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SARS-CoV-2の最も一般的な併存疾患である肥満:レプチンが関係しているのか?

Obesity, the most common comorbidity in SARS-CoV-2: is leptin the link?

www.nature.com/articles/s41366-020-0640-5

要旨

太りすぎと肥満は、糖尿病、心血管疾患、肺疾患の主要な危険因子である。これらの疾患は、SARS-CoV-2 感染者が集中治療室への入院を含む入院を必要とする最も一般的な健康状態であると報告されている。

自然免疫反応は、ヒトコロナウイルス感染に対する宿主の最初の防御ラインである。しかし、ほとんどのコロナウイルスは、宿主の抗ウイルス防御を克服するために、ある戦略または別の戦略で武装しており、ウイルスの病原性は、宿主免疫を抑制する能力と関連している。

免疫への影響を含む肥満の多面的な性質は、SARS-CoV-2感染による主な死因である急性呼吸窮迫症候群や肺炎の病態を根本的に変化させる可能性がある。循環レプチン濃度の上昇は肥満の特徴であり、レプチン抵抗性の状態と関連している。

レプチンは体脂肪に比例して脂肪細胞から分泌され、視床下部でのシグナル伝達を介して食欲や代謝を調節している。しかし、レプチンはJak/STATやAkt経路などを介してシグナルを送り、T細胞の数や機能も調節している。

このように、レプチンは代謝と免疫応答を結びつけているのである。このように、レプチンは免疫応答と代謝を結びつけていることから、レプチンの制御異常は感染症の発症に重大な影響を及ぼすと考えられている。

我々は、レプチンが肥満とSARS-CoV-2感染症の併存疾患としての高い有病率との関連性を示唆している。この論文では、呼吸器ウイルス感染症への感受性を支えるメカニズムと、その結果に肥満の免疫調節効果の貢献の統合を提示する。

序論

世界的な肥満は50年未満で3倍に増加している。2016年には、19億人以上の成人が過体重または肥満であった[1]。肥満は寿命を9~13年縮め、米国(US)だけでも年間30万人以上の死亡者が肥満と関連している[2,3,4,5]。過剰な体重は、心血管疾患、2型糖尿病、高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、および一部の癌のリスクを増加させる[2,3,4]。

革新的な医学と公衆衛生対策は、感染症のパンデミックによる死亡率を減少させ、寿命を延ばし、肥満と慢性疾患のパンデミックによって徐々に変位するためのステージを設定した[6,7]。

これは大部分では真実であるが、感染症はもはや生命の脅威ではないという誤った安心感に私たちを小康状態にした。米国だけでも2009年のインフルエンザ(H1N1)pdm09ウイルスによる6,080万人の症例と1万2,469人の死亡 [8] にもかかわらず、新型感染症の発生に対する我々の準備は明らかにお粗末であった。

 

SARS-CoV-2は、2019年末に中国で発生した新型コロナウイルス(CoV)である。このウイルスは、特に米国とヨーロッパで世界中に大惨事をもたらした。中国とイタリアからの報告では、年齢の上昇と1つ以上の基礎となる健康状態の存在が、疾患の重症度を上昇させる危険因子であることが示されている[9]。

米国では、感染者が集中治療室への入院を含む入院を必要とする傾向がある健康状態として最もよく報告されているのは、糖尿病、慢性肺疾患、および心血管疾患であった[9]。しかし、糖尿病を有する米国成人の89%は、過体重または肥満でもある[10]。

米国における心血管疾患の有病率は56.9%である。米国人口の69%を占める過体重と肥満は、心血管疾患の主要な危険因子である[11]。慢性肺疾患は米国人口の9.1%が罹患しており、肥満は肺炎や急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む多くの呼吸器疾患の発症の危険因子である[12]。

 

2009年のH1N1パンデミックの後、肥満はインフルエンザによる疾患重症度および死亡の増加の独立した危険因子として初めて認識された[13、14]。カリフォルニア州では、成人の H1N1 症例 534 例のうち 51%が肥満の個人を含み、死亡率の 61%がこれらの個人で発生していた [15]。

Northwell Health(ニューヨーク最大の学術医療システム)に属する病院に入院したSARS-CoV-2の確定症例のうち、2020年3月1日か et al 2020年4月4日の間に入院した5700人の患者を分析したところ、高血圧(56.6%)、肥満(41.7%)、糖尿病(33.8%)が最も一般的な併存疾患であった[16]。

 

肥満は、SARS-CoV-2感染症の患者に疾患の重症度が高くなる素因となるようである[17]。フランスのある施設では、集中治療室(ICU)に入院した患者の47.6%がBMI(body mass index)が30kg/m2を超え、28.2%がBMIが35kg/m2を超えていた [18]。

ビトリア(スペイン)の2つの病院のICUからの報告では、肥満が最も一般的な併存疾患であり、SARS-CoV-2による入院患者の48%を占めていた [19]。ニューヨークの6つの大学病院のICUに入院したSARS-CoV-2患者では、BMIと年齢の間に有意な逆相関が認められた。年齢が上がると SARS-CoV-2-による重症化のリスクが高まるが、若い患者では、重症化した感染症の患者は肥満である可能性が高かった [20]。

 

免疫への影響を含む肥満の多面的な性質は、SARS-CoV-2感染による主な死因であるARDSおよび肺炎の病態を根本的に変化させる可能性がある[21]。

避けて通れない疑問は次のとおりである。肥満の代謝変化はどのようにSARS-CoV-2に対する免疫応答に影響を与えるのか?この論文では、呼吸器ウイルス感染症への感受性を支えるメカニズムと、その結果に対する肥満の免疫調節効果の寄与についての総合的な考察を提示する。

宿主によるコロナウイルスの検出

ヒトでは、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、SARS-CoV-2の受容体である。ウイルススパイクタンパク質(S)は、活性化および一次標的細胞への初期侵入に先立って、受容体に結合する。タイプII膜セリンプロテアーゼ(TMPRSS2)は、ウイルスの侵入および活性化を媒介する主要な宿主プロテアーゼである[22]。

進化する文献は、SARS-CoV-2では、Sタンパク質の活性化を媒介する他のプロテアーゼが存在することを示唆している[23、24]。

自然免疫反応は、ヒトのCoV感染に対する宿主の最初の防御ラインである。宿主とは異なる侵入微生物の外来パターンは、Toll様受容体やレチノイン酸誘導性遺伝子1様受容体などのパターン認識受容体によって検出される。

これらの病原体関連分子パターン(PAMP)は、通常、微生物の表面に由来する、またはそのライフサイクル中に生成される生体分子である[25]。PAMPによって認識されると、炎症性サイトカインおよび抗ウイルス性インターフェロン(IFN)が産生される。IFNの3つの異なるタイプには、以下が含まれる

タイプI IFN(IFN-αおよびIFN-β)、タイプII IFN(IFN-γ)、およびタイプIII IFN(IFN-λ)[26]。マウントされた証拠は、IFN系の各タイプが宿主防御または免疫病理において機能的に非冗長な役割を有することを示唆している[27,28,29]。

 

IFN媒介のシグナル伝達および細胞遺伝子発現の転写活性化は、IFNがその細胞表面の受容体に結合することにより、Jak-STAT経路タンパク質が活性化されるときに起こる。刺激を受けると、細胞質の潜伏転写因子であるタンパク質のシグナル伝達物質および転写活性化因子(STAT)ファミリーは、チロシンキナーゼ(Jak)酵素のヤヌスファミリーによってチロシンリン酸化され、遺伝子転写を沈殿させる[30]。

STAT-1転写因子は、SARS-CoV病原体における抗ウイルス効果の誘導を含むIFN依存性の生物学的応答を媒介する上で特に重要な役割を果たすことが明らかにされた[25]。CoV 229Eによってコードされるウイルスタンパク質の活性からの証拠は、1型インターフェロンが宿主の抗ウイルス防御の重要な構成要素であることを示唆している[31]。

しかし、ヒト気道上皮細胞で実施したSARS-CoV-2感染の細胞培養研究から得られた、異なる発現を示す転写物の遺伝子富化解析は、IFN-IおよびIFN-IIIの発現およびシグナル伝達生物学が減少していることを示している。

これらの結果は、SARS-CoV-2に感染したフェレット、およびSARS-CoV-2陽性患者の血清と同様に死後肺サンプルを用いた生体内試験(in vivo)縦断的研究で裏付けられた。それにもかかわらず、SARS-CoV-2感染は、細胞死と白血球活性化のために富むユニークな遺伝子シグネチャによって特徴づけられる転写反応を誘発する。したがって、SARS-CoV-2に対するIFN-1およびIFN-III応答の低下にもかかわらず、化学戦術的および炎症性応答は頑健である[32]。

CoVsによる宿主抗ウイルス応答の回避

Jak-STATシグナル伝達経路の活性を阻害することにより、CoVはIFNを介した抗ウイルス応答を拮抗させることができる。関与していると思われる複数の経路の中で、ウイルスがIFNシグナル伝達経路の細胞成分を模倣した産物をコードすることにより、模倣が一般的である。

宿主のインターフェロン産生を抑制するためのこれらの対策は、抗ウイルス状態の発現を損なう[30]。さらに、CoVは、細胞死および細胞症を抑制または誘導することができる。アポトーシスの抑制因子として機能するウイルス遺伝子産物は、感染後に新しいウイルスを産生するまでの時間を延長する。誘導因子として機能するものは、感染した宿主からの子孫ウイルスの放出および播種を促進する [30]。

 

ピロプトーシスは、CoVによって媒介される細胞死の一形態であり、激しい炎症性サイトカインの放出によって生じる [31]。

SARS-CoV患者の死亡率は、下気道における高レベルの炎症性サイトカインと関連している [33]。NACHT、LRR、およびPYDドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、宿主の抗ウイルス応答の重要な構成要素であるオリゴマー複合体である。この複合体は、インターロイキン1β(IL-1β)、分泌を促進し、ピロプトーシスを誘導する。

ウイルス複製中に生成されたPAMPSは、ウイルス複製を標的とするNLRP3インフルナソーム依存性抗ウイルス免疫応答を誘発する。異常なNLRP3インフルナソーム活性化または慢性炎症は、重篤な病理学的損傷につながる可能性がある。ウイルスは、ウイルスの複製を促進するNLRP3活性化を回避するか、または高度に病理学的な炎症反応を開始するためにNLRP3活性化を促進するために精巧な戦略を進化させていた。

ほとんどのCoVは宿主の抗ウイルス防御を妨害するために、ある戦略または別の戦略で武装しているが、ウイルスの病原性は宿主免疫を抑制する能力に関連している[31]。病原体の有病率および病原性に加えて、宿主因子は肺ウイルス感染症の転帰に影響を与える重要な要素である[34]。

 

増加する証拠は、CoVがヒトIFN経路の特徴を利用して病原体の発生を促進するように進化したことを示唆している[35,36,37]。

SARS-CoV-2を保有する可能性のある組織の単細胞RNAシーケンスデータセットの解析では、ヒト気道上皮細胞では、IFN-I、そしてある程度はIFN-IIがACE2発現をアップレギュレートすることが示されている[38]。

レニン-アンジオテンシン系の重要な構成要素であるアンジオテンシン変換酵素(ACE)は、アンジオテンシンIを切断してアンジオテンシンIIを生成するが、ACE2はアンジオテンシンIIを不活性化し、この系の負の調節因子である。アンジオテンシンIIの作用は、血管透過性の亢進を含む様々なメカニズムを介して急性肺障害を駆動する[39]。

インフルエンザ感染症では、ヒトおよびマウスのアンジオテンシンIIレベルが上昇し、ACE2はアンジオテンシンIIの量を減少させることで組織の保護を提供する[40]。SARS-CoV-SとマウスのACE2の生体内試験(in vivo)での結合は、ACE2の発現を低下させ、急性酸誤嚥誘発性肺不全を引き起こした[41]。

したがって、ACE2は呼吸器感染に対する初期の組織寛容反応に重要である[38]。SARS-CoV-2感染に反応して低レベルのIFN-Iが産生されると、ACE2の防御効果は低下する。IFN-I発現の減少による正味の効果は、感染の段階、ウイルス群、影響を受ける細胞サブセット、および年齢、性別、および併存疾患などの他の因子に依存して、防御的または有害なものとなる可能性がある [38, 42, 43, 44]。

レプチンと免疫細胞機能

レプチンは肺免疫の重要な媒介物質であり、慢性的な循環レプチン濃度の上昇は宿主の肺防御を損なう [34, 45]。レプチンは脂肪細胞によって産生され、視床下部の受容体に結合することで満腹感を調節する。

また、レプチンは気管支上皮細胞、II型肺細胞、肺マクロファージからも分泌される[46]。白血球上の受容体を介して、レプチンはJak/STAT経路を含む多くの経路を介してシグナルを送り、免疫細胞の数と機能を媒介する [47,48,49,50]。

感染の間、T細胞の活性化は、細胞内成分の生合成をサポートするための高いエネルギー要求を伴う[47]。

レプチンは脂肪量に比例して脂肪細胞から放出され、活性化されたT細胞が要求を満たすためにグルコース代謝をアップレギュレートすることは特に重要である[51]。

初期の研究では、飢餓およびレプチン欠乏が免疫反応性の低下と関連していることが示されているが[52,53,54]、高レプチン血症が免疫反応に有害な影響を及ぼすことも示されている[55,56]。これらの研究は、レプチンが栄養状態と免疫反応をつなぐ重要なリンクであることを明確に示している。

 

レプチン欠乏症の患者は、T細胞数の減少、CD4 +ヘルパーT細胞(Th、細胞性、体液性、粘膜免疫に寄与する)の減少、調節性T細胞(Treg、エフェクターT細胞活性化および過剰な炎症反応の抑制因子)の増殖の増加、および異常なサイトカイン産生 [47,48,49,50]を有する。

飢餓状態では、レプチンレベルの低下は、備蓄量が枯渇し始めると、エネルギー保存のための周辺信号として作用する。中枢神経系の代謝などの重要な機能のためのエネルギーが優先され、生殖や細かく調整された認知免疫応答などの緊急に必要ではないシステムが阻害される。

視床下部-下垂体-副腎軸の活性化および甲状腺および性腺軸の抑制を特徴とする適応性神経内分泌反応は、飢餓の栄養欠乏に伴うものである[52、57]。レプチンはこれらの適応的変化を鈍らせる [58]。さらに、レプチンはTh細胞の誘導をTh1サブセットに偏らせ、Th1サブセットは主に調節機能を持つTh2サブセットよりも炎症性反応が強い [52]。

 

免疫系と統合的神経内分泌機構との間の相互作用は、宿主のホメオスタシスに影響を与える。炎症性および感染性の過程で免疫系が活性化されると、代謝異常が起こることはよく知られている[57]。

レプチンは神経内分泌および免疫機能を調節するが、この調節は慢性的な栄養不足を思わせる臨界閾値レプチンレベル以下で起こる [53]。このように、重度のエネルギー欠乏とレプチン欠乏は、感染症への感受性を高める。免疫系は急性飢餓に耐えることができるが、慢性飢餓は免疫反応を変化させ、ヒトやマウスを感染症にかかりやすくする[59]。

 

レプチンはまた、免疫系の細胞のアポトーシスを抑制することが示されており、循環レプチンレベルの欠損は、エネルギーおよび栄養不足における免疫応答の欠損に寄与する。レプチン投与は、インスリン受容体基質-1(IRS-1)および AKT シグナル経路を介して作用し、若いラットのベースライン胸腺アポトーシスを 15-30%抑制する。

興味深いことに、若齢ラットの成熟過程はレプチン受容体発現の低下を伴う[54]。

 

レプチンはTreg細胞の代謝調節に重要な役割を果たしている。これらの細胞はレプチンとその受容体(LepR)の両方を多量に産生し、Treg細胞の増殖を抑制する自己分泌抑制ループの刺激となる。

したがって、高レプチンレベルはTreg細胞の低反応性を促進することができる[60]。同様に、Treg細胞によって産生されるレプチンは、Treg細胞における哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)経路の活性化に寄与する。

新鮮に単離されたヒトTreg細胞におけるレプチン-mTOR経路の過剰発現は、低反応性と抑制された増殖をもたらす [61]。

mTORの活性化はT細胞の成長と機能をサポートしているため、負の制御は直感的ではないように思われる。したがって、細胞内の代謝状態がレプチン-mTOR軸を介してTreg細胞の応答性を制御する用量とタイミングがあるはずである[61]。

 

レプチンの適切な用量の関連性は、サイトカインシグナル伝達3(SOCS3)のサプレッサーの調節にも現れている。サイトカインシグナル伝達の重要なネガティブレギュレーターであるSOCS3の発現は、Jak/STAT経路を介したレプチンシグナル伝達によって誘導される[62]。

ヒトTreg細胞では、SOCS3は基底状態で高発現しており、急性刺激はTreg細胞の低反応状態と一致してSOCS3の増加を促進した。レプチンを中和することでTreg細胞は低応答性から救われた [60]。このように、高循環レプチンは細胞内シグナル伝達および感染症への反応に有害な影響を及ぼす可能性が高い。

 

ダイエット誘発性肥満のマウスモデルでは、高レプチン血症は、インフルエンザ(H1N1)pdm09ウイルス感染後の死亡率の増加、ウイルスの拡散、およびインターロイキン6(IL-6)およびIL-1βを含む炎症性サイトカインの肺レベルの上昇と関連していた。

抗レプチン抗体の投与は、プロ炎症反応の低下をもたらし、肺の病理および生存率を改善した [55]。肥満の個人では、末梢血単核球におけるSOCS3基底mRNAの発現は、Toll-like-receptorリガンド刺激に反応して増加し、肥満のない個人と比較してIFN-I応答の減少と関連している[56]。

脂肪細胞からの過剰なレプチン分泌は、T細胞にパラクリン効果をもたらし、全身性炎症の発症を促進する可能性がある[47]。

 

肥満は慢性的なエネルギーの不均衡から生じ、その特徴的な特徴の1つは、持続的な高レプチン血症によって特徴づけられるレプチン抵抗性の状態である。肥満における代謝性合併症に対するレプチンの影響は多数ある [63,64,65,66,67]。同様に、レプチンレベルの上昇は糖尿病に存在する[68,69]。糖尿病およびARDS患者では、気管支肺胞液中のレプチンレベルの上昇は死亡率の増加と関連している[70]。

インスリン受容体シグナル伝達

活性化されたT細胞は、酸素の存在下で、よりエネルギー効率の高い酸化的リン酸化を介して解糖を行い、細胞の急速な成長と増殖に必要な生合成前駆体を産生する。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)/Akt/mTORシグナル伝達経路の活性化は、グルコース代謝および好気性解糖を駆動する。

グルコース代謝が不十分な場合、T細胞は低反応性の状態をとり、これはアレルギーとして知られているか、または非反応性の状態をとり、これは枯渇と呼ばれている[47]。T細胞におけるPI3K/Akt/mTOR経路の活性化は、主にT細胞受容体のトリガーとCD28共刺激によって起こるが [71]、インスリン受容体も役割を持つことが示されている。

PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路を含むインスリン受容体下流のシグナル伝達は、インスリン受容体ノックダウントランスジェニックラットのCD4+ T細胞で減少している[72]。

2型糖尿病および糖尿病予備軍は、一般的に肥満と共存するインスリン抵抗性疾患である[10]。これらの被験者では、インスリン受容体シグナル伝達の障害が、エフェクターT細胞が感染に対する効果的な応答を行うためのエネルギー供給不足の一因となっている可能性がある。

脂肪組織の炎症

脂肪組織の炎症は肥満の特徴であり、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびアテローム性硬化性心血管疾患の発症につながる重要なイベントである[73]。適応免疫系は、脂肪組織の炎症の開始と維持に重要な役割を果たしている。

脂肪組織におけるマクロファージの蓄積は、肥満の代謝的結果の多くに関連していると考えられている炎症性サイトカインの脂肪球産生のためのメカニズムを提供する[74]。しかし、CD8+ T細胞の浸潤はマクロファージの蓄積に先行しており、マクロファージの分化、活性化、および遊走に不可欠である。

脂肪組織には、全身的なT細胞の増加を必要とせずに、CD8+ T細胞を活性化して局所的な炎症性カスケードを生成するために必要な刺激が含まれている。免疫応答のバランスをとるCD4+ T細胞、および適応免疫応答に緩和効果を持つことが知られているTreg細胞の数が減少すると、肥満の発症における脂肪組織の炎症性プロセスが複合化する可能性がある[75]。

 

肥満のヒトでは、脂肪組織デポには、免疫機能において重要なマクロファージが~40%含まれている[74]。マクロファージは自然免疫応答の主要なメディエーターであり、適応免疫応答において重要な役割を担っている。

したがって、肥満の人がARDSに罹患した場合、死亡率が増加すると予想されるが、これは少なくとも一部では炎症性サイトカインの環境によって駆動されている。急性肺損傷で機械的に換気された患者の死亡率と肥満は関連していないという報告は、ARDSにおける肥満のパラドックスを生み出している[76, 77]。

SARS-CoV-2における肥満と死亡率

SARS-CoV-2を発現する肥満患者の死亡率が高いことから、SARS-CoV-2がARDSにおける肥満パラドックスを反証したという考えが提唱されている [78]。しかしながら、肥満と肺炎の患者、および肥満の有無にかかわらず高レプチン血症のげっ歯類モデルから得られた証拠に基づいて、レプチンのベースラインレベルが高いと免疫障害が誘発される。

好中球応答の障害、および抗ウイルス応答の不十分さは、呼吸器感染症への感受性および重症度の増加の原因となる [34, 45]。糖尿病およびARDSを有する非肥満患者では、レプチンレベルの上昇およびレプチン受容体シグナル伝達の低下が、悪い臨床転帰と関連していた [70]。

肥満における循環血漿レプチンレベルの上昇は、炎症の主要なバイオマーカーのレベルの低下、およびARDSや肺炎における炎症反応の減衰と関連しており、肺感染症の転帰を悪化させている[34]。感染症の間、T細胞の活性化は、細胞内成分の生合成をサポートするための高いエネルギー要求を伴う[47]。

進化の観点からは、免疫細胞活性化のような非必須でエネルギーを消費する経路のダウンレギュレーションは実用的である[47]。レプチンは代謝と免疫応答の間のリンクであるため、その調節障害が感染症の間に深刻な結果をもたらすことは適切であると思われる。

 

SARS-CoV-2感染症では、リンパ球減少症は一貫した所見であり、患者の約80%にみられる。感染に屈した患者では、循環CD4+およびCD8+ Tリンパ球のレベルが著しく低下しており、肺組織ではマクロファージなどの単核細胞が優勢である [79,80,81]。

リンパ減少と自然免疫マクロファージの優勢もSARS-CoV感染の特徴であり、これは宿主の抗ウイルス反応を抑制するためにCoVが採用した戦略である可能性がある[82]。免疫不全または誤誘導は、ウイルスの複製を増加させたり、ウイルスのクリアランスを無効にしたりして、組織の損傷、マクロファージのさらなる活性化の刺激、および自己増幅の制御不能なループを引き起こす可能性がある。

その結果として生じるサイトカインストーム症候群は、多臓器不全を引き起こす可能性がある [83]。代謝環境を変化させることにより、肥満とそれに伴う高尿酸血症およびインスリン抵抗性の状態はT細胞機能を破壊し、その結果、感染に対するT細胞応答が抑制される [34, 84]。ウイルス感染に対する免疫系の活性化と応答の概略を図1に示す。

図1:ウイルス感染に対する免疫系の活性化と応答の概略図

図1

ウイルス粒子は、開いた五角形で図示されている。IFNの3種類の異なるタイプには、I型IFN(IFN-αおよびIFN-β)、II型IFN(IFN-γ)、およびIII型IFN(IFN-λ)があり、すべてのIFNタイプは、異なる受容体に結合するが、同様のシグナル伝達経路および転写応答を活性化する。I型、II型およびIII型IFN受容体は、それぞれIFNAR1およびIFNAR2サブユニット、IFNGR1およびIFNGR2サブユニット、ならびにIFNLR1およびIL-10Rβサブユニットからなるヘテロ二量体である。

ウイルスでコードされた産物は、宿主の抗ウイルス防御を間引くために、IFNシグナル伝達経路およびIFN誘導細胞タンパク質の生化学的活性に拮抗する。活性化リンパ球では、脂質酸化が抑制され、酸素の存在下では解糖が増加し、グルタミン酸化とともに、細胞の急速な成長と増殖に必要な生合成前駆体を産生する。

レプチンは、免疫細胞の数と機能を媒介するために、Jak/STATおよびAkt経路を介してシグナルを伝達する。肥満におけるレプチンの調節障害は、感染症の際に有害な影響を及ぼすことが知られている。LepR:レプチン受容体。


SARS-CoV-2に関連するARDSのもう一つの特徴は、保存された肺力学と重度の低酸素血症という非定型的な形態で現れることである[85]。肥満の患者では、縦隔および腹腔と胸腔に脂肪が蓄積することで、胸壁の機械的特性が変化することで機能的残存能力が低下する。

横隔膜が上昇し、その下降圧が制限されているため、胸膜圧が上昇する[21]。腹部肥満を伴う仰臥位の患者では、横隔膜のエクスカーションが減少して換気が困難になる [86]。

SARS-CoV-2 ARDSによる難治性低酸素血症患者では、酸素化を改善するために仰臥位が推奨されているが[87]、肥満では身体的な課題とリスクが悪化する可能性がある。

結論

SARS-CoV-2と宿主の抗ウイルス防御との相互作用は、ウイルス感染の経過と病態を決定する。肥満および循環レプチンの上昇は、免疫応答の低下を介してSARS-CoV-2感染による罹患率および死亡率を患者にもたらす。

ケモカインの高レベルと相まってウイルスの複製を封じ込められないこの免疫応答の低下は、SARS-CoV-2が肥満を持つ個人にその犠牲者を出している理由を説明することができる。さらに、肥満は機械的換気を困難にし、肥満における肺圧迫の機械的効果が呼吸器症状に寄与している[88]。

 

宿主の抗ウイルス反応は、細胞レベルと生物レベルの両方でSARS-CoV-2感染を制御するための重要な鍵を握っている。免疫応答が弱まると、免疫原性化およびサイトカインの放出が増加し、致命的な結果をもたらす一連の事象が引き起こされる。

肥満を持つ個人におけるSARS-CoV-2感染からの高い死亡率は、肥満の代謝結果が宿主の抗ウイルス防御を損なうことを示唆している。循環レプチンの上昇は、肥満の一般的な特徴であり、代謝を免疫にリンクする媒介因子である。

したがって、SARS-CoV-2の発症におけるレプチンの役割は、肥満患者におけるSARS-CoV-2によってコードされるウイルスタンパク質の自然免疫調節効果とともに調査する必要がある。

 

肥満におけるウイルスの高い病原性は、肥満の代謝環境と相互作用する宿主インターフェロン産生を抑制するユニークなウイルス対策の結果である可能性がある。低分子 NLRP3 阻害剤は、特に肥満に存在するような慢性炎症の状態で SARS-CoV-2 を治療するためのアプローチを構成することができるかどうかについては、さらなる調査を保証する。

肥満における脂肪組織の炎症状態がどのようにT細胞の低グレードの長期化した活性化とアレルギーと疲労によってマークされたそれらの早期老化に寄与する可能性があるかについても調査が必要である。重要なのは、ワクチンの開発において、肥満によって想定される免疫不全状態は、年齢を進めるのと同じ方法で考慮する必要があるかもしれない。

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