ICUケアを必要とするCOVID-19患者における栄養療法の一般的な推奨事項を再強調している（2、3）。
多元的な微量栄養素（例えば、ビタミンCおよびE、銅、亜鉛、チアミン、カルニチンなど）、タンパク質および体液バランスは、COVID-19によって誘発される炎症反応の緩和および治療にすべて関与している可能性が高い。
しかしながら、COVID-19の患者によって示された2つのユニークな特徴は、マグネシウム栄養に特に関連しており、さらなる調査が必要である。(1)インターロイキン-6（IL-6）（4）とC反応性蛋白質の上昇を示すサイトカインストーム、および(2)低カリウム血症（5）である。このような観点から、マグネシウムの状態を常にモニタリング（および文書化）し、適切な場合にはマグネシウムの補充を行うことは、患者の罹患率や死亡率だけでなく、免疫力の回復力にも影響を与える可能性があることを示唆している。
コロナウイルスの病理学と管理
COVID-19は、コロナウイルス科およびニドビラレス目（Nidovirales）に属する球状または多形のエンベロープ型、ポジティブセンス、一本鎖RNAベータコロナウイルス属である（6）。コロナウイルスは、典型的には軽度から中等度の上気道感染症や、あまり一般的ではない消化管感染症を引き起こすウイルスの大家族である(7)。現在までに確認されている数百種類のコロナウイルスのほとんどは、ブタ、ラクダ、コウモリ、ネコなどの動物の間を主に循環している(8)。
科学者たちは伝統的に、ヒトにおけるコロナウイルスは、それ以外の健康な人では臨床症状（例えば、感冒など）が微小であるため、「取るに足らない病原体」であると考えていた(7)。しかし、過去 20 年の間に、広範囲の臨床合併症や死亡率を引き起こす可能性のあるコロナウイルスがヒトで出現し始めた(9)。
人を感染させる7種類のコロナウイルスのうち4種類は、軽度から中等度の疾患を引き起こすことが十分に報告されている(9)。3種類のコロナウイルスは、より重篤な、さらには致死的な疾患を引き起こしている。1) SARS-CoV は 2002 年に発生し、8,000 例、死亡率 10%、2) 中東呼吸器症候群（MERS）-CoV は 2012 年に発生し、2,500 例、死亡率 36%、3) 2019 年後半に発生した現在の COVID-19 アウトブレイクである（9、10）。
急性呼吸窮迫症候群による呼吸不全は、COVID-19と診断された患者の死亡原因の第一位です（11）。COVID-19の院内伝播は、基本的なウイルス学で説明することができる：ウイルスの優勢なヒト細胞受容体は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）であり、主に肺、腸、腎臓、血管を覆う様々な内皮細胞で発現している（12、13）。
ACE2は最近、口腔粘膜で発現し、舌の上皮細胞内に高濃度に存在することが示されている(14)。これは、肺のII型肺胞細胞や上部食道の上皮細胞でACE2が高発現していることを考えると、感染経路の可能性を説明するのに役立つかもしれない（14-17）。
ほとんどの感染者は軽度から中等度の呼吸器疾患を経験し、特別な治療を必要とせずに回復するが、高齢者や肥満、2型糖尿病、心血管疾患などの基礎疾患を持つ人は、重篤で生命を脅かす疾患を発症する可能性が高くなる(18)。
利用可能な臨床データは、患者の間で軽度から重度のサイトカイン放出があり、それが罹患率および死亡率の両方を増加させることを示唆している。ACE2は、血管収縮ペプチドであるアンジオテンシンIIの加水分解を触媒するため、血圧低下作用で一般的に知られている。
ACE2 の阻害は、Nアルツハイマー病PH 酸化酵素、活性酸素種（ROS）、インヒビターκB（IκB）および核因子κB（NF-κB）のリン酸化、炎症性サイトカイン（例：TNF-α、IL-6、MCP）の増加に起因する結果として、アンジオテンシン II を増強し、炎症性サイトカイン（例：TNF-α、IL-6、MCP）の増加に起因する炎症性効果をもたらす。
TNF-α、IL-6、MCP-1など）、および内皮一酸化窒素（eNOS）および一酸化窒素（NO）バイオアベイラビリティーの低下が挙げられる（19）。表1は、アンジオテンシンIIによって刺激される炎症性メディエーターを記載している。
肺胞からのウイルスの放出は、細胞透過性の増加および上皮細胞の破壊とともに起こる(20)。その後、自然免疫系と適応免疫系の両方を活性化する。マクロファージやその他の免疫細胞がウイルスを捕捉し、上で説明したように、多数のサイトカインやケモカイン、特にインターロイキン-6（IL-6）やC反応性タンパク質（CRP）を放出する。
大量の赤血球と炎症性滲出液が肺胞に入り、最終的には呼吸困難と呼吸不全を引き起こする(20-23)。肺線維症や高血圧症は、肺でプロ炎症性サイトカインIL-6が発現している場合によく見られる(24)。IL-6以外の炎症性サイトカインの高発現もまた、SARS-CoVとMERS-CoVの両方の患者でよく報告されている(25-27)。
IL-6はサイトカインの放出に重要な役割を果たしており、ヒトの代謝、自己免疫細胞の分化、および疾患治療におけるその重要性は、この分野の専門家によって最近検討されている(24)。CRPは免疫系の細胞に広範な影響を及ぼし、しばしば体内の恒常性プロセスに影響を及ぼすホルモン様の属性を示す(24)。
肝臓によるCRP産生は、サイトカイン、特にIL-6によって制御される。IL-6は現在、COVID-19の薬剤介入の重要なターゲットとして考えられている；複数の薬剤学者および医学専門家は、関節リウマチおよび若年性特発性関節炎の治療薬として承認されているトシリズマブを、COVID-19患者に有効な薬剤として提案している(28, 29)。トシリズマブは、IL-6の伝達経路を遮断することで作用する。
表1. アンジオテンシンIIによって刺激される炎症性メディエーター。
原文参照
サイトカインによる栄養失調
深遠な代謝変化は、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、およびCRPを含むがこれらに限定されない炎症性サイトカインの作用によって起こるが、これらはすべて中等度から重度のCOVID-19症例で劇的に上昇しているようである(30, 31)。
これらの変化は、エネルギー、脂肪、炭水化物、タンパク質、および微量栄養素の代謝に影響を及ぼすことが長い間文書化されてきた(32)。同時に、体内の抗酸化防御はサイトカインの上昇に反応して枯渇し、炎症過程のアップレギュレーションと局所的な組織損傷をもたらす。
免疫反応は、体に高い代謝コストと栄養コストをかけている。窒素とミネラルのバランスが負の場合とは別に、発熱や食欲不振などの自覚症状は、直接的にも間接的にも炎症性サイトカインによって引き起こされる(33)。
したがって、COVID-19に感染した個体の体は、生化学的な必要性をサポートするために、主にその中に含まれる必須ビタミンとミネラルに依存している。
人の健康におけるマグネシウム
マグネシウムはヒトの体内で4番目に多く、細胞内ではカリウムに次いで2番目に多い陽イオンである(34)。マグネシウムは現在、食事摂取基準量（DRI）の再評価の優先順位の高い4つの栄養素の一つである(35)。
酵素データベースには、マグネシウムが補酵素として機能する600以上の酵素と、活性化剤として作用する可能性のある200以上の酵素がリストアップされている(36-38)。
正常なヒト成人の総体内マグネシウム含量は約24g（2000mEqまたは1mol［24mgマグネシウム=2mEq=1mmol］）である。骨は貯蔵庫としての役割を果たし、体内のマグネシウムの50～60%を含む(39, 40)；食事摂取量が少ない場合、骨格マグネシウムの約3分の1は交換可能である(41)。残りの体内マグネシウムは細胞内にあり、約27%が筋肉に、20%が軟部組織に存在する(39)。
細胞外マグネシウムは全身のマグネシウムの約1%を占めるにすぎず、主に血清と赤血球に存在する(41-43)。血清中では、マグネシウムの約32%はタンパク質アルブミンに結合しており、約55%は生理活性型の遊離イオン化陽イオン(iMg2+)として存在している(41, 44)。
個人のマグネシウムの必要量と状態は、性別、年齢、人種、体重、除脂肪体重、エネルギー必要量、他のミネラル、特にナトリウムとカルシウムの摂取量などの複数の要因によって影響を受けることを示す科学的証拠の実質的な体がある(45)。
米国の人口の約48%が推定平均必要量（EAR）未満の消費量であることが示されており（46）、4分の3が推奨食事摂取量（RDA）を満たしていないことが示されている（47）。
これらの推定値は、1997年に全米科学・工学・医学アカデミー（NASEM）DRI委員会が発表した値に基づいており、現在の人口平均よりも低い男女の平均体重値に基づいていることに留意すべきである（48, 49）。マグネシウム摂取量には人種や民族間の差も存在する(50)。
低マグネシウム血症は、適切に診断され治療されなければ、重篤で致命的な合併症となる可能性がある。総血清マグネシウム濃度が正常であるにもかかわらず、欠乏症が存在することがある(45, 51)。
正常な総血清マグネシウム濃度は、年齢に関係なく、1.7～2.2mg/dL（または1.5～1.9mEq/Lまたは0.75～0.95mmol/L）の範囲である（39、42）。しかし、この基準間隔は、臨床的転帰ではなく、NHANES I（1974-1974）データセットに登録された参加者の総血清マグネシウムの分布を用いて設定された（42）。
全血 iMg (2)+は、最近、総血清および尿中マグネシウムと比較して、マグネシウムの急性経口摂取量のより感度の高い測定値として提案されており、したがって、患者の状態を評価するために好まれるかもしれない(52)。
正常なiMg(2)+値は0.42～0.59mmol/Lの範囲である(53)が、この間隔は普遍的に採用されているわけではなく、また、正常な「健康な」集団における分布と臨床転帰とのiMg2+の関係に基づいている。低マグネシウム血症は臨床医学では比較的一般的な発生であるが、臨床現場でマグネシウムレベルがモニターされることはほとんどないため、しばしば認識されないことが多い。
有病率（総血清マグネシウムを測定する）は研究によって異なり、11～61%の広い範囲にある（54～59）。多くの研究では、健康な成人集団におけるiMg2+と総血清マグネシウムとの間の良好な関係が示されているが、総血清マグネシウムは、入院中または重症患者におけるイオン化低マグネシウム血症の弱い予測因子であるようである。
イオン化低マグネシウム血症で集中治療室（ICU）に入院した患者の半数以上は、血清マグネシウムの状態が正常である（n = 446）（53）。イオン化低マグネシウム血症の重症児の 60%は、研究人口が比較的少なかったが（n = 24）、総血清マグネシウム状態が正常であることが示された（60）。
経口摂取量の変化に対する感度が高いこと（52）、および利尿薬などの一般的に使用されている薬剤（53）との関連性が実証されており、感染症リスクの高い集団が服用する可能性が高いことを考えると、COVID-19患者では全血中のiMg2+の測定が状態の優れたマーカーである可能性が高い。
腎臓は尿中の排泄を厳重に調節しているため、それ以外の健康な人の食事摂取量が少ないことによる臨床的なマグネシウム欠乏症は比較的まれである(42, 61)。このタイプのマグネシウム欠乏症は、脱力感、錯乱、極端な場合には痙攣や制御不能な筋収縮などの明らかな症状があるため、容易に診断することができる(34)。
不顕性のマグネシウム欠乏は、健康な集団でより一般的な発生であることが示されており、低悪性度の慢性炎症の増加に関連付けられている。動物における食事摂取量を制限することは、低悪性度の慢性炎症で同様の結果を示している（62）。
内皮機能障害および全身性炎症のいくつかのマーカー（例：IL-6、TNF-α、可溶性細胞内接着分子1、可溶性血管細胞接着分子1、およびCRP）は、マグネシウムの摂取量の少なさと逆の関係を示している（42）。
ランダム化比較試験の最近のシステマティックレビューでは、マグネシウムの補給と循環CRPレベルとの逆の関係が示されており、炎症状態が上昇している人では効果の大きさが大きくなることが示されている(63,64)。
マグネシウムと亜鉛の共同補給は、多嚢胞性卵巣症候群の女性における循環CRPレベルを低下させることに加えて、血漿中の抗酸化能力を高め、IL-1とTNF-αの発現を制御する遺伝子をダウンレギュレートさせることも示されている(65)。
マグネシウムには、既知の「カルシウムチャネル遮断」効果がある。このミネラルは、核内因子κB（NF-κB）活性化、サイトカイン産生、およびその結果として生じる全身性炎症を制限する免疫不全細胞におけるカルシウム（Ca+2）の流入を抑制することができる（62、66）。NF-κB 活性化の特徴的な下流効果は、炎症性サイトカイン IL-6 の産生である。
マグネシウムの点滴静注は、好中球呼吸バーストおよびスーパーオキシド（O2-）産生を減衰させるというこの栄養素の役割が実証されていることから、急性喘息の増悪（主に炎症性疾患）に使用するための緊急治療法として提案されている（67）。
硫酸マグネシウムへの短期曝露は、構築的でトール様受容体刺激条件下で単球がTNF-αおよびIL-6を産生する頻度を効果的に減少させ、サイトカイン遺伝子およびタンパク質発現を減少させることが示されている(66)。
IL-6レベルのモジュレーターとしてのマグネシウム
げっ歯類モデルで実験的に誘発されたマグネシウム欠乏は、血漿中のhs-CRPおよびIL-6レベルの増加を特徴とする炎症反応を誘発することが広く示されている(42, 62, 68)。また、横断的な研究では、マグネシウムの摂取量、状態、および血清IL-6濃度の間に逆の関係があることが示されている(69、70)。
しかし、マグネシウムとIL-6の関係についての知識は、文献の包括的または系統的なレビューが現在のところ存在しないため、限られている。この観点を支持するために、米国医学アカデミーのシステマティックレビュー基準（71）に概説されているシステマティックレビューを実施するための方法を独自に採用し、査読付き科学文献の中から臨床研究およびプロスペクティブコホート研究を特定した。
詳細な方法は、補足表 1-2 及び補足図 1 に記載されている。文献検索から、マグネシウムを経口投与（n=6）および静脈内投与（n=5）した合計11件の臨床研究と1件の前向きコホート研究が同定された（補足表3）（72-83）。マグネシウムの摂取または輸液は、3つの研究を除くすべての研究において、多様な患者集団におけるIL-6の有意な減少と関連していたが、ほとんどの研究では十分な統計学的力を有していなかった。
IL-6の統計的に有意な減少を示していない3つの研究のうち、2つの研究では、ベースラインレベルが非常に低い参加者で境界線上の統計的有意性（p=0.08）を示した（79、81）。肝臓移植患者を対象とした第3の研究では、35mg/kgの硫酸マグネシウムを30分後に注入するとIL-6が増加することが示され、正常マグネシウム血症は有害な炎症反応に対する防御的役割を持つが、マグネシウムの状態が過度に正常化すると末梢血管拡張を引き起こす可能性があり、避けるべきであると指摘した。
収録された研究のうち、臨床的観点からIL-6レベルが有意に上昇した患者は2件のみであった(73、76)。Rashvandら（2019）は、2型糖尿病患者において、1日500mgのマグネシウムを酸化マグネシウムとして2ヶ月間経口投与した後、プラセボと比較してIL-6の緩やかな∼12%の改善を示した。興味深いことに、このパラレルデザインのマルチアームRCTでは、マグネシウムとコリンの併用投与により、IL-6の約17%の減少が認められた(73)。
Mojtahedzadehら（2016）は、パラレルデザインのRCTで急性大動脈瘤の術後36時間後に硫酸マグネシウム10gを静脈内投与した（n = 18）。IL-6に大きな差が認められたにもかかわらず、特に12時間後には、ベースラインレベルは介入群と対照群でほぼ2倍となり、両群とも36時間の間に大きなIL-6の減少を示した(76)。
マグネシウム輸液は食事からの摂取に比べてリスクが高いが、サイトカインストームの開始などの緊急事態の際には、より迅速な補充が可能である。感染の初期段階（症状が軽度の場合）における食事によるマグネシウムの摂取と適度な補給は安全であり、患者に利益をもたらす可能性がある。
どちらのシナリオも将来の臨床研究が必要であり、私たちのチームはアカデミーと協力して、アカデミー栄養・栄養学健康情報基盤（ANDHII）を通じて、このトピックに関する患者レベルのデータを収集する予定である。
電解質の相互関係。低カリウム血症と低マグネシウム血症
低カリウム血症は、重篤なCOVID-19患者の間で大部分を占めていることが示されている(5)。中国からの最近の報告では、COVID-19に苦しんでいる重症および重症患者の93%が低カリウム血症であったことが示された(5)；残念ながら、マグネシウムの状態はこの集団では評価されなかった。
ACE2のダウンレギュレーションによって引き起こされるレニン-アンジオテンシン系の大きな不均衡は、COVID-19患者における好ましくない進展の重要な要素である。低カリウム血症はアンバランスのバイオマーカーと考えられており、尿中カリウム損失の減少と静脈内カリウムへの反応はACE2機能の回復を示している(84)。
この考え方を支持するように、重度の低カリウム血症患者に1日3gのカリウムを投与したところ（入院中の平均34g）、患者は回復に傾いた時に良好な反応を示したと報告されている（5）。低カリウム血症は、血清カリウム濃度が3.5mEq/L未満であると定義され、臨床現場で報告されている最も頻度の高い体液および電解質異常の1つである。
低カリウム血症は低マグネシウム血症患者によく見られる所見である；臨床的に定義されたカリウム欠乏症患者の約半数はマグネシウムレベルも低下している(85)が、先に議論したように、欠乏症を定義するために使用される血清レベルは研究によって異なり(0.6～0.75mmol/L)、他よりも保守的なものもある。
低マグネシウム血症は、細胞内カリウム濃度を低下させ、腎臓のカリウム消耗を促進することにより、低カリウム血症の発症と重症化に寄与する(86)。低マグネシウムはナトリウム-カリウムATPaseポンプの機能を損なうため、低マグネシウム血症の存在下では細胞内カリウム濃度が低下することが示唆されている。
腎外髄カリウム（ROMK）チャネルは、遠位カリウム分泌の増加を介してマグネシウム欠乏時のカリウム消耗を悪化させる。細胞内マグネシウムの低下（マグネシウム欠乏によって引き起こされる）は必ずしも単独で低カリウム血症を引き起こすわけではなく、遠位ナトリウム送達およびアルドステロンレベルの増加もまた、マグネシウム欠乏時のカリウム消耗を悪化させるのに顕著な役割を持っている可能性があることに注意すべきである（86）。Huang and Kuo (2007)は、科学的文献の広範なレビューを提供している(86)。
特定の薬物（例えば、抗生物質、β2受容体拮抗薬、利尿剤、インスリン、グルココルチコイド、下剤など）もまた、細胞内のカリウムシフト、腎損失の増加、および腸内取り込みの減少を含む様々なメカニズムを介して低カリウム血症を引き起こす可能性がある(87)。
重症患者におけるマグネシウムの欠乏は、二次的な低カリウム血症だけでなく、重度の神経筋および心血管系の臨床症状を伴う低カルシウム血症を引き起こす可能性がある。マグネシウムの同時欠乏は低カリウム血症を悪化させ、カリウム治療に難渋する(86)。患者が低マグネシウム血症であるか、または境界線上の低正常血清濃度がある場合、カリウム療法中止後に血清カリウム濃度が正常範囲を下回らないようにするために、低カリウム血症と並行して低マグネシウム血症を治療することが適切である。
軽度から中等度の低マグネシウム血症の重症患者では、1g（8mEq）のマグネシウムを静脈内に投与すると、18～30時間以内に血清中の濃度が0.15mEq/L増加する（表2）（88）。重症例では、より高用量の治療が必要になることもある。マグネシウムはゆっくりと組織内に分布し、腎臓で急速に排泄されるので、輸液時間が重要である。
マグネシウムの投与は、中等度から重度のCKD患者には50-75%の減量で慎重に行うべきである。正常な腎機能を持つ平均的な体格の患者に対する静脈内投与のガイドラインの提案は、表2に示されており、Dickerson 2001 (89)から採用されている。
表2. 正常な腎機能を有する患者におけるカリウムおよびマグネシウムの静脈内投与。
原文参照
ビタミンD、呼吸器感染症、マグネシウムの役割
ビタミンDは、ウイルスの複製率や肺の炎症や損傷につながるいくつかの炎症性サイトカインの濃度を低下させるカテフリジンやディフェンシンの誘導など、複数のメカニズムを通じて感染症のリスクを低下させることが示されている(90)。
最近、25のRCTの質の高いシステマティックレビューとメタアナリシスでは、サプリメントの摂取が呼吸器感染症を予防することが示された。非常にビタミンDが不足している」患者とボーラス投与を受けていない患者が最も効果を経験した(91)。1日20μg（800 IU）のサプリメントは、血清25(OH)Dレベルを25nmol/L以上に上昇させることを目標に、最も効果的であることが示された。より高いレベルのサプリメントでは、追加的な利点は示されなかった(91)。
COVID-19の発症以来、世界中の患者の医療記録を対象としたレトロスペクティブな観察研究が増えており、COVID-19患者には一貫して低ビタミンD状態が多いことが確認されている(92-98)。ヨーロッパ20カ国を対象とした研究では、ビタミンDの状態が感染症による死亡リスクと関連していることが明らかになった(94)。
また、高齢の患者ではステータスが低いことも示されており(94)、これは以前に発表されたビタミンDの文献と一致している(99)。血清25-ジヒドロキシビタミンD（25OHD）レベルが30ng/mL未満であることは、インドネシアでのCOVID-19死亡率の増加と強く関連していた。
インドでは、年齢、性別および併存疾患をコントロールした後、血清25OHD値が30ng/mL未満であることが、COVID-19による死亡リスクと強く関連していることを示すインドネシアのデータと一致していた(97)。フィリピンのデータによると、血清25OHDの標準偏差の増加ごとに、軽度の転帰と重度の転帰のオッズが19.61倍に増加した（OR:0.126、p＜0.001、n = 212）（96）。
ビタミンDの状態がCOVID-19感染症のリスク、重症度、死亡率に影響を与える根本的なメカニズムは完全には解明されていない。最も注目すべき仮説は、ビタミンDがレニン-アンジオテンシン系の逆内分泌調節因子として関与している可能性である。
動物実験では、ビタミンDはレニンのダウンレギュレーターとして作用する(100)。ビタミンD受容体（VDR）ノックアウトマウスでは、レニンとアンジオテンシンIIの濃度が有意に上昇している。これらのマウスはまた、重度のCOVID-19の患者と同様の高血圧および標的臓器損傷（101、p.25）を発症する。
CRPは、非重症成人例におけるCOVID-19の疾患進行を予測するための貴重なバイオマーカーであることが示唆されている。CRPレベルの上昇は、非重症患者では疾患進行前に上昇することが示されている(102)。ビタミンDはCOVID-19患者のCRPおよびサイトカインストームを抑制することが示唆されている。
また、CRPはビタミンD欠乏症のサロゲートマーカーであることが示唆されている(98)。ビタミンDの活性型（カルシトリオールまたは1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、マクロファージ機能を増強する一方で、炎症性サイトカインの発現をダウンレギュレーションすることにより、免疫系モジュレーターとして作用するステロイドホルモンであることにも言及することは注目すべきである（99）。
ビタミンD代謝のいくつかのステップは、以下のような補因子としてのマグネシウムに依存している。
ビタミン D 結合タンパク質（VDBP）へのビタミン D の結合
25(OH)D合成
1,25(OH)D合成
25-ヒドロキシラーゼ合成
ビタミンD受容体（VDR）活性化による細胞効果（103, 104
マグネシウム欠乏は、副甲状腺ホルモンの合成と分泌を減少させ、標的細胞での利用可能なVDRの数も減少させる可能性がある(104-108)。
血清1,25(OH)Dは、ビタミンDの摂取にもかかわらず、マグネシウム欠乏症の患者では低いままであることが多い(103, 104, 109, 110)。ビタミンDの活性化および機能におけるマグネシウムの役割は、最近、この分野の専門家によって詳細に記述されている(111)。
COVID-19患者を対象とした最近のレトロスペクティブ観察調査では、ビタミンD3（1000 IU）、マグネシウム（150 mg）、およびビタミンB12（500 μg）を14日間まで毎日経口投与された50歳以上の入院患者（n = 3/17）は、対照群（16/26）と比較して、その後に酸素療法を必要とした患者が有意に少なかったことが明らかになった。
多変量解析では、年齢、性別、および併存疾患を調整した後、補充は臨床的悪化に対する有意な保護因子であることが示された（HR：0.152、95%CI:0.025-0.930、p=0.041）（112）。
臨床的推奨事項
COVID-19の予防と治療には、ビタミンDとマグネシウムの同時補給が重要である。現在推奨されている米国の食事ガイドラインに沿った栄養価の高い食品を摂取することは、免疫システムの回復力をサポートするために非常に重要である。
感染予防のために予防措置をとっている正常な健康な人や、COVID-19の症状が軽度の人は、特に食事摂取量が少ない場合には、マグネシウム350mg以下を毎日補給することを検討してもよい。
ビタミンD2またはD3の市販のサプリメントは、資格のある医療専門家の処方がない限り、現在のUL値である1日あたり4000IU（99）を下回るようにすべきである。
ICUのクリティカルケアチームは、中等度から重度の低カリウム血症、サイトカインストーム、または低マグネシウム血症が疑われるCOVID-19患者へのマグネシウム輸液を検討することを望むかもしれない。
低マグネシウム血症の治療に用いる通常の成人への投与量は、マグネシウム1g（8mEq）を6時間ごとに4回投与する（軽度低マグネシウム血症）か、4時間以内に250mg/kgを4回投与する（重度低マグネシウム血症）。
適切な希釈剤としては、5%ブドウ糖や0.9%塩化ナトリウムなどがある。腎排泄能力を超えないように注意する必要がある（腎機能が低下している患者には別途推奨される場合がある）。可能であれば、全血イオン化マグネシウム（対血清マグネシウム）が患者の状態を示すマグネシウムのより感度の高い指標であることが実証されている（52）。
臨床医はまた、適切な場合には、カリウムの補充と同時にマグネシウムの治療を行うべきである。表2の静脈内カリウムおよびマグネシウムの補充に関するその他の提案を参照のこと。患者の25OHDの状態をモニターし、施設の標準プロトコルを用いて30 ng/mL以上に再補充する。