COVID-19　キヌレニン経路/トリプトファン・アルギニン・硫黄代謝の変化

Contents

COVID-19感染はキヌレニンと脂肪酸代謝を変化させ、IL-6レベルと腎臓の状態と相関している
トリプトファン代謝がCOVID-19のトシリズマブの有効性に及ぼす影響
- トシリズマブとトリプトファン（トリプトファン）の異化作用

COVID-19感染はキヌレニンと脂肪酸代謝を変化させ、IL-6レベルと腎臓の状態と相関している

insight.jci.org/articles/view/140327

キヌレニンurenine pathway

キーポイント

キヌレニン経路のトリプトファン代謝はCOVID-19患者で増加している
COVID-19感染は窒素および炭素代謝の異常と有意に関連している
COVID-19感染は遊離脂肪酸およびグルコースの循環レベルの増加を誘導する

要旨

宿主代謝のリプログラミングは、例えば、ビルディングブロックとして遊離アミノ酸や脂肪酸を提供することで、ウイルス増殖を燃料とすることで、ウイルスの発病をサポートしている。

SARS-COV-2 感染による代謝効果を調べるために，COVID-19 患者（n=33，核酸検査で診断）の血清代謝物を COVID-19 陰性対照（n=16）と比較して評価した．標的および非標的メタボロミクス解析により、炎症と免疫を制御するキヌレニン経路へのトリプトファン代謝の変化が同定された。

実際、トリプトファン代謝の変化はインターロイキン-6（IL-6）レベルと相関していた。

窒素代謝の広範な調節障害も感染者に見られ、酸化ストレス（例：メチオニン・スルホキシド、シスチン）、プロテオライシス、腎機能障害（例：クレアチン、クレアチニン、ポリアミン）のマーカーの増加とともに、ほとんどのアミノ酸のレベルが変化していた。

グルコースおよび遊離脂肪酸の循環レベルの上昇も観察され、炭素恒常性の変化と一致していた。

興味深いことに、これらの代謝経路における代謝物レベルは、炎症（IL-6およびC反応性蛋白）および腎機能（血中尿素窒素）の臨床検査マーカーと相関していた。

以上のことから、本研究ではアミノ酸代謝と脂肪酸代謝がCOVID-19の相関関係にあることが明らかになり、メカニズムの解明、臨床重症度の潜在的なマーカー、および治療標的の可能性が示された。

はじめに

感染の予防やウイルス負荷の低減が困難であることを考えると、SARS-COV-2感染に関与する重要な経路を特定するために複数のアプローチが使用されている。例えば、最も重篤な症例では、循環中のインターロイキン-6（IL-6）レベルの持続的な増加によって駆動される「サイトカインストーム」を示す（18）。抗体に基づくアプローチ（例えば、トシリズマブ）は、COVID-19によって誘導されるサイトカインの臨床合併症を緩和する戦略として現在試験されている(18)。

特筆すべきは、この極度の炎症は、しばしば人工呼吸器のサポート、あるいは、さらには体外膜酸素化を必要とすることである(19)。しかし、80%の症例では、肺の灌流が不十分であるために、後者の方法では死亡を防ぐことができず、血栓塞栓症の合併症を発症することで説明することができた(20)。

この文脈では、抗凝固剤（例えばヘパリン）またはプロ線溶薬（例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター）が血栓塞栓症合併症を伴う重症感染症を改善するかどうかを決定するための臨床試験が進行中である（21）。

興味深いことに、高齢者の血小板は、プロ炎症性刺激の存在下では高凝固性であり(22)、これは高齢のCOVID-19患者における死亡率の増加を説明するのに役立つかもしれない。

注目すべきは、低分子代謝物が凝固障害の治療に使用されていることである（例えば、活発な出血における高フィブリノライシスのためのトラネキサム酸）(23)。

しかし、今日までCOVID-19患者の血清メタボロームについては何も知られていない。

低分子代謝物は、急速に増殖するウイルスが核酸、タンパク質（キャプシドタンパクを含む）、膜を組み立てるのに必要な構成要素を提供するため、ウイルス感染に不可欠である。実際、ウイルス感染は遊離脂肪酸を動員して、他のコロナウイルスで説明されていたキャプシド関連膜形成をサポートしている。

観察的ではあるが、本研究では、感染者における脂肪酸代謝の有意な変化、グルコースの恒常性とアミノ酸代謝の予期せぬ変化、特にトリプトファン、アルギニン、硫黄代謝の異常が治療標的となる可能性があることが明らかになった。

結果

本観察研究には 49 名の被験者が登録された。COVID-19陽性者33名とCOVID-19陰性者16名であり、後者には「一度も陽性になったことのない」被験者と回復期血漿ドナーが含まれていた（図1.A）。

COVID-19陽性者の人口統計学的な偏り（有病率と死亡率は男性の方が2倍以上高い）(27)により、このグループの被験者の76%は男性で、56.5歳+18.1歳（平均+標準偏差）であったのに対し、対照グループの被験者の38%は男性で、37.8歳+11.6歳であった。

COVID-19陽性患者のうち、5人の被験者のIL-6レベルは10pg/ml未満であり、10人の被験者のIL-6レベルは10-65pg/mlであり、18人の被験者のIL-6レベルは90pg/mlを超えていた。これら3つのサブグループの被験者は、年齢または性別に有意な差はなかった。

健康なコントロールにおけるIL-6レベルの基準範囲は、5pg/ml未満である（図1.B）。COVID-19陽性の全被験者のうち、基準範囲内の腎機能パラメータ（血中尿素窒素（BUN）が7-26mg/dl、クレアチニンが0.5-0.95mg/dl）を有していたのは6名のみであり、そのうち3名は低IL-6群、2名は中等度IL-6群であった（補足表1；補足図1.A）。

興味深いことに、COVID-19 陽性者の血清 IL-6 濃度が低、中、高の各群を対照群と比較したボルケーノプロット解析では、低 IL-6 群が対照群と最もよく似ているのに対し（代謝物の有意な減少と増加が 199 と 218）、中 IL-6 群（218 と 765）と高 IL-6 群（206 と 789）では最も差が大きいことが示された（図 2.C）。

ターゲットメタボロームデータとアンターゲットメタボロームデータをマージしたメタボロームセットエンリッチメント解析（29）により、アミノ酸代謝、特にトリプトファン、アスパラギン酸、アルギニン、チロシン、リジンが関与する経路にCOVID-19が大きな影響を与えていることが明らかになった（図2.D）。

これらの経路からのトップヒットは、補足図3のKEGG経路マップHSA01100に対してマップされ、トリプトファン代謝は、図2Eで強調表示される。

安定同位体標識された内部標準物質によって決定されるように、目標とする絶対定量測定値は、最も有意に影響を受けた経路からの代謝物のサブセットについて、補足表1に記載されている。

COVID-19 陽性患者の血清中のトリプトファン代謝の変化トリプトファン代謝は、標的および非標的メタボロミクスデータの解析において、COVID-19 の影響を受けたトップの経路であった（図 2.E）。そのため、この経路を重点的に解析したところ、トリプトファン、セロトニン、およびインドール-ピルビン酸レベルの有意な減少（IL-6濃度に反比例）が認められた（図3.A）。

対照的に、キヌレニン、キヌレン酸、ピコリン酸、ニコチン酸の増加は、アントラニル酸ではなく、キヌレニン経路の過剰活性化を示唆している（図3.A）。

COVID-19陽性の診断代謝マーカーを特定することは本研究の範囲を超えているが、これらの血清中のトリプトファンとキヌレニンの絶対定量測定のために受信機操作特性（ROC）曲線が計算された（図3.B）;興味深いことに、105μMより低いトリプトファンレベルと5.3μMより高いキヌレニンレベルは、2つのグループ（陽性対陰性）を区別するための曲線下の16の面積が95%を超えている;この観察の潜在的な関連性は、将来的に追加の研究を必要とするであろう。

IL-6レベルの関数としてのCOVID-19患者におけるアミノ酸代謝の調節障害トリプトファン以外にも、メタボロミクス解析により、SARS-CoV-2感染が血清アミノ酸レベルに有意な影響を及ぼすことが明らかになった（図4）。

具体的には、特に中等度の IL-6 受容群では、グルコース原性アミノ酸（例：アラニン、グリシン、セリン、グルタミン、ヒスチジン）および含硫アミノ酸（例：システイン、タウリン）が減少する傾向にあった（図 4.A）。

一方、硫黄含有アミノ酸の酸化型（メチオニンスルホキシド、シスチンなど）やアルギニンは増加した（図4.A）。

メチオニンレベルには有意な変化は認められなかったが、アセチルメチオニンとヒドロキシプロリンの増加が観察された（図4.B）。

アルギニンが増加したにもかかわらず、尿素サイクル代謝中間体であるオルニチンとシトルリンはCOVID-19患者で減少した（図4.C）。

さらに、クレアチンおよびクレアチニン、ポリアミンであるスペルミジンおよびアセチルスペルミジンは、特に中等度および高IL-6レベルの患者で有意に増加した（図4.C-D）；これは、これらのグループにおける腎機能障害を示唆するものであり、クレアチニンおよびBUNの臨床検査値によって確認された（補足表1）。

COVID-19患者の血清中の高血糖、溶血および脂質異常の証拠アミノ酸代謝の変化は窒素代謝の異常を示唆していたので、我々はこれが炭素代謝の有意な変化を伴っているかどうかを調べた。

特筆すべきことに、このコホートのすべてのCOVID-19患者は、IL-6レベルとは無関係に、高血糖を示した（図5-臨床検査値によっても確認された-補足表1）。

解糖およびリン酸ペントース経路の代謝中間体のいくつかは、IL-6レベルが最も高い被験者で増加した；これは潜在的な溶血（例えば、リン酸リボース；図5）を示唆するものであったが、COVID-19患者の3つのグループではLDHの有意な増加は認められなかった（補足図1.A）。

しかし、同じ16人の被験者では、アルファケトグルタル酸を除くすべてのカルボン酸のレベルに差がなかったにもかかわらず、乳酸値の予想外の低下が認められた（図5）；これは、窒素バランスの変化と一致するトランザミン恒常性の変化を示唆していた。

さらに、COVID-19患者の血清では、アシルカルニチンと遊離脂肪酸のレベルに有意な変化が認められた（図6）。特に、短鎖および中鎖のアシルカルニチンはすべてCOVID-19患者で有意に減少したが、アシルC18:3は減少しなかった（IL-6レベルとは無関係）。

最後に、ノナン酸を除くすべての脂肪酸は、IL-6レベルとは無関係に、すべてのCOVID-19患者で増加した（図6）。

炎症および腎機能の臨床検査マーカーの代謝相関これらの代謝所見の臨床的関連性を調べるために、代謝物レベルを炎症の臨床検査マーカー（すなわち IL-6 および C 反応性蛋白（CRP）-図 7.A-B）および腎機能（すなわち BUN およびクレアチニン-図 7.C-D）と相関させた。

注目すべきことに、いくつかのアシルカルニチン、キヌレニン、およびメチオニンスルホキシドは、IL-6（図7.A）との上位の相関関係の中にあった。遊離脂肪酸とトリプトファンのレベルは、CRPのレベルに対する負の相関の上位にあり、それはまた、ピコリン酸、イノシン、および短鎖アシルカルニチンのレベルに正比例していた（図7.B）。

興味深いことに、アシルカルニチンではなく、遊離カルニチンは、クレアチニン（予想通り）、カルボン酸（例えば、フマル酸、イタコン酸）、および酸化プリン（例えば、イノシン; 図 7.C）と一緒に、BUN レベルにトップの正の相関関係の間でランク付けされている。支持的な内部検証として、質量分析法で測定したクレアチニンは、クレアチニンの臨床検査値と有意な正の相関があった（Spearman r = 0.93）（図7.D）。

さらに、プリン脱アミノ生成物（イノシンとヒポキサンチン）といくつかのアシルカルニチンは、クレアチニン（図7.D）へのトップの相関関係の中でランク付けされた。

考察

本研究は、COVID19陽性患者の血清の代謝特性を初めて観察的に解析したものである。その結果、窒素代謝（特にアミノ酸の恒常性、異化、トランスアミノ）と炭素代謝（特にグルコースと遊離脂肪酸のレベルに影響を与える）の著しい変化を示している。

これらの代謝経路における代謝物は、炎症性マーカー（すなわち、IL-6およびCRP）および腎機能（すなわち、BUNおよびクレアチニン）の循環レベルと有意に相関していた。

興味深いことに、COVID-19の主な効果はトリプトファン代謝とキヌレニン経路にあった。この経路の律速段階はインドール2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO1）であり、免疫調節を含む複雑な作用を持つ多能性酵素であり、典型的には炎症および免疫化の負の調節因子である（30）（31）。

キヌレニン/トリプトファン比は IDO 活性の一般的な指標であるが、その意味は代謝活性やキヌレニンとトリプトファンの半減期への影響によって変化する。我々の研究に特に関連しているのは、IDOはIL-6との関連で肺の炎症を制限するのに役立ち、IDOを欠失するとマウスの炎症性肺病理が著しく悪化するということである(32)。

IDOはトリプトファンを枯渇させ、アリール炭化水素受容体（AhR）を活性化するトリプトファン代謝物を生成することで免疫応答を調節している；今回の報告では、これらの代謝変化が観察された。さらに、代謝物量から推定されるIDO活性はIL-6レベルと逆相関していた。

今回の結果から因果関係を推測することはできないが、IDO活性がCOVID-19の炎症にメカニズム論的に関与しているという仮説は妥当である。これと一致するように、IDOは抗原提示細胞および上皮細胞を含む肺粘膜で発現している(33)。

IDO1は、ウイルス感染によって活性化されるインターフェロンシグナル伝達（STAT6およびNF-kBが関与）（30）の下流にある（34）。

しかし、興味深いことに、SARS-COV-2感染ではI型インターフェロン産生が抑制される。さらに、インターフェロンγ産生は疾患の重症度と相関している(35-38)。

一つの予測されるメカニズムでは、インターフェロンはACE2受容体の発現を誘導し(39)、これはまた、宿主細胞の感染を媒介するためにSARS-COV-2スパイクタンパク質Sと結合する(10-12)。このように、インターフェロンおよびそのシグナル伝達パートナー16は、SARS-COV-2の病理学およびそれに続く炎症において、複雑で潜在的に相反する効果を有し得る。

重要なことに、IDO活性は酸化ストレスによっても制御され、スーパーオキサイドとNOによって増強される。要約すると、複数の因子が、IDOが炎症を制限し、適応免疫に影響を与える方法に影響を与えている可能性がある。

したがって、IDO活性は、肺の炎症を制限することによってCOVID-19からの生存を増加させると同時に、SARS-COV-2に対する防御的適応免疫の発達を減少させる可能性がある。

最近、トリソミー21（ダウン症候群）個体におけるIDO経路活性化を同定した（30）。実際、インターフェロン-αおよび-γの6つの受容体のうち4つは、21番染色体上の遺伝子によってコードされている。

さらに、ダウン症候群患者は、呼吸器疾患（例えば、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患）、消化器疾患、糖尿病、および加速加齢（30）を併発しており、これらはすべて重度のCOVID-19疾患の危険因子であるか、または重度のCOVID-19疾患の発現である。

ダウン症の集団では、IDO1またはその上流経路（すなわち、ヤヌス活性化キナーゼ（JAK））を標的とした治療法が、付随する合併症の一部を改善することが提案されている（40）。したがって、今回の知見は、COVID-19におけるJAK阻害剤の関連性の可能性を示唆している(41)。

ダウン症集団におけるCOVID-19の疫学的研究は、SARS-CoV-2感染におけるインターフェロンシグナル伝達に関する手がかりを提供する可能性がある。

それにもかかわらず、COVID-19ではインターフェロンI型およびIII型反応が鈍化していることが報告されている（42）が、これは部分的にはSARS-CoV-2タンパク質ORF3B、ORF6、およびnsp nucleaseによるものであり、これらはそれぞれインターフェロンに拮抗し、宿主mRNAを切断してリボソームの負荷を防ぎ、宿主のシャットオフを引き起こすことが示唆されている（43, 44）。

同様に、重症のCOVID-19患者においても、I型インターフェロン活性の低下および炎症反応の悪化が報告されている(45)が、疾患の重症度の漸進的な増加は、JAK1、STAT1および2、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ受容体1および2、およびインターフェロン調節因子1、4、5および7の転写物レベルと相関していた。

したがって、上気道におけるウイルスの持続性を有意に減少させ、IL-6およびCRPの16上昇した血中レベルの持続時間を減少させる、COVID-19（46）を治療するためにインターフェロンα／βを補充する戦略が設計された。

推測ではあるが、キヌレニン経路の代謝物は重要な免疫調節剤であり、アルギニン（本明細書で同定された最も影響を受ける経路の1つ）とともに、樹状細胞の免疫抑制活性（47）および乳癌におけるCD8 T細胞の抑制に寄与する（48、49）。

したがって、この経路を活性化することは、SARS-CoV-2が免疫を回避することを可能にする可能性がある。

さらに、トリプトファン代謝異常は、炎症（50）および加齢に見られ、その結果、高齢の動物（51）およびヒトではNAD合成が減少し、これは、栄養補助食品としてのニコチンアミドリボシドを示唆する観察である（52）；これは、高齢の被験者におけるCOVID-19の重症度のための潜在的な代謝的説明を提供する。

これは、抗炎症性サイトカイン（例えば、IL-37）(53)またはインフラマソーム阻害剤(54)によって、部分的には拮抗され得る。これらの抗炎症性サイトカインは、加齢マウスにおける血糖値の調節に有望であることを示している(55)が、これは我々のCOVID-19患者における血糖値の上昇の発見と関連している。興味深いことに、循環血糖値の同様の増加は、重症患者の糖尿病で見られる（58-60）。

同様に、外傷では、極端な脂肪分解は、外傷/ショックの数分から数時間後に見られ、増加した循環遊離脂肪酸を産生する(58)が、COVID-19患者、特にIL-6レベルが高い患者でも同定された(例えば、長鎖遊離脂肪酸)。

リン脂質のsn2位置の脂肪酸を切断するホスホリパーゼA2（PLA2）は、MERS-CoVおよびHCoV-229Eなどの他のコロナウイルスの複製に必要である（25）。

リン脂質のsn-2位に非常に富む長鎖多価不飽和脂肪酸（PUFA）の上昇レベルは、ミトコンドリア脂肪酸酸化の障害を反映している可能性がある長鎖アシルカルニチンの上昇がない場合に、この経路がCOVID-19でアップレギュレートされる可能性があることを示唆している。

増加したPLA2活性は、オメガ6 PUFAsおよびリゾホスファチジルコリンの代謝による生理活性脂質の産生の増加と関連している。

結果として生じる代謝物の一部（例えば、エイコサノイド、オキシリピン）は、ウイルスキャプシド膜合成を直接サポートすることにより（24-26）、プロ炎症性免疫細胞を標的とすることにより、または血小板を活性化することにより、感染症および血栓性16の炎症性合併症の伝播を助ける可能性がある（61）。

したがって、抗炎症活性を有する生理活性脂質に代謝されるPLA2活性を阻害したり、オメガ3 PUFAレベルを増加させることは、疾患の重症度を低下させる可能性がある。

炎症性刺激は、高齢者において血小板の過反応性を促進する(22)。特筆すべきことに、窒素代謝のポリアミン副産物（例えば、スペルミジン、アセチルスペルミジン）は、COVID-19患者血清中で大幅に増加した。

トラネキサム酸のような一次アミンは、組織プラスミノーゲンアクチベーターと相互作用することにより、活発に出血している患者の高線溶化を防止する(63)。

窒素代謝における炎症誘発性の変化が、重度のCOVID-19における血栓形成につながる調節不能な凝固に関与しているのではないかと推測することができる。

対照的に、ホモシステイン(64)（ダウン症候群(65)で増加する）のような他の高凝固性に関連する代謝産物は、COVID-19患者では減少した。

後者は、COVID-19患者における酸化ストレスの増加によって説明され、メチオニンスルホキシドおよびシスチンの血清レベルの増加、ならびにシステインおよびタウリンなどの抗酸化物質の減少（66）によって示唆された（しかし、興味深いことに、グルタチオンの減少は認められなかった）。

逆に、抗凝固機能を有する可能性がある血清アシルカルニチンレベルの減少は（67）、潜在的な高凝固性表現型と一致している。興味深いことに、COVID-19患者では血清スフィンゴシン1-リン酸値の上昇が観察された。

この代謝物の循環レベルは、低酸素に反応して赤血球（RBC）スフィンゴシンキナーゼ1活性に有意に影響される（68）が、この経路の変化は慢性腎臓病における低酸素腎におけるアンジオテンシンII誘導刺激に対する反応を媒介する（69）；後者は、本研究のCOVID-19患者の腎機能障害を考慮すると、関連しているかもしれない。

対照的に、COVID-19患者では、虚血性ショック（70）や出血性ショック（71）後の患者と同様に、低酸素の乳酸およびカルボン酸マーカー（コハク酸など）の血清レベルが有意に上昇していると予想された。

驚くべきことに、血清乳酸値またはコハク酸値の有意な増加は観察されなかったが、これは、我々の患者が、採血時に非毒性か、または激しい呼吸療法を受けていたためであろう。

IL-6とは無関係であったが、フマル酸およびイタコン酸はBUNおよびイノシンと正の相関を示し、COVID-19の腎機能障害における脱アミドプリンサルベージ反応とカルボン酸代謝との間に潜在的なクロストークがあることを示唆しており、急性腎虚血と同様であった(72)。

さらに、溶血マーカー（例えば、解糖経路およびペントースリン酸経路の代謝中間体）はIL-6レベルと相関しており、炎症、疾患重症度（例えば、LDHとBUNの相関；補足図1.B）、そして最終的には、循環赤血球に対する治療的介入および機械的/酸化ストレスの効果との間の相互作用を示唆していた。そのため、今後の研究では、循環赤血球に対するCOVID-19の効果を評価することになる。

本研究にはいくつかの制限がある。

第一に、分析は日常的な臨床検査の副産物として得られた少数の血清を用いて行われた。すぐに冷蔵保存され、24時間以内に保存されていたが、採取手順のために技術的なバイアスが導入された可能性がある。血清、血漿、赤血球、バフィーコートの新鮮なサンプルを前向きに収集し、バンクするためのプロトコルが実施されている。

さらに、COVID-19患者の75%が男性であり、男性の割合は不均衡であった。そのため、性別分析は行われておらず、この問題に対処するために、より大規模で前向きに登録されたコホートを対象とした今後の調査が進行中である。

同様に、COVID-19陽性患者の平均年齢は56歳であったが、対照群では一般的に若かった（平均33歳）。

それにもかかわらず、加齢は全身性炎症の増加と関連しているが、ヒト（73、74）および動物モデル（51、53、55）における血漿／全血メタボロームに対する加齢の影響に関する先行研究と比較しても、ここで報告された観察結果が加齢のみによるものであることを示唆するものではない。

さらに、本研究のCOVID-19患者は、すべて入院患者であったため、定義上、有意な疾患を有していた；今後の研究では、より軽い疾患を有する患者および無症状の感染患者を調査することになる。

逆に、対照群には SARS-CoV-2 とは異なる呼吸器感染症で入院を必要とした患者は含まれていなかった。そのように、本明細書で報告されたバイオシグネチャー（例えば、脂肪酸（24、25））のいくつかは、SARS-CoV-2に特異的に関連しているのではなく、一般的に、ウイルス感染に対する応答16の効果によって説明されるかもしれない。

さらに、本研究のすべてのCOVID-19患者は、ある程度の腎機能障害を示したが、これは代謝物濾過能を損なうことにより血清代謝に影響を及ぼす可能性がある。

それにもかかわらず、本研究では、慢性腎臓病（69）または急性腎臓虚血（72、75）の文脈で見られるプリン体の分解および脱アミノ化／酸化生成物の特徴的な増加に対する炎症状態（例えば、IL-6レベル）の影響を確認しなかったことは注目に値する。

しかし、この経路における代謝物の蓄積はBUNおよびクレアチニンと相関しており、酸化プリンの循環レベルの調節における腎機能障害の役割と一致していた。さらに、この研究では、より重症の患者は複数の治療的介入を同時に受けている可能性が高く、このことがこのグループの所見の一部を混乱させている可能性がある。

最後に、臨床状態（例：感染症のステージ、人工呼吸器の使用の有無、血液透析の有無など）や様々な治療法（例：IL-6受容体阻害薬による治療）に対する反応としての血清メタボロームを評価するために、患者の臨床経過を通じた連続サンプルを研究することが重要であると考えられる。

結論として、我々はCOVID-19患者の血清メタボロームを、IL-6レベルの関数として、疾患の重症度の代理として、また有望な治療標的として初めて観察した報告を提供する。

これらの結果は、

(i) IDO1またはその上流の調節因子（例えば、JAK、STAT、および/またはインターフェロンシグナル伝達）

(ii) 酸化ストレス（例えば、タウリン）または炎症誘発性タンパク質分解の機能としてのアミノ酸代謝（タウリン/N-アセチルシステインの食事補給、またはプロ炎症性サイトカインに対する抗体またはそれらの受容体に対するアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）の使用による）

を含むシステム代謝における治療標的の可能性を示唆している。

アナキンラ）、または抗炎症性サイトカインまたは炎症ソーム阻害剤の使用（53-55）；および（iii）遊離脂肪酸レベルおよび不飽和度は、食事療法または薬理学的介入（例えば、魚油食または脂肪酸脱サチュラーゼ阻害剤）に従順である。

トリプトファン代謝がCOVID-19のトシリズマブの有効性に及ぼす影響

Potential Benefits of Tryptophan Metabolism to the Efficacy of Tocilizumab in COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7319082/

トシリズマブとトリプトファン（トリプトファン）の異化作用

パンデミックを抑制するワクチンの開発が待たれる中，COVID-19に関連したサイトカイン放出症候群に対しては，IL-6遮断薬が合理的な治療法であると考えられる。

特定の病態における第一選択薬であるTCZは，COVID-19のIL-6遮断に必要とされるような急性期の治療に有効であり，特に安全性が高いことが証明された．COVID-19におけるIL-6シグナル伝達を遮断することの有効性は、現在調査中であり、その裏舞台はまだ未踏である。

COVID-19肺炎の治療におけるTCZの使用は、線維化および肺損傷につながるウイルスを誘発する過剰で異常な炎症反応の抑制に健全な合理的根拠を見出す。

しかしながら、IL-6の中和は、COVID-19治療における治療活性に寄与する可能性のある様々な免疫調節機構につながる可能性がある。

高炎症性応答に対抗する強力な免疫調節経路は、キヌレニンとして集合的に知られる多量の免疫活性代謝物を生成するトリプトファンの異化によって表される（Grohmann et al 2017）。

免疫細胞において、トリプトファンのl-キヌレニン（キヌレニン；非保護原性アミノ酸）への変換は、酵素インドールアミン2，3ジオキシゲナーゼ1（IDO1）によって細かく制御される。

IL-6主導の炎症とIDO1の欠陥活性との間には密接な相関関係があり、免疫恒常性調節因子としての役割を損なうことが示されている（Orabona et al. IDO1の欠損、したがって免疫調節因子であるキヌレニンの生成障害は、ユビキチン-プロテアソームシステムを介してIL-6によって誘導されるIDO1タンパク質のタンパク質分解によって引き起こされる(Orabona et al., 2008)。

炎症性刺激に反応しやすいヒト末梢血単核細胞（PBMCs）やマウス樹状細胞（DC）は、このようなIDO1ターンオーバー機構を活性化して免疫調節活性を抑制し、免疫原性表現型を発現させることができる。

高炎症状態では、IDO1タンパク質分解の引き金となるIL-6の異常分泌は、IDO1タンパク質分解を促進し、強力な免疫調節機構のノックダウンにつながる。

COVID-19関連サイトカイン放出症候群では、IDO1によって生成される免疫調節機能を持つトリプトファン由来の代謝物が欠乏しており、その欠乏はCOVID-19の炎症性イベントを悪化させる可能性がある。

IL-6媒介のIDO1タンパク質分解は、膵臓自己抗原に対する自己免疫応答の発症に寄与する自己免疫性糖尿病における病原性機序として以前に報告されている（Mondanelli et al 2017）。

TCZは、高血糖NODマウスにおいてIDO1依存的な方法で有益であること、および小児糖尿病患者からのPBMCsにおける試験管内試験（in vitro） IDO1活性を回復することが実証された（Orabona et al 2018）、したがって、炎症の制御におけるトリプトファン代謝経路の関連性、およびIL-6とIDO1の活性との間の密接な相互作用を確認した。

高炎症性応答の制御において、トリプトファン代謝の主な副産物であるキヌレニンは、免疫調節性アリール炭化水素受容体（AhR）の内因性アゴニストとして大きな役割を果たしている。

その結果、高炎症を抑制するフィードフォワードループが確立され、それによってIDO1はAhRの活性化リガンドであるキヌレニンを生成し、それによってDCにおけるIDO1の発現が増強される(Manni et al., 2020)。このような正のフィードフォワードループは、エンドトキシン耐性の状態に寄与し、LPSへの最初の曝露後のさらなる細菌性LPSチャレンジからマウスを保護する(Bessede et al 2014)。

注目すべきことに、AhRは、活性化された受容体が、前者のサブセットに有利にバランス調節性および炎症性T細胞を傾けることができる免疫細胞において広く発現している。AhRアゴニストの投与は、実験的自己免疫性脳脊髄炎、実験的大腸炎（Quintana et al 2008）、および最近では、肺線維症のモデル（Takei et al 2020）などの様々な動物モデルにおいて免疫病理学を緩和した。

キヌレニンはまた、全身動脈の強力な血管拡張剤であり、肺動脈性高血圧症患者において有意に増加することが明らかにされている。肺動脈性高血圧症の慢性モデルにおいて、キヌレニンは一酸化窒素との相乗効果で急性肺血管拡張作用を発揮した（Nagy et al 2017）。

全体的に、COVID-19肺炎におけるTCZを用いた対症療法的アプローチは、IL-6シグナル伝達の下流にある相乗的な、まだ明らかにされていないが異なるメカニズムによる有益な効果を伴う可能性がある（図1）。

その中でも、IL-6によって障害された活性なトリプトファンの異化作用の回復は、肺の高炎症と高血圧の制御のための適切なレベルのキヌレニンを生成する可能性がある。