COVID-19 リチウムの抗ウイルス作用

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リチウムの抗ウイルス効果:CoViD-19疾患の潜在的薬物?

Lithium’s antiviral effects: a potential drug for CoViD-19 disease? - International Journal of Bipolar Disorders
Background Since its introduction in modern medicine, naturalistic observations emerged about possible uses of lithium treatment for conditions different from r...

要旨

背景

現代医学にリチウムが導入されて以来、再発性の情動障害とは異なる病態に対するリチウム治療の使用の可能性について、自然主義的な観察がなされるようになったが、リチウムは現在でも第一選択の治療法である。リチウムの抗ウイルス特性に関するいくつかの証拠は、1970年代初頭に始まり、いくつかの報告では、白癬状帯状疱疹の再発の減少が認められた。本レビューでは,リチウムのコロナウイルス科を含むDNAおよびRNAウイルスを阻害する能力に関する前臨床および臨床的証拠のほとんどを提示するとともに,そのような抗ウイルス活性に関与する可能性のある経路やメカニズムを紹介することを目的としている。

本文

多くの試験管内試験(in vitro)試験が行われているにもかかわらず、リチウムの抗ウイルス活性の根拠は、その抗ウイルス効果を示す方法論的に健全な臨床試験には結びついていない。さらに、抗ウイルス剤としてのリチウムの忍容性にも注目すべきである。実際、リチウムによる治療では、急性毒性と長期的な副作用、特に腎臓と甲状腺への影響を防ぐために、リチウムの血清レベルを継続的にモニタリングする必要がある。しかし、リチウムは異なる組織では不均一ではあるが生物学的に同等の濃度に達し、ウイルス感染の解剖学的区分によって、異なる、より低い忍容性の必要性を支えている可能性があり、それに対処する必要がある。

結論

リチウムは前臨床試験で明らかな抗ウイルス活性を示しているが、臨床試験ではまだ確認されていない。また、リチウムの多元的な作用機序は、特定の経路を標的とした抗ウイルス剤としての利用の可能性を示唆するものと考えられる。

背景

日常臨床に導入されてから70年以上が経過しているが、リチウムは双極性障害(双極性障害)治療の第一選択薬であり、双極性障害患者における急性期および長期的な有効性を裏付ける最も強力なエビデンスを有している(Yatham et al. 双極性障害におけるリチウムの使用の適応は、小児/青年(Duffy et al. 2018; Duffy and Grof 2018)から高齢者(Young et al. 2017)まで、異なる年齢層にまたがっている。

確立された臨床効果に加えて、リチウムは自殺リスクの減少と関連しており(Tondo and Baldessarini 2018)、これは気分安定化特性(Manchia et al. 2013; Sarai and Mekala 2018)とは無関係に作用し、おそらく飲料水に含まれる濃度と同じくらい低い濃度で作用する(Barjasteh-Askari et al. 2020)。重要なことに、リチウムは、双極性障害の臨床経過において優勢であり(Murruら2017a; Samalinら2016)、死亡率の過剰と関連しているうつ病の罹患率の減少に寄与する(Baldessariniら2020)。

リチウムの有効性が確立されているにもかかわらず、その使用は、過去数十年の間に世界のいくつかの地域で減少しており、その理由の一部は、適切な治療モニタリングを必要とする安全性の懸念、および抗けいれん薬および抗精神病薬の使用を支持する強力なマーケティング戦略によるものであるが、これらは、しかしながら、効果が低い可能性がある(Tondo et al. 2019)。最近の証拠は、リチウムの腎毒性および催奇形性効果が当初考えられていたよりもはるかに少ないことを示している(Fornaroら2020;Nielsenら2018)。

リチウム分子効果 多元的作用機序

リチウムは、第一、第二、第三のメッセンジャー(およびその下流の分子カスケード)を調節する多元的な作用機序を持ち、概日時計リズム(McCarthy 2019)や神経可塑性(Alda 2015)を含む高次の生物学的システム(Alda 2015; Quiroz et al. リチウムの分子効果の詳細なレビューは本レビューの範囲外であるが、いくつかのメカニズムは、その抗ウイルス効果に関して関連しているかもしれない。

  • a]イノシトールポリリン酸1-ホスファターゼ(IPPase)およびイノシトールモノリン酸ホスファターゼ(IMPase)の抑制を介したホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路の阻害(Yu and Greenberg 2016)
  • [b]オートファジーの調節(Motoiら2014)、
  • [c]グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3、アイソフォームβ(GSK-3β)の阻害(Quirozら2004)。
IP3

実験的証拠は、少なくとも4つのマグネシウム依存性ホスホモノエステラーゼのグループのメンバーであるIMPaseおよびIPPaseの両方が、リチウムの治療用血清濃度(0.6〜1.2mM/l)で有意に阻害されることを示している(Quiroz et al. 2004)。

イノシトールは、ホスファチジルイノシトール(PI)の合成に不可欠な基質であり、そこからPI(4,5)二リン酸(P2)が生成される(Yu and Greenberg 2016)。ホスホリパーゼC(PLC)の受容体媒介活性化により、PI(4,5)P2は、イノシトール-1,4,5-三リン酸(IP3)および1,2-ジアシルグリセロール(DAG)を形成するように切断される(Streb et al 1983)。

IP3は、IPPaseおよびIMPaseによって触媒される一連の脱リン酸化によってミオイノシトールにリサイクルされるか、または代替的に、イノシトールポリリン酸マルチキナーゼ(IPMK)およびイノシトールペンタキスリン酸2-キナーゼ(IPPK)を含む一連のキナーゼによってIP4、IP5、IP6、IP7およびIP8を形成するように順次リン酸化され得る(Balla 2013; Wei et al. 2018; Yu and Greenberg 2016)。

IMPaseおよびIPPaseのリチウム誘発性阻害によって決定されるミオイノシトールの枯渇は、次に、イノシトールリン酸塩の下流レベルの低下を伴うPIシグナリングのダンピングを誘発し得る。実験データは、短期ではなく長期のリチウム暴露がPIシグナル伝達を減衰させることができることを示唆しているが(Wei et al. 実際、IP6は、RNAウイルスであるHIVのウイルス安定性を実質的に増加させ、キャプシド内の新しく合成されたDNAの蓄積を促進する重要な因子であるように思われる(Mallery et al. 2018)。IP6のレベルが低下すると、HIVの効果的な複製の能力が低下することが考えられる。

オートファジー

複製されたデータは、リチウムがオートファジーを促進することを示しており、これは、いくつかの神経精神医学的状態において、古い小器官や損傷した小器官を細胞内にパージすることにより、細胞の本質的な構成要素の品質管理を行う生理的プロセスである(Motoi et al.

オートファジーに対するリチウムの有益な効果は、ハンチントン病(Sarkar et al. 2005)および筋萎縮性側索硬化症(Fornai et al. 2008)を含むいくつかの神経変性疾患において実証されており、GSK-3βおよびIMPaseに対するその調節作用を介して媒介されているようである(Motoi et al. 2014)。

いくつかのDNAおよびRNAウイルスは、その生存率を高めるためにオートファジー経路を阻害することができるので(Mehrbod et al 2019)、リチウムのこの分子効果は、ウイルスの生存の機会を減少させる可能性がある。

GSK-3β

最後に、細胞の生存、遺伝子発現、および微小管形成を調節する100以上の基質に影響を与えるセリン-スレオニンキナーゼであるGSK-3ßに対するリチウムの関連する阻害作用は、関連しているようである(Alda 2015; Quirozら2014)。実際、RNAウイルスであるデングウイルス-2(DENV-2)への感染の後期の間のGSK-3ßの阻害は、肝癌細胞(Huh-7)およびVero細胞株(Cuartas-LopesおよびGallego-Gomez 2020)におけるウイルス力価の低下をもたらした。さらに、リチウムによるGSK-3ßの阻害は、処置されたヒト肝癌細胞株と未処置のヒト肝癌細胞株において、慢性C型肝炎ウイルス(HCV)ウイルス粒子の産生の有意な減少をもたらした(Sarhanら2017)。

リチウムと免疫系

免疫機能障害は、かなりの割合の個人における双極性障害の発症および進行において重要な役割を果たしているようである(Rosenblat 2019)。リチウムは、抗炎症作用(例えば、シクロオキシゲナーゼ-2発現の抑制、インターロイキン(IL)-1βおよび腫瘍壊死因子-α産生の阻害、およびIL-2およびIL-10合成の増強)および抗炎症作用(例えば、IL-4、IL-6および他の炎症性サイトカイン合成の誘導)の両方を有する免疫調節薬として長い間認識されてきた(Rybakowski 1999)。

しかしながら、長期的には、リチウムの使用は、サイトカインレベルの正常化と有意に関連しており、双極性障害患者で観察された混乱のバランスをとっている(Van Den Ameeleら2016)。したがって、リチウムは、複数の経路を含む複合作用を発揮する。 したがって、リチウムは複数の経路を含む複合的な作用を発揮する。これは、ほとんど未踏のままであるリチウムの異なる潜在的な応用を開示している(Chiu et al.

レビューのねらい

コロナウイルス病(CoViD-19)を引き起こす2019年新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の最近のパンデミックは、利用可能な治療選択肢が少ないことを考えると、任意の有効な治療の必要性を強調している(Guanら2020)。現在利用可能な唯一の治療戦略は、集中治療室で適用されるものであり、すなわち、呼吸不全および血管炎を予防するための抗炎症剤および抗凝固剤の使用である。

いくつかの抗ウイルス剤、すなわち最近FDAに承認されたレムデシビルは、その有効性に関する決定的な証拠はまだ不足しているが、ウイルスの排除を助けるものである(Grein et al. 2020; Ledford 2020)。さらに、ほぼすべての国が、社会的な距離、検疫、隔離などの感染の広がりに取り組むことができるロックダウン対策を提案または処分している(バーデンとルービン2020)、すべての主要な課題と限界を提示している(NiudとXU 2020)。

ワクチンの開発は、CoViD-19パンデミックに対する理想的な治療法であるが、いくつかの進展にもかかわらず、まだ時間がかかる可能性がある。現時点では、感染症とその合併症に対する対症療法的アプローチと、他の疾患に対して既に利用可能な治療法の再利用が、このウイルス性パンデミックに対する2つの主要な取り組み分野となっている(Lu 2020)。

この文脈では、リチウムの抗ウイルス効果に関する前臨床と臨床のエビデンスをレビューし、臨床現場でのリチウムの使用の可能性についての展望を提供することを目的としている。分かりやすくするために、各セクションでは、まずリチウムのDNAウイルスに対する効果を、次にCoronaviridaeを含むRNAウイルスに対する効果を紹介する。

我々は、最も広範な結果の出力をスクリーニングするために、「リチウム 「と 「抗ウイルス「、「ウイルス 「というキーワードを含む広範な文献検索を実行した、単独で、そして 「*「ワイルドカードを使用して。興味のある論文の参考文献をクロスチェックした。オピニオン記事、論説やレビュー、英語で書かれていない記事は結果から除外した。

本文

前臨床証拠

DNAウイルス
カプシドの破壊

リチウムの抗ウイルス効果に関する最初の報告は1970年にさかのぼり、Neurathら(1970)はヨウ化リチウムがアデノウイルス7型のウイルスキャプシドを破壊することを示した(Neurathら1970)。その後、単純ヘルペスウイルス(HSV)においても、ヨウ化リチウムの核カプシドを分解する能力が観察された(McCombs and Williams 1973)。

ウイルス複製の阻害

さらに、リチウムは、5 mM/lの濃度で1型および2型HSVの複製を阻害することが最初に示された(Skinner et al. この効果は、シュードラビースおよびワッカニアウイルスにも及んだ (Skinner et al. 1980)。Vero細胞およびウサギのHSVに対するリチウムの試験管内試験(in vitro)抗ウイルス活性はさらに支持された(Trousdale et al. 1984)。しかしながら、同じ著者らは、ウサギにおける潜伏感染の再活性化の減少を検出することができなかった(Trousdale et al.

ウイルスの減少

Cernescuら(1988)は、麻疹またはHSVに感染したヒト胚線維芽細胞培養物を1〜10mM/lの濃度で塩化リチウムで前処理した場合、ウイルス複製の減少を観察した(Cernescuら(1988))。最大の効果は、10mM/lの塩化リチウムで1時間処理した場合に得られ、ウイルス感染に19-24時間先行した(Cernescu et al. さらに、彼らは、ヒトミエロイドK-562細胞株から得られた麻疹またはHSVに持続的に感染した培養物を10mMの塩化リチウムで間欠的に処理すると、細胞外ウイルス収量が減少することを示した(Cernescu et al. 1988)。

タンパク質合成の回復

興味深いことに、リチウムはバイタル複製を減少させるだけでなく、フィブロネクチン、IV型コラーゲン、トロンボスポンジン(TSP)およびプロテオグリカンを含む、ほとんどすべての宿主細胞タンパク質の合成を回復させたが、これはHSVによって典型的に抑制される(Ziaie and Kefalides 1989)。ここでも、リチウムは、より高い濃度(30mM/l)で、HSVの吸着後ではなく、感染時に化合物を培養物に添加した場合に、より効果的であった(ZiaieおよびKefalides 1989)。

カリウムの置換

HSV DNA合成に対するリチウムの阻害効果の一つの可能なメカニズムとして提案されているのは、カリウムに依存する生化学的事象からのカリウムの置換、または細胞カリウムの喪失に続く他の生理学的変化によるものである(Hartley et al.さらに、リチウムがウイルスの複製を直接阻害することももっともらしい。実際、30mMの塩化リチウムはウイルスポリペプチドの合成を抑制したが、宿主タンパク質の合成は維持された。特に、HSV-1に感染した内皮細胞培養物にリチウムをウイルスとともに添加した場合、DNAポリメラーゼを含むウイルスタンパク質のmRNAはほとんど検出されなかった(Ziaie et al. 1994)。

ウイルス侵入の抑制

パルボウイルス科のウイルスに対するリチウムの効果に焦点を当てた研究もあった。Chenら(2015)は、塩化リチウムによる豚精巣(ST)細胞における豚パルボウイルス(PPV)複製の阻害を用量依存的に報告し、5mM/lですでに統計的に有意な効果が観察された(Chen et al. 2015)。他のウイルスについても、塩化リチウムの抗ウイルス効果は、PPV複製の初期段階で発生した(Chen et al. さらに、Zhouら(2015)は、リチウムがイヌパルボウイルスのウイルスDNAおよびタンパク質の合成を用量依存的に抑制するだけでなく、ネコ腎臓細胞培養物へのウイルスの侵入を抑制することを示した(Zhouら(2015))。

RNAウイルス

一連の研究では、細胞モデルおよび動物モデルの両方で、リチウムの抗ウイルス活性がRNAウイルスに及ぼす影響が検討されてきた。Gallicchioら(1993)は、リチウム投与により、マウス白血病レトロウイルスによって誘導されるマウス後天性免疫不全症候群(MAIDS)の重症度が低下する可能性があるという仮説を探った(Gallicchioら1993)。リチウムを投与した動物(1mM/l)では、リンパ節腫脹と脾臓腫脹の発症が著しく減少したことから、レトロウイルス感染に関連した病態生理学的プロセスにおけるリチウムの役割が示唆された(Gallicchio et al.

RNA合成の阻害

これらの抗ウイルス効果は、コロナウイルス科のような他のRNAウイルスにも及んでいるようである。Harrisonら(2007)は、2つのモデル細胞型を用いて、細胞培養における鳥類コロナウイルス感染性気管支炎ウイルス(IBV)の複製に対する塩化リチウムの効果を試験した。

アフリカミドリザル腎臓由来上皮細胞株であるベロ細胞、および不死化鶏胚線維芽細胞株であるDF-1細胞である(Harrison et al. 2007)。塩化リチウム濃度の範囲(0、5、10、25または50mM/l)で処理した場合、IBV RNAおよびタンパク質レベル、ならびにウイルスの子孫産生は、両方の細胞型において用量依存的に減少し、この阻害は、ウイルス性効果というよりも、RNA合成を阻害することによって、細胞的に決定されたことを示すデータ(Harrison et al. さらに、ベロ細胞において、塩化リチウムは、ウイルスの侵入、複製およびアポトーシスを阻害することにより、ブタ伝染性下痢症ウイルスの感染を抑制する効果を示した(Li et al. タイプIIの豚の生殖呼吸器症候群ウイルスでは、塩化リチウムはRNA産生とタンパク質導入を抑制した(Cui et al.2015)。

ウイルス複製の阻害

さらに、10〜60mMの濃度の塩化リチウムは、モック処理した細胞と比較して、ブタ腎臓細胞(LLC-PK1)におけるブタデルタコロロナウイルス(PDCoV)のウイルス複製を有意に阻害した(Zhaiら2019)。

アポトーシス阻害能力

塩化リチウムの抗ウイルス効果は、PDCoV複製の初期段階で発生し、LLC-PK1細胞におけるPDCoV誘発アポトーシスの阻害に関連していた(Zhaiら2019)。最後に、塩化リチウムは、感染の初期および後期の両方の段階を制限し、別のブタのコロナウイルスによる感染性胃腸炎の原因となるアポトーシスを阻害する能力を試験管内試験(in vitro)で示した(Ren et al. 2011)。

別の研究では、塩化リチウムは口蹄疫ウイルス(FMDV)の複製を阻害した(Zhaoら2017)。FMDVのウイルス力価は細胞培養において用量依存的に減少したが、FMDVのライフサイクルの過程ではFMDVの付着段階および侵入段階には影響を与えなかった(Zhaoら2017)。

最後に、2つの研究は、ネコカリシウイルス(FCV)などの他のRNAウイルス(Wuら(2015)および哺乳類オルソウイルス(Chenら(2016))におけるウイルス複製に対するリチウムの抑制効果を確認した。Wuら(2015)は、塩化リチウムが、Crandell-Reese feline kidney(CRFK)細胞におけるFCV株F9の複製を用量依存的に効果的に抑制し、ウイルス誘導細胞毒作用を阻害することを示した(Wuら(2015))。ウイルス複製の用量依存的な阻害は、レオウイルスに感染したベロ細胞においても観察された(Chenら2016)。

臨床的証拠

DNAウイルス
HSV1の寛解

初期の観察では、うつ病患者および双極性うつ病患者ではHSVに対する抗体価が上昇していることが報告されていた(Lyckeら1974)。数年後の1979年から1983年の間に、リチウムのヒトにおける抗ウイルス効果の可能性について報告するいくつかの症例が発表され、3人のリチウム炭酸塩治療を受けた情動性障害患者において陰唇ヘルペス(HSV1)の寛解が観察された(Gillis 1983; Lieb 1979)。

これらの症例では、頻繁に陰唇ヘルペスを発症していた既往歴のある患者の慢性的な再発性情動障害に対してリチウムが投与され、ヘルペスの再発を減少させたり、中断させたりした。さらに,リチウム投与中止時には,以前の頻度で再発していた帯状疱疹が,リチウム投与中止時には,以前の頻度で再発していた。

陰唇ヘルペス感染再発の減少

これらの偶然の所見は、リチウムの免疫調節作用および/または抗ウイルス作用の可能性に関心を呼び起こした。その後、レトロスペクティブ研究が行われた(Amsterdam et al. 1990)。そのうち177人の被験者が炭酸リチウム予防を受け、59人の比較群が大規模情動障害に対する抗うつ薬単剤療法を受けた。全体では,236 例中 90 例が再発性の陰唇ヘルペス感染症の存在を報告し,63/177 例(36%)がリチウム投与群,27/59 例(46%)が抗うつ薬投与群であったが,その割合には統計学的に有意な差はなかった.しかし,治療前の平均再発率(1.6±2.6/)は治療中に有意に減少した(0.8+1.8/年,p<0.001).対照的に、同じ再発率では、抗うつ薬治療を受けた患者では有意な変化は認められなかった(Amsterdam et al 1990)。

リチウム濃度

注目すべきは、HSV再発の減少は、リチウム濃度が0.65mmol/l以上の患者の方が低濃度の患者よりも高く(それぞれ70%対54%)、赤血球リチウム濃度が0.35mmol/l以上の患者の方が低濃度の患者よりも高濃度の患者(それぞれ81%対49%)であった(Rybakowski and Amsterdam 1991)。その後、前回の研究のポーランド群(28人)をフォローアップし、炭酸リチウムのHSV再発に対する予防効果をさらに検討するための非対照プロスペクティブな報告がなされた(Rybakowski et al. 観察されたHSV再発の減少は、血清または赤血球中のリチウム濃度とは相関しなかった。

重要なことに、血漿中のリチウム濃度は、試験管内試験(in vitro)試験で抗ウイルス特性を示す濃度よりもかなり低いが、唾液中のリチウム濃度は血漿中よりもかなり高く、両方の濃度が生物学的同等性を示す(Murruら2017b)ことから、陰唇粘膜に対する直接的で話題性のある効果が仮説化される。

リチウム軟膏のRCT

リチウムが異なる組織に不均一に蓄積する可能性があるという観察は、再発性器(HSV2)ヘルペス患者(Skinner 1983)73人におけるトピック8%コハク酸リチウム軟膏の使用に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験を促した。

軟膏を 1 日 4 回 7 日間塗布し,病変発症後 4 日目または 5 日目に得られた病変部の綿棒を採取し,HSV2 の定量的な測定を行った.疼痛・不快感の持続時間中央値はリチウム投与群で7日から4日に短縮し(p<0.05),完治までの時間はプラセボ群で8日から活性薬群で7日に短縮した.4日目または5日目のHSV2排泄は、プラセボ群11/20(55%)とリチウム群5/37(14%)で認められ、リチウム群のウイルス濃度はプラセボ群と比較して30倍減少した(p < 0.05)。リチウムコハク酸塩軟膏は良好な活性忍容性を示し、副作用は報告されなかった(Skinner 1983)。

また、ポーランドの再発性口唇ヘルペス(HSV1)患者42名(38%女性)を対象とした非対照試験では、罹病期間は1~25年で、再発頻度は非常に高い(1ヶ月に1回)からまれ(7ヶ月に1回以上)まで様々であった(Rybakowski et al 1991)。試験薬としてコハク酸リチウム8%軟膏を用い、病変発症後1~4日以内に局所的に、最初の3日間は2~7回、その後は1日1~2回塗布した。すべての患者は2~7日(平均4日)で完全に回復し、最初の1~3回の塗布で主観的な訴えが緩和された。追跡調査中(4~12カ月間)に再発が観察された場合(6/42)、試験開始時と同じ部位に病変が発生したことはなかった(Rybakowski et al 1991)。

HSV-2の再発減少

HSV-2の再発予防治療として炭酸リチウム経口投与が、2つの無作為化プラセボ対照試験で試験された。最初の試験(Amsterdam et al. 1991)では、再発性器HSV感染症の女性10人が経口リチウムに12カ月間入り、合計18カ月間追跡された。積極的治療期の間、リチウムの1日平均投与量は587+49mg、血漿中濃度は平均0.51mmol/lであった。積極的治療群の患者では,ヘルペス病変の数と期間,最大症状の重症度,臨床的重症度が月平均で減少する傾向がみられた.

第 2 無作為化比較試験(Amsterdam ら 1996)では,年齢 38 ± 11 歳(範囲 28~65 歳)で,4 回以上の再発を伴う HSV-2 感染歴を有する患者 11 例(女性 9 例)を,リチウム投与群(n = 6)またはプラセボ投与群(n = 5)に無作為に 5 ヵ月以上割り付けた.試験開始前1年間の平均発現数は12±8回(範囲4~30)で、各エピソードの持続期間は12±8日であった。

リチウムの1日平均投与量は437±185mg(範囲150~900mg/日)で、血清濃度は0.56±0.20mmol/lであった。試験群間の差は統計学的に有意ではなく,リチウム投与群ではHSV-2の全体的な減弱がみられたが、プラセボ投与群では4つの感染症臨床転帰のうち3つで悪化がみられた.最後に、慢性活動性のEpstein Barrウイルス感染症と再発性急性膵炎の既往歴を有する思春期の女性双極性障害患者が、リチウム単剤治療によりウイルス感染症を明らかにコントロールした症例が報告されている(Pavuluri and Smith 1996)。

RNA ウイルス

リチウムの抗ウイルス特性に関する初期の報告では、リチウムの抗ヘルペス作用に焦点を当てたレトロスペクティブ研究(Rybakowski and Amsterdam 1991)において、風邪やインフルエンザの症状が軽減されたという逸話的な観察を除けば、RNAウイルスに対する効果はほとんどないか、あるいは全くないと報告されている。

概念実証試験

概念実証試験(Puertasら2014)は、炭酸リチウムと比較してリバスチグミンの神経認知保護効果の可能性を調査する試験で以前に募集されたヒト免疫不全ウイルス-1(HIV)に感染した9人の患者を対象に実施された(Muñoz-Morenoら2017)。プルーフオブコンセプト試験の目的は、ウイルス学的に抑制された患者のCD4þT細胞におけるHIV-1発現およびリザーバーサイズに対するリチウムの効果を検討することであった。HIV-1診断からの平均期間は10.7年±6.5年、ウイルス学的抑制が持続した平均期間は5.3年±3.4年であった。

患者は最初に炭酸リチウムを 400 mg/日投与し、リチウム血中濃度は 0.4~0.8 mmol/l で開始した。2週目には,6人中5人の患者で細胞関連HIV-1 RNA転写産物が減少した.4週目の時点では、ウイルス転写量の減少は40%であった。

特筆すべきは、その後ウイルス転写は増加し、治療12週目にはすべての患者が初期の転写パターンを回復したことであった。ウイルス感染は、ベースラインの67%からリチウム投与開始直後の44%まで減少したが、おそらくß-カテニンシグナルの活性化によって減少し、12週目には87%まで上昇した。

これらのデータは、循環CD4þT細胞におけるHIV-1の発現パターンを反映していた。また、プロウイルスDNAを保有する循環CD4þT細胞の割合も測定した。ベースラインでは、HIV-1コピーは100万個のCD4þT細胞あたり1173個(分位間値範囲:388-2343)であったが、4週目には582個(373-1606)まで低下し、これはCD4þT細胞におけるプロウイルスリザーバーの大きさを有意に減少させた(中央値19%の減少、p=0.03)が、その後12週目には失われた(Puertas et al.

リチウム投与情動障害患者のインフルエンザ様感染症の減少

慢性的に炭酸リチウムを服用している 177 例と抗うつ薬(三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、フルオキセチン)を服用している 59 例の情動障害患者 236 例を対象に実施されたレトロスペクティブ研究では、報告されているインフルエンザ様感染症の年間再発率の低下における向精神薬の効果の可能性が調査された(Amsterdam et al.

この予備報告の結果、リチウム投与群(前治療1.48±1.13 vs. 後治療1.14±1.20、p<0.001)ではインフルエンザ様感染症の年間平均再発率が統計学的に有意に減少したが、抗うつ薬投与群では減少しなかった。

考察

このナラティブレビューでは、抗ウイルス剤としてのリチウムの前臨床および臨床効果に関する研究をまとめた。それぞれの知見について、一連の考察を行う必要がある。一般的に、初期の前臨床研究では、リチウムがウイルスの複製を阻害することが確認されている。

乏しい臨床的証拠

この効果は、HSV-1、HSV-2、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、およびアデノウイルスを含む、主にヘルペスウイルス科の幅広いDNAウイルス群で広範囲に見出されており、また、それは他のRNAウイルスにも及んでおり、その中にはレオウイルス、HVC、鳥インフルエンザウイルス、およびコロナウイルス科の異なるウイルスが含まれている(Nowak and Walkowiak 2020)。

しかしながら、ほとんどの場合、試験管内試験(in vitro)試験で得られた知見は、臨床的に裏付けとなる証拠を欠いている。実際、利用可能な臨床的証拠は乏しく、症例シリーズやレトロスペクティブ研究に限定されているため、一般的に質が低いようである。実際、ランダム化比較試験は2件しか発表されていないが、その結果はサンプル数が少なく、結果として統計的な力が不十分であったために弱くなっている。

ビジネス・マーケティング支援が受けられないリチウムの臨床試験

リチウムの抗ウイルス効果に関する適切な臨床的証拠が不十分なのは、リチウムが強力なマーケティング支援を受けていない医薬品であることを反映している可能性がある。実際、2つの重要な無作為化臨床試験(Amsterdam et al. 1991, 1996)の後、リチウムのこの重要な特性については、本レビューにまとめられたいくつかの前臨床的証拠に支えられているものの、それ以上の調査は行われていない。気分障害の再発予防における周知の効果を超えたリチウムの臨床スペクトルの有効性に関する知識のギャップは、現在のCoViD-19のパンデミックの文脈において実質的な意味を持つ。

パンデミックは、最初に中国の武漢地域から拡大し、すぐにヨーロッパや世界の他の地域に広がっており、パンデミックの適切な制御のためにまだ苦労していない場合(Guan et al. 2020)、将来の、おそらく季節的な発生の兆候のために警戒している(Kissler et al. CoViD-19ワクチンの開発は、パンデミックの制御のための望ましい進歩である一方で、症状のあるCoViD-19患者の増加は、可能な治療法の選択肢を広げることを求めている。

CoViD-19の治療法の開発は、最近FDAに承認されたレムデシビル(Greinら2020)のように、既知または未知の既存の広範な抗ウイルス治療法(Baden and Rubin 2020)を試験することによって実現可能である。

 

しかし、最も合理的なステップは、新しい、特定の化合物の開発であることをhastは、全体の薬物開発パイプラインのためのかなりの量の時間を必要とするであろう。あるいは、抗ウイルス剤以外の臨床適応で販売されているが、SARS-CoV-2に対する有効性を示しているいくつかの薬剤を再利用することも、実行可能な選択肢となり得る。リチウムは、このシナリオに関連した役割を果たす可能性がある。

Mproの標的化

我々のグループや他のグループ(Nowak and Walkowiak 2020)がまとめたように、リチウムの抗ウイルス効果はCoronaviridaeファミリーのいくつかの構成要素にまで及んでいる。さらに、間接的ではあるが、リチウムの役割に対するさらなる支持は、構造支援薬物設計、仮想薬物スクリーニング、および既存の薬物を、SARS-CoV-2、特にその主要なプロテアーゼであるMproを標的とした再標的化のためのハイスループットスクリーニングを組み合わせた高度な解析から得られているようである(Jin et al. 2020)。

実際、本研究は、リチウム模倣剤であるebselenがプロテアーゼMpro活性の酵素的阻害を決定したことを示し(Singh et al 2013)、この知見は、CoViD-19ウイルス感染Vero細胞における10μMの濃度での強力な抗ウイルス効果の試験管内試験(in vitro)観察をさらに裏付けるものであった(Jin et al 2020)。

これは、イブセレンがリチウムとは異なる分子機構を共有していること、すなわち、マウスの行動にリチウム様の効果を誘導するIMPaseの阻害(結果としてPIシグナル伝達の減衰を伴う)が、イノシトールによって逆転されることを考えると、関連しているように思われる(Pisanu et al 2016;Singh et al 2013)。

 

しかしながら、リチウムのリサイクルは、特定の問題を引き起こす可能性がある。それらの中でも、2007年までさかのぼって、国と連邦医薬品機関の間で調和を図る試みが行われた規制要件(Marizら2016)。さらに、前臨床及び臨床レベルでの医学的妥当性の必要性と同様に、確固たる科学的根拠の必要性は、複雑な安全性/サーベイランスモニタリングと組み合わせる必要があり、これは大規模で構造化された統合された全国的なデータソースの恩恵を受ける可能性がある(Crisafulliら2019)。

リチウムの安全性および忍容性プロファイルは、臨床現場では大きな懸念事項であり、その狭い治療窓は、治療のアドヒアランスを高めるだけでなく、その有効性を最適化するために正確なモニタリングを必要とする(Nolen et al. 2019)。

実験データは、非常に高濃度のリチウムでウイルス阻害が起こり始めることを示しており、典型的にはヒト薬物動態研究で報告されている毒性閾値(1.0〜1.2mM/l)に近い値である。

低用量でのウイルス阻害活性

しかしながら、試験管内試験(in vitro)での抗ウイルス効果はリチウムの高濃度でより顕著であるが、低用量でもある程度の活性が検出されることに留意すべきである。さらに、以前に唾液に関して報告されたように、特定の解剖学的コンパートメントは、血清中で検出可能なものよりも高い濃度のリチウムを有し得ることが考えられる。

したがって、陰唇HSVに関して実証されたように、正常な治療レベルであれば、ある程度の抗ウイルス効果を得るのに十分である可能性がある。さらに、この点では、リチウムの夜間投与を含むような特定の用量レジメンがより効果的である可能性があり、最終的な臨床研究で検討されるべきである。

肝毒性をもたらさないリチウム

一方、ウイルス性の直接肝障害CoViD-19(Zhangら2020)および抗ウイルス薬、すなわちレムデシビルまたは基礎疾患のいずれかに対する可能性のある肝毒性(Greinら2020)を考慮すると、肝機能に対するリチウムのヌル効果は有用であることが証明され得る。

実際、一般集団におけるCoViD-19に対するリチウム治療は考えにくいと思われるにもかかわらず、双極性障害に罹患した患者のCoViD-19に対する治療計画を調整する際に、リチウムの抗ウイルス効果を認識することは、避けられないポリファーマシーを最適化し得る。

双極性障害の影響を受けた患者は、一般集団と比較して、心血管疾患、メタボリックシンドローム、糖尿病、過体重/肥満、高血圧、および喫煙状態の評価が増加している(Vancampfort et al 2015)Vancampfort et al 2013)。このような併存疾患は、合併症による院内死亡の増加(Mehraら2020)と直接的に、また間接的には機械的換気を受けたときの最悪の転帰(Martínez-Alésら2020)の両方で、CoViD-19の転帰が悪化することと関連している。

まとめられた知見は、Coronaviridaeへの影響に関する臨床調査の根拠を構築するために、2つのタイプの調査を動機づけるべきであると考えている。一つは、SARS-CoV-2に感染した細胞培養物におけるリチウムの抗ウイルス効果を直接試験する試験管内試験(in vitro)研究から得られる証拠である。この種の試験には比較的長い時間を必要とするかもしれないが、自然主義的で単純な研究では、リチウムを投与した被験者と投与していない被験者のCoViD-19への影響を特定することを目的とすることができる。

本研究で適用した方法について、最後に一つ注意しなければならないことがある。前述のように、我々は文献の質的(または量的)合成に必要とされる適切な系統的アプローチを欠いたナラティブレビューを実施した。しかし、特定の除外基準や除外基準を適用しなかったとしても、我々の検索は非常に徹底しており、正確なレファレンスチェックによって追跡された研究も含まれていたことに留意すべきである。

結論

結論として、リチウムは明らかな抗ウイルス活性を有しており、前臨床では実証されているが、臨床ではまだ確立されていない。リチウムのコロナウイルス科のウイルス、特にSARS-CoV-2に対する直接的な阻害効果は、重要な研究課題であり、まだ未解決のままである。

 

その他

リチウムおよびコロナウイルス感染症。スコーピングレビュー

Lithium and coronaviral infections. A scoping review.
The current rapid spread of the novel coronavirus (SARS-CoV-2) causing coronavirus disease 2019 (COVID-19) calls for a rapid response from the research communit...

マイクロ用量のリチウムはヒトアストロサイトにおける細胞老化を減少させる – COVID-19の薬物療法の可能性は?

Aging

要旨

細胞の老化は、ケモカイン、サイトカイン、細胞成長因子およびメタロプロテアーゼの分泌によって特徴づけられる成長停止および老化に関連した分泌表現型(SASP)の放出を引き起こすプロセスであり、癌および神経変性プロセスを沈殿させる可能性がある組織状態に導く。

近年のコロナウイルスの大流行に伴い、SARS-CoV-2の病原性を低下させるための治療法として、センolytic drugが検討されている。ここ数年、私たちの研究グループは、炭酸リチウムをマイクロドーズ量で投与することで、アルツハイマー病(AD)の記憶の安定化や神経病理学的特徴の変化が可能であることを示してきた。

今回の研究では、低用量のリチウムが急性治療後のヒトiPSCs由来アストロサイトのSASPを低下させることを示し、マイクロドーズのリチウムが細胞を老化や老化関連疾患の発症から守る可能性を示唆している。今回の知見をもとに、COVID-19の「ハイリスク群」に属する高齢患者(高血圧、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患を有する)における低用量リチウムの使用の可能性について考察した。

序論

2019年12月にコロナウイルスバーストが始まって以来、SARS-CoV-2は世界50カ国以上で広く拡散している。高齢者と若年者の間でCOVID-19の致死率が増加していることがより明らかになっている[1]。老化の過程は、酸化ストレスと慢性炎症の増加によって特徴づけられ、多くの加齢に関連した病態に寄与している[2, 3]。

SASP

炎症の増加は、Senescence-Associated secreted phenotypes (SASP)として知られているものの一部として、老化細胞からのプロ炎症性因子やその他の因子の放出によって促進される可能性が示唆されている [4, 5]。

SASP は、老化に伴うβ-ガラクトシダーゼ(SA-β-gal)活性の増加、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤 p16 と p21 のレベルの上昇、および IL-6、IL-8、IL-1α などの炎症性サイトカインの増加を含む [6]。SASPは炎症環境の発達を促進し、組織の脆弱性を引き起こし、癌、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、神経変性疾患など多くの疾患の原因となっている[5, 7-9]。

最近の研究では、COVID-19の治療や予防のために、解熱剤の使用が示唆されている[10]。これらの薬剤は、老化細胞のアポトーシスを誘導し、SASPの産生を減少させ、慢性疾患に対する脆弱性を低下させる[11]。著者らは、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、クロロキンを含む多くのFDA承認薬がセノリティクスとして作用することを述べている。

最近、我々の研究グループや他の研究者は、老化や神経変性疾患に関連する炎症を抑制する可能性のある追加の化合物も同定している。例えば、マイクロドーズのリチウム [12, 13] は、記憶の維持を強化し、老人性プラークの密度を低下させ、臨床および臨床前の両方で神経細胞の損失を減少させることが示されている。

最近のレビューでは、クロロキンまたは他の薬物とともにCOVID-19の治療の候補としてリチウムの使用の可能性が強調されている[14]。マイクロドーズリチウムがその保護効果を引き出すメカニズムの1つは、炎症性SASPの誘導を防ぐことである可能性がある。

非常に最近の報告では、COVID-19感染患者におけるIL-6レベルの上昇と呼吸不全との強い関連が示されているので、これらの結果は特に興味深いものである[16]。老化マーカーp16およびp21とSASP因子IL-1αの発現プロファイルは、未処理のコントロールと比較して、Li2CO3処理後にも同様の発現プロファイルが観察された。

2.5μMのLi2CO3は有意にp16とp21の発現を減少させ、25μMのLi2CO3はまた、p21の発現を減少させた。しかし、IL-1αについては、Li2CO3による発現の減少は統計的な有意性に達しなかった(図1E-1G)。

GSK-3ベータと異なる経路

興味深いことに、低濃度のリチウムでの急性治療の肯定的な効果は、低濃度のリチウムでの急性治療後にSer9-GSK-3βのリン酸化に差が観察されなかったので、リチウムの既知のメカニズム(GSK-3β活性化の阻害)を介して作用していないように思われる[17](図1H)。

先行研究では、WI-38 線維芽細胞を 20 mM 塩化リチウムで処理すると、GSK3 依存的な p53 と p21 の核レベルの上昇が減少した[18] ことから、本研究で用いたマイクロドーズリチウムは、高濃度のリチウムとは異なる細胞効果を示すことが示唆された。さらに、アミロイドβ誘発性老化モデルを用いて、リチウムの抗産生作用を確認した[19]。

我々は、2.5μM、10μM、25μM を含む低用量の Li2CO3 が、細胞老化のホールマークであるアストロサイトにおけるアミロイドβ(Aβ)の増加 SA β-gal 染色を有意に抑制することを観察した(図 1I, 1J)。

全体的に、我々の結果は、細胞の老化を抑制するためにマイクロドーズリチウム(安全なFDA承認薬)の可能性を強調している。

神経保護効果

炭酸リチウムは双極性うつ病の治療薬として現在でも広く使用されている[20]。最近では、低用量リチウムがいくつかの神経変性疾患の疾患修飾戦略として検討され始めている[13, 15, 21-24]。前臨床モデルにおけるその神経保護効果は、その抗炎症性に起因すると考えられる [15, 25] Toricelli et al.1.

この研究はもともと、脳の老化および加齢に伴う神経変性疾患における低用量リチウムの有益な効果を探るために著者らによって開始されたものである。しかし、最近のCOVID-19のパンデミックと、解熱特性を表示するFDA承認薬の使用の可能性を含む抗ウイルス薬の特定が急務であることに直面して、これらの知見は、研究コミュニティの治療の可能性を広げるために重要であると考えている。

微量投与リチウムがIL-6を抑制するという事実と、COVID-19患者におけるIL-6レベルと疾患の重症度との相関を示す最近の知見は、リチウム治療が治療法として試験されるべき理由の強い根拠を提供している。

このように、低用量のリチウムは、SARS-CoV-2の病原性を低下させるための新規の潜在的な治療法を構成する可能性がある。低用量リチウムの使用により、高齢者において副作用が確認されなかったことを強調することは重要である[12、26]。

その他

(グリコーゲン合成酵素キナーゼ)3の物語:リチウム、腎臓、コロナウイルス19
A tale of (glycogen synthase kinase) three: Lithium, the kidney and coronavirus disease 19
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リチウム塩の長期使用は、長い間、尿細管損傷および慢性腎臓病の発症と関連している。それにもかかわらず、急性腎障害(AKI)の状況下でのそれらの経路を含む炎症経路の調節におけるこれらの薬剤の潜在的な役割にいくつかの関心がある。

この治療法は、リチウムが炎症反応に関連するタンパク質であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(GSK3b)のリン酸化を抑制し、インターロイキン-6(IL-6)や腫瘍壊死因子(TNF)の発現を上昇させることに基づいている。

(1) リチウムの抗炎症作用は古くから知られており、それに伴う神経保護効果は医学的にも確立された概念である。また、リチウムによるGSK3β阻害は、尿細管細胞の再生を促進する可能性があると考えられており、最近の研究では、リチウムの単回投与により尿細管細胞のアポトーシス(GSK3βリン酸化)が抑制され、虚血再灌流AKIやシスプラチン誘発AKI後の腎尿細管の再生が促進されたことが示されている。

(2) リチウム腎症が懸念されているが、関連する慢性腎臓病の発症率は1.2%であり、長期使用(10年以上)と高齢化が関係している。1)それにもかかわらず、リチウムの腎臓への急性副作用として、腎性糖尿病(ネフローゼン・インシピディドゥス)がある。

これは腎臓の尿を濃縮する能力が低下することを特徴とし、電解質障害(主に高ナトリウム血症)を起こすことがあるが、ナトリウム濃度をモニターしていれば管理できるので、リチウムや他の電解質の濃度をモニターしていれば、単回または数回の服用でも問題ないと考えられる。

留意すべき点として、AKIは特に急性期の治療において死亡率の増加と関連している。科学界は、過去数年間で多くの努力を捧げていた。すべての権利は、AKIを予防したり、それを治療するために予約されている。現在に至るまで、唯一の治療法は腎代替療法による支持療法であり続けている。

最近になって登場し、科学界の注目を集めているAKIの原因の一つが、ここ数ヶ月で世界を席巻したSARS-Cov2によるコロナウイルス疾患19(COVID-19)である。

ここで考えられるAKIのメカニズムとしては、ウイルス感染による腎尿細管細胞や鞘細胞の直接的な損傷が考えられる。

もう一つのメカニズムは、最も重篤な症例に見られるサイトカイン放出症候群(CRS)であり、これは腎・肺障害の原因としてよく知られており、IL-6、TNF、インターロイキン-10の過剰発現を特徴としている。

(3) GSK3βはIL-6とTNFの発現をアップレギュレートするので、リチウムによって促進されるようなGSK3βの薬理学的阻害が、最終的にCRSに至る炎症反応を減少させる方法であるという仮説を立てることができる。

このような曝露を考慮すると、双極性障害の専門センターでは、COVID-19の影響を受けたリチウム使用中の患者の死亡率やAKIの発生率を、他の気分安定剤使用中の患者と比較して調査すべきであると提案する。

また、温情的治療法として、COVID-19の最も重篤な症例において、低用量または単回投与でのリチウムの効果を検討することは興味深いことであると提案する。

 

SARs CoV2に対する治療的アプローチとしてのGSK-3阻害剤の開発 ウイルスの複製を抑制しながら免疫応答を増強するという二重のメリット

GSK-3 Inhibition as a Therapeutic Approach Against SARs CoV2: Dual Benefit of Inhibiting Viral Replication While Potentiating the Immune Response
GSK-3 Inhibition as a Therapeutic Approach Against SARs CoV2: Dual Benefit of Inhibiting Viral Replication While Potentiating the Immune Response
The SARS-CoV2 (COVID-19) pandemic and uncertainties in developing a vaccine have created an urgent need for new therapeutic approaches. A key question is whethe...

要旨

SARS-CoV2(COVID-19)のパンデミックとワクチン開発の不確実性により、新たな治療法の必要性が急務となっている。重要なのは、現在入手可能な科学的・医学的情報に基づいて、新しい治療法を合理的に予測できるかどうかということである。

この点で、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK-3)の治療法としての利用に関する文献の中で、今回の分析では見落としがあることに気がついた。これは、GSK-3阻害剤がSARのウイルス複製を阻害すると同時に、CD8+適応T細胞や自然免疫系のナチュラルキラー(NK)応答を高めることができるという2つの重要な観察結果に基づいている。

第一に、SARs CoV1 Nタンパク質の重要なセリン残基上でのGSK-3リン酸化がウイルス複製に必要であることが明らかになっており、GSK-3の低分子阻害剤がウイルス複製を阻害することが可能である。ここで、タンパク質の配列を比較すると、複製に必要なSARs CoV1 NのNタンパク質の重要な部位は、SARs CoV2にも保存されていることが示された。

このことは、GSK-3 SMIがSARs Cov2の複製も阻害することを強く示唆している。第二に、GSK-3 SMIがCD8+細胞溶解性T細胞(CTL)とNK細胞の抗ウイルスエフェクター機能を著しく向上させ、マウスの急性・慢性ウイルス感染症を減少させることを我々は以前に報告している。

私の仮説では、リチウムのような低コストのGSK-3阻害剤を再利用することで、ウイルスの複製を抑制し、ウイルスに対する免疫応答を増強することで、SARS-CoV2の感染を制限することができると考えている。

これまでのところ、GSK-3とSARs CoV2との間のこのような二重の関係についての言及は文献にはない。私の知る限りでは、SARs CoV2に対するウイルス複製と免疫応答の両方を同時に標的とする可能性のある薬剤は他に存在しない。

解説

SARS-CoV2(COVID-19)のパンデミックは、世界中の人々の経済と健康にかつてないほどの圧力をかけている(1)。ワクチンの開発の遅れと潜在的な合併症を考えると、他の治療法が緊急に必要とされている。ヒドロキシクロロキン、抗インターロイキン7受容体(IL-7R)(トシリズマブ)、共受容体セリンプロテアーゼTMPRSS2阻害剤(カモスタットメシル酸塩など)、可溶性受容体ACE2を囮にした治療法などが提案されている(2)。

SARsのCoV2転写を阻害することで、ウイルスに対する免疫応答を強力に高め、重症化に伴うサイトカイン放出症候群(CRS)を抑制することが重要な目的となる。CRSは主にT細胞と炎症性骨髄系細胞によって媒介され、後者は主にCD4+ T細胞によって病原性にライセンスされている。

このような観点から、セリン/スレオニンキナーゼ・グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK-3)の阻害剤の使用の可能性は、いささか注目されていない。この論文の根底にある仮説は、GSK-3阻害剤がSARS-CoV2の複製を阻害し、CD8+ T細胞応答を増強してウイルスクリアランスを強化するというものである。したがって、新たな治療法として検討されるべきである。

 

SARS-CoV2は、S(スパイク)、E(エンベロープ)、M(膜)、およびN(ヌクレオカプシド)タンパク質として知られる4つの構造タンパク質を有する。Nタンパク質はRNAゲノムを保持し、ウイルスゲノムの転写に必要なタンパク質であり、S、E、Mタンパク質は一緒にウイルスエンベロープを形成している(3)。SARs CoV1のNタンパク質はGSK-3によってリン酸化され、これはウイルスの複製に必要なイベントです(4-6)。低分子阻害剤(SMI)によるGSK-3の阻害は、SARs CoV1 N1のリン酸化を防ぎ、その過程でSARs CoV1ウイルス複製を制限する(4、5、7)。図1Aに見られるように、配列を比較すると、SARs CoV2 Nタンパク質の配列は、SARs CoV1 Nタンパク質に見られるのと同じ保存された主要なセリン残基(セリン189および207)を有することが明らかである。これらの重要なリン酸化部位を囲む残基のほとんどは、SARs CoV1とSARs CoV2の間で同一である。したがって、SARs CoV2のセリン残基のGSK-3リン酸化は、関連するSARs CoV1と同様に起こる可能性が高いと考えられる。また、GSK-3不活性化剤は、ウイルスの複製や転写に必要なSARS-CoV-2がコードするポリプロテイン(pp1aおよびpp1ab)を切断するコロナウイルスプロテアーゼ(Mpro)(または3C様プロテアーゼ)(8)も阻害する(9)。これら2つの角度から、SARs CoV1複製を阻害するGSK-3の阻害剤が、SARs CoV2複製を阻害するというのは、合理的な仮説である。これまでのところ、このことについては検証されていないが、Vero6または293T細胞を用いた試験管内試験(in vitro)アッセイで迅速に検証される可能性がある。

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図1

SARs CoV2治療の潜在的に重要な標的としてのGSK-3。(A) SARs CoV1およびCoV2の重要なセリン残基189および207周辺のNタンパク質残基の比較。ウイルス複製に必要なSARs CoV1のNタンパク質の重要なセリンリン酸化部位は、SARs CoV2では保存されている(丸で囲んだP*参照)。B)SARs CoV2感染およびT細胞免疫応答の調節におけるGSK-3の作用のモデル。GSK-3の阻害は、SARs CoV2のNタンパク質の複製を同時に阻害し、他のウイルスに対して示されているように、ウイルスに対するCD8+ T細胞応答を優先的に高めることが予測される。左の円。GSK-3阻害は、SARs CoV2 Nタンパク質のリン酸化とウイルス複製を阻害することが予測される。右丸:GSK-3阻害は、SARsのCoV2 Nタンパク質のリン酸化とウイルスの複製を阻害することが予想される。GSK-3阻害はウイルスに対するCD8+ T細胞応答を高める。GSK-2阻害は、グランザイムB(GMZB)やインターフェロンγ(IFNg1)などのCD8+ T細胞における細胞溶解性エフェクター分子の発現を促進する一方で、転写因子Tbet(Tbx21)の発現を増加させることで、一部では抑制性受容体PD-1とLAG3の発現を阻害している。また、GSK-2の阻害はナチュラルキラー(NK)機能を増強する。


第二に、私の研究室や他の研究では、GSK-3がT細胞の増殖と機能をネガティブに制御することが示されている(10-12)。GSK-3は安静時のT細胞で最も活性が高く、細胞を静止状態に保つ。この機能は、T細胞の活性化を開始するp56lckのような他のキナーゼとは異なる(13)。

その結果、SB415286 などの低分子阻害剤で GSK-3 を阻害すると、適応性 CD8+ 細胞溶解細胞(CTL)の機能が著しく向上することがわかった(11, 14-16)(図 1B)。この増強効果は、Th1分化の中心的な制御因子である転写因子T-bet(Tbx21)の発現のアップレギュレーションによるものである(11) (17)。

T-betは、抑制性受容体PD-1とLAG3の転写と発現を抑制する一方で、CD8+ T細胞の細胞溶解性エフェクター分子、グランザイムB、ペルフォリン、インターフェロンγの発現を促進する(16, 18)。さらに、この仮説に重要なのは、GSK-3 SMIはマウスのウイルス感染症、マウスガンマヘルペスウイルス68による急性感染症、およびリンパ球性絨毛膜炎クローン13(LCMV)による慢性感染症を解決するのに役立つということである(11)。

GSK-3の効果はCD8 CTLに優先的に認められ、CD4+ T細胞にはあまり認められなかったが、後者はCOVID-19のより重篤な臨床症状に見られるCRSに寄与していた。また、GSK-3阻害薬はCD4+ T細胞において抑制性サイトカインであるインターロイキン10(IL-10)を誘導することが明らかになっており、これは重症化した疾患のCRSを緩和する可能性がある(19)。

IL-10は免疫応答を制限し、感染症や自己免疫疾患における組織損傷を防ぐ(20)。最後に、GSK-3の阻害は、ナチュラルキラー(NK)細胞の成熟と機能を促進する(21)。ナチュラルキラー(NK)細胞は自然免疫系のエフェクター細胞であり、ウイルス感染の制御にも重要である(22)。したがって、GSK-3経路の阻害は、ウイルスに対する適応免疫応答と自然免疫応答の両方を促進する上で中心的な役割を果たしている。

 

ここに示された証拠は、GSK-3阻害薬がSARs CoV-2感染症の進行を抑制する効果的な治療法であることを初めて強く示唆している。私の知る限りでは、SARs CoV-2ウイルスの複製とウイルスに対する免疫応答の両方を同時に標的とする薬剤は他に存在しない。これは、COVID-19患者の治療において、ウイルスと免疫系の両方を同時に標的とする可能性を持つ、新規かつ安価な治療法である。

当面の間は、クエン酸塩、オロチン酸塩、炭酸塩が双極性障害の治療に広く臨床的に使用されていることを考えると、塩化リチウムを思いやりを持って患者に投与することができるだろう。吐き気などの副作用が報告されているが、希望する強さまで徐々に増量することで最小限に抑えることができる。

一部の患者にみられる腎性副作用もまた、適切な薬物モニタリングによって改善されることがある(23)。COVID-19の治療におけるGSK-3阻害薬の救命の可能性に比べれば、副作用は些細なことである。時間が経てば、SB415286のようなより特異的なGSK-3試薬が臨床試験で試験される可能性がある。

ATP競合的な阻害剤と、より選択的なアロステリック非競合的な阻害剤の両方が使用され得る。阻害剤TDZD-8は癌の前臨床モデルで試験されており(24)、別の阻害剤Tideglusibはアルツハイマー病と進行性核上麻痺を対象とした第II相臨床試験が行われており、忍容性は良好である(25, 26)。

最近では、他のウイルス感染症に対するGSK-3阻害薬の効果についても言及されているが、SARSのCoV2とCoV1における相同なリン酸化調節部位については言及されていない(27)。このような既知かつ未知の標的効果こそが、COVID-19の治療におけるGSK-3阻害薬の潜在的な成功の鍵であると私は主張している。すべてのリスクは、あらゆる治療法の投与前に理解されるべきであり、医師の密接な監督の下での予防措置がとられるべきである。

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