COVID-19は女性よりも男性を殺す 考えられる理由の概要

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Covid-19 Kills More Men Than Women: An Overview of Possible Reasons

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7380096/

要旨

COVID-19患者で観察された高い死亡率は、認識されていない肺塞栓症、肺血栓症、または他の基礎となる心血管疾患に関連している可能性がある。最近のデータでは、COVID-19の死亡率は女性に比べて男性患者の方が高いようであることが強調されている。本論文では、免疫系の活性と性ホルモンによる調節、凝固パターン、既往の心血管疾患、喫煙や飲酒習慣に由来する影響など、この性差の背景にある可能性のある因子を分析した。COVID-19を含む感染症の有病率、転帰、抗ウイルス治療への反応に対する性差の影響を評価するためには、今後の研究が必要である。

キーワード。COVID-19、死亡率、性差、免疫系、性ホルモン、喫煙習慣、凝固パターン、心血管疾患

序論

世界各国がCOVID-19の緊急事態に直面している。6月22日現在、911万8000人以上がこの病気に感染し、死亡者数は471,0001人を超えている。

病態学的に見ると、COVID-19の進行は大きく分けて3つのステージをたどる(1)。最初の段階は、およそ最初の1~2日で発生し、SARS-CoV-2が上皮細胞に結合して複製を開始する段階を表している。ヒトアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体およびTMPRSS2は、SARS-CoV-2の細胞侵入に関与する主要なタンパク質である(2、3)。この段階は無症状であり、自然免疫応答は限定的である。第二段階は、ウイルスが気道を移動すると始まる。この段階では、気道反応が明瞭で、自然免疫応答が誘発される。CXCL10または他の自然免疫応答サイトカインのレベルの上昇が観察される(4、5)。実際、いわゆる「サイトカインストーム」が起こる段階である。最後に、COVID-19患者の約20%は、最も重篤な第3のステージに進行し、このステージは、低酸素症、グラウンドグラス浸潤、および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)への進行を含む重篤な呼吸器症状を特徴とする。この段階は、臓器不全および敗血症によってさらに悪化し、患者の死に至る可能性がある(6)。この段階では、播種性血管内凝固(DIC)やその後の消費性凝固症などの重篤な臨床結果の発症を防ぐために、積極的な免疫調節療法が必要であると考えられる(7)。実際、最近イタリアの研究者グループによって報告されたように、COVID-19患者の間で観察された高い死亡率は、認識されていない肺塞栓症と肺in situ血栓症に起因する可能性がある。したがって、COVID-19関連の血栓塞栓リスクをよりよく理解することは、診断戦略の最適化だけでなく、COVID-19患者の適切な薬理学的管理にも役立つだろうと彼らは示唆している(8)。

医療における男女平等を推進する国際的に選ばれたGlobal Health 50/50が共有したデータによると、ほぼすべての国でCOVID-19による死亡者の割合が女性よりも男性の方が高いことが明らかになった。イタリアでは、統合サーベイランス速報(2020年4月23日更新)で報告されたデータによると、男性の死亡率は女性の死亡率(17.1対9.3%)に比べて約2倍となっている。ギリシャ、オランダ、デンマーク、ベルギー、スペイン、中国、フィリピンでも同様の結果が報告されている2。Liuらが武漢の病院で実施した呼吸器症状またはCOVID-19の患者4,880人を対象とした研究では、リスク因子として年齢のみが認められたが、男性と高齢者(70歳以上)ではSARS-CoV-2に対する陽性率が有意に高いことが示された(9)。同様に、最近のレトロスペクティブな観察研究では、SARS-CoV-2の重症患者の67%が男性であり、死亡率は男性の方が高いことが示されている(10)。また、COVID-19患者1,099人に関連するデータのレビューでは、58.1%が男性であった。さらに、173例の重症例のうち、57.8%が男性であった(11)。また、最近発表された生存率解析のデータ(12)では、男性の方が女性よりも有意に死亡率が高く、症状が悪化していることが示されている。最後に、Scullyらは最近、男性の症例死亡率が女性の1.7倍(P < 0.0001)であることを報告している(13)。

多くの疾患、薬剤への反応、副作用の発生(14-17)において性差が頻繁に観察されており、多くの理由によりこれらの違いが強調されている可能性があることを考慮し、本論文では、COVID-19患者で観察された性差および性差を強調する可能性のある、免疫系の反応に影響を与える因子を含めた要因の概要を提供することを目的としている。それらの因子をすべて表1にまとめた。

表1 COVID-19を持つ男性の死亡率増加の原因となりうる性差および性差の概要

免疫系の活動性
  • 女性患者は、自然免疫、体液性免疫、細胞介在性免疫の反応が激しく長期化しており、ウイルス成分の認識がより速く、より高くなっているようである。
  • 前臨床研究では、女性の方が感染している間に回復し、死から守られている可能性が高いことが示された。
性ホルモンの役割
  • テストステロンは免疫機能を抑制する作用を示するが、エストロゲンはその量によって抑制する作用と抑制しない作用がある。
  • 男性のアンドロゲン欠乏は炎症性サイトカインの増加とCD4+/CD8+ T細胞比の増加と関連している。
  • エストロゲンはACE2の発現を上昇させることができる
  • 外因性エストロゲンは、女性と生物学的に性別を認めたホルモン療法を受けている男性において、凝血リスクを増加させる。
  • 性ホルモンは抗ウイルス剤やワクチンの反応にも影響を与える可能性がある
心血管疾患の有病率
  • 女性は男性に比べて、症候性上室性頻拍と長QT症候群のリスクと発症率が高いようである。
  • 男性は女性に比べて心房細動や心臓突然死のリスクが高く、動脈硬化性心血管系疾患の影響を受けやすい。
凝固パターン
  • 男性は女性に比べてVTEの再発リスクが3.6倍高い
  •  女性は受胎可能な年にVTEのリスクが高いことを示す
喫煙と飲酒の習慣
  • 喫煙習慣は女性よりも男性の方が高い
  • 酒癖は女性よりも男性の方が高い

免疫系の性差

多くの研究で、前臨床および臨床の両方で、ウイルス感染時の免疫応答パターンにおける性の役割が分析されてきた。ウイルス感染症の有病率、発症、および反応における性差が、ウイルス抗原に対する女性の体液性および細胞を介した免疫応答の大きさと関連していると提案した研究はほとんどない(18-20)。この変動性が、女性のウイルス感染症の強度と有病率が男性よりも低い原因であると考えられる。実際、女性患者は、自然免疫系、体液性免疫系、細胞媒介免疫系の反応が激しく、長く続くため、ウイルス感染症にかかりにくいようである。Toll様受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I様受容体、およびヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体によって媒介される女性の自然免疫系の活性が高いことは、ウイルス成分の認識がより速く、より高くなり、その結果、1型インターフェロン(IFN)および炎症性サイトカイン(IL-1、TNF)の産生がより高くなることにつながると考えられる(21)。例えば、米国では、1918年のインフルエンザ大パンデミックは、女性よりも男性の方が高い死亡率と関連していた(22)。男性の性別もまた、単純ヘルペスウイルス-1(HSV-1)呼吸器感染症の高い死亡率と関連している可能性がある。実際、Brownらは、CD-1マウス(雄86匹、雌89匹)を用いて、反復疲労運動(トレッドミルランニング、36m/分)を行った後のHSV-1呼吸器感染症への感受性に対する性の影響を評価した。その結果、運動ストレスは雄マウスでは罹患率および死亡率の増加と関連していたが、雌マウスでは罹患率の増加のみが観察された。著者らは、雌の方が回復度が高く、最終的には死からよりよく保護される可能性があると示唆した(23)。Hanらによる前臨床研究でも同様の結果が得られているが(24)、眼球HSV-1感染症では性差は認められなかった(25)。

一方、女性で観察された高い免疫反応は、この集団では感染症の症状の発現を増加させる可能性がある(26)。例えば、インフルエンザAウイルスに関しては、男性の方が感染にさらされているようであるが、女性の方が死亡率が高いことが示されている(27)。2009年のH1N1では、若い女性の方が入院率が高かった(28)。さらに、女性は男性に比べて死亡リスクが2倍も高かった(29、30)。これは、IL-1、IL-2、IL-6、G-脳脊髄液、IP-10、およびTNF-αを含む高レベルの炎症性サイトカインをもたらす免疫反応の上昇の結果である可能性があり、これは「サイトカインストーム」と定義され、ARDS、臓器不全、敗血症などのCOVID-19感染症の症状を悪化させるようである(31-33)。

性ホルモンの役割

自然免疫、体液性免疫、細胞介在性免疫応答の活性の高低や炎症性サイトカインの産生に単に関連する因子とは別に、性ホルモンを含む他の因子が、ウイルス感染症への応答中に重要な役割を果たしている可能性がある(34)。女性の場合、エストロゲンのレベルは月経周期中に変化し、閉経とともに低下するが、男性の場合、テストステロンのレベルは60歳まで安定している。性ホルモンは、エストロゲン受容体(ERα、ERβ)、アンドロゲン受容体(AR)、プロゲステロン受容体(PR-A、PR-B)と結合して作用を誘導する。自然免疫細胞は、程度の差こそあれ、これらの受容体を発現している(35)。いくつかの研究では、テストステロンが免疫機能を抑制する効果を示すことが示されているが、エストロゲンはそのレベルに応じて抑制効果を持つ場合と持たない場合があることが示されている(36-38)。ヒトで行われた研究のデータから、男性ではテストステロンが正常レベルの男性と比較して、アンドロゲンの欠乏は炎症性サイトカインのレベルの増加とCD4+/CD8+ T細胞の比率の増加と関連していることが明らかになった(39, 40)。一方、エストロゲンは、自然免疫応答と適応免疫応答のいくつかの活動に影響を与え、そのレベルに応じて免疫系に反対の効果を示す可能性がある。実際、低用量のエストロゲンは単球の炎症性DCへの分化を誘導し、IL-4やIFN-αの産生を高め、Th1型や細胞を介した免疫応答を活性化させるようである。逆に、エストロゲンの高用量投与は、自然免疫応答およびプロ炎症性免疫応答に対して抑制活性を示し、Th2型応答および体液性免疫応答を増強する(36, 41)。女性ホルモンが免疫系機能に及ぼす複数の影響を考えると、女性は生活の過程でウイルス感染に対して異なる反応を示すことがある。例えば、ユニークな免疫学的状態を表す妊娠中、女性は3つの異なる段階を経るようである:初期の親炎症性段階、抗炎症性状態を特徴とする第2の段階(妊娠第2期に対応)、および子宮筋収縮、分娩、および胎盤拒絶反応に有用な炎症性プロセスの増加を特徴とする第3の段階である。これらの親炎症性および抗炎症性の相の連続は、Tヘルパー1(Th1)/Tヘルパー2(Th2)の免疫シフトの結果であると考えられ、妊婦の感染症に対する感受性の変化を反映していると考えられている(42)。実際、2009年のH1N1の女性の死亡率が高いのは、生殖年齢(20~49歳)の女性であり、特に妊娠中の性腺ホルモンの役割を示唆している(28)。最後に、性ホルモンは抗ウイルス治療やワクチンへの反応にも影響を与える可能性がある。Klein(26)によって報告されたように、性器ヘルペスに関連する症状の発症に対するHSV-2ワクチンおよび組換え糖タンパク質D(gD)ベースのHSV-2ワクチンの有効性は、男性よりも女性の方が高いことが明らかになった。

循環器疾患における性差

最近の文献データでは、重度のCOVID-19の患者では高血圧と冠動脈疾患の有病率が高いことが示されている(43, 44)が、心血管疾患の既往が予後を悪化させる可能性を示唆している。Wuら(45)によると、長短QT症候群、ブルガダ症候群、カテコラミン作動性多型心室頻拍の発生を伴うCOVID-19の不整脈効果が予想される(46)。これらの生命を脅かす心疾患は、QTc間隔に影響を与えて心室再分極の持続時間を増加させる炎症の亢進の結果である可能性がある(47)。一方、心臓障害は、肺および心血管系で発現するACE2の影響に由来するものもあれば、サイトカインストームおよび心筋細胞の損傷をもたらす低酸素血症に由来するものも含めて、他のメカニズムによって誘発され得る3。実際、炎症性サイトカイン、特にインターロイキン-6は、QT間隔の延長および生命を脅かす不整脈のリスクを増加させる(48)。さらに、サイトカインは、NF-κB、p38 MAPK、およびサイトカインストームに関与するサイトカインの親炎症性遺伝子の転写を活性化するTNF-αを含む、プロアテローム性作用を示す(49)。したがって、COVID-19患者の心血管恒常性を悪化させるサイトカインの役割を排除することはできない。

心血管疾患の発生率にはいくつかの性差が認められている。実際、女性では症候性上室性頻拍と長QT症候群のリスクと発生率が高いようであるが、男性では心房細動と心臓突然死のリスクが高いことが示されている。さらに、疫学研究では、男性は女性に比べて動脈硬化性心血管系疾患の影響を受けやすいことが示されている。この違いは、臨床的リスクプロファイル、性ホルモンの影響、社会的態度に起因すると推測できる(50)。炎症性サイトカインの産生および心血管疾患の発生率における性差とは別に、最近の証拠は、ウイルスを標的としたメカニズムにおける性差が仮説として考えられることを示している。以前に報告されたように、ACE2受容体はSARS-CoV-2の細胞侵入に必須であるが、高血圧、心血管疾患、急性呼吸窮迫症候群のような多くの慢性疾患において保護効果をもたらすレニン-アンジオテンシン系(RAS)の重要な酵素でもある。これらの臨床状態はすべて、COVID-19患者の予後を悪化させる危険因子である。Ruggieri と Gagliardi は最近、エストロゲンが ACE2 の発現のアップレギュレーションを誘導することができることを報告している4、男性に比べて女性のより良い転帰と低い死亡率を説明することができる。さらに、Gagliardiらが最近報告したように、ACE2をコードする遺伝子はX染色体上にあり、XX細胞ではACE2が過剰に発現している(51)。さらに、ACE2ノックアウトマウスと野生型マウスの腎臓におけるアンジオテンシン(1-7)誘発性高血圧とRAS系の調節におけるACE2の役割を調べた前臨床研究の結果、平均動脈圧の上昇、糸球体AT1受容体の結合、中性エンドペプチダーゼネプリリシンの腎タンパク質発現に性差が認められ、女性がアンジオテンシン(1-7)誘発性高血圧から保護されている可能性が示唆された(52)。

ACE2がRAS系において重要な役割を果たしているにもかかわらず、COVID-19患者4,480人を対象に実施された最近のレトロスペクティブコホート研究では、ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬(両方ともRASに作用する)の先行使用は、COVID-19の診断と死亡率または重症度と有意に関連していないことが示されていることが強調されるべきである(53)。

凝固パターンの性差

DICは、血液凝固の播種性・制御不能な活性化、血栓症、進行性消費凝固症を引き起こし、出血リスクを増大させる生命に関わる症候群である。DICは、敗血症患者のほぼ30~50%、固形腫瘍や外傷、産科系のカルマのある患者では10%の頻度で発症する。さらに、ICUに入院している重症患者ではDICのリスクが高く、DICの有病率は約8.5~34%である(54)。Tangらによると、COVID-19を有する非生存者のうち、SARS-Cov-2肺炎の後期段階でovert-DIC(5点以上)のグレードに合致した患者は71.4%に上り、非生存者の76%は男性であった。逆に、入院中にDICの基準に合致した生存者は0.6%に過ぎなかった(55)。さらに、DICは疾患の重症度の要因となっているようである。予想されるように、DICは予後不良の強力な予後因子である(55)。最後に、微小血栓は、COVID-195患者の剖検所見として報告されている。

心血管疾患に対する男女差のあるリスクが、特に女性の性調節ホルモンによる閉経前の期間に存在することが広く実証されている。さらに、生殖リスク因子を考慮に入れると、男性は女性に比べて静脈血栓塞栓症(VTE)の再発リスクが3.6倍高いことが示されている(56)。この観察の背後にある病態生理学は不明である(57)。実際、血友病のような凝固障害は遺伝的制御下にあり、性に関連していることが知られているので、高凝固性も遺伝的因子の影響を受けている可能性を排除することはできない(58)。さらに、女性は妊娠しやすい時期にVTEのリスクが高くなるが、これは主に妊娠と経口避妊薬の使用による影響である。これに関して、文献データは、外因性エストロゲンが女性および性別を認めたホルモン療法を受けている生物学的な男性の凝固リスクを増加させることを示唆している(59, 60)。

喫煙と飲酒の習慣における性差

非喫煙者と比較して、喫煙者は一般的に風邪、インフルエンザ、細菌性肺炎、結核などの呼吸器疾患の罹患率が高い(61-64)。実際、喫煙習慣は肺の損傷を進行させ、肺の細菌感染やウイルス感染のリスクを高める(65)。これは、インフルエンザ感染による入院のリスクも高くなる(66)。最後に、喫煙は世界の死因の第4位を占めている(67)。COVID-19との関連では、喫煙の行為は、汚染された可能性のある指が唇に接触することを意味し、SARS-CoV-2ウイルスが手から口へと感染する可能性を高めるため、喫煙者は本疾患に感染する可能性が高くなる(68、69)。さらに、喫煙はまた、SARS-CoV-2の細胞侵入プロセスに関与するACE2の発現量の増加にも関連している(70)。

一般的に、喫煙習慣の割合は、低中所得国と高所得国で差はあるものの、思春期以降は男性の方が女性よりも高いことがわかっている(71, 72)。疾患の重症度、機械換気や集中治療室(ICU)の必要性、入院、死亡の観点から、喫煙とCOVID-19の転帰との関連を評価するために、Vardavasらは、患者の喫煙状況に関する情報を含むCOVID-19患者に関する研究の系統的レビューを実施した。著者らは、ICUに入室した患者、機械換気を必要とした患者、死亡した患者の中で、喫煙者と喫煙経験者の割合が高いことを強調している(73)。重症のCOVID-19患者における喫煙者の有病率を評価するためには他の研究が必要であるが、現在の知見に基づけば、喫煙者は重症のSARS-CoV-2感染のリスクが高いと推測できる。したがって、COVID-19の世界的な影響を軽減するためには、禁煙意識を強く促すべきである(74)。

喫煙習慣に関しては、飲酒は女性よりも男性の方が高いことが分かっている。実際、女性は一般的に男性よりも飲酒量が少なく、飲酒問題の有病率も低い(75)。アルコール関連の肝疾患は、高い死亡率と罹患率に関連した肝硬変の主な原因の一つである。基礎となる慢性肝疾患を有するCOVID-19と診断された患者の有病率、重症度、死亡率を分析した最近の研究では、この疾患はCOVID-19患者においてもより高い重症度と死亡率に関連していることが示された6。

結論

COVID-19は今なお世界的な健康上の緊急事態となっている。本論文では、COVID-19の臨床転帰、特に死亡率の男女差に寄与した可能性のある因子を分析した。考えられる要因の中では、免疫系の活性と性ホルモンの役割が最も重要であると思われる。しかし、我々の考えでは、心血管疾患や凝固パターンの性差も考慮すべきであり、特に、血管炎症や動脈硬化に関連した心血管疾患の誘発におけるサイトカインストームの役割の可能性を考慮すると同時に、凝固の性差も考慮する必要があると考えられる。これを確認するためには、さらなる疫学的研究が必要であろう。最後に、無作為化臨床試験では女性が過小評価されることが多いことを考慮すると、感染症の有病率、転帰、抗ウイルス治療への反応に対する性差の影響を評価するためには、今後の研究が必要である。

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