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COVID-19 感染症と神経合併症 現在の知見と将来の予測
COVID-19 Infection and Neurological Complications: Present Findings and Future Predictions
www.karger.com/Article/FullText/508991
要旨
今回のパンデミックは、神経栄養価の高いインフルエンザウイルスであるSARS-CoV-2によるものであり、多くの患者に神経学的症状が見られる。中枢神経系および末梢神経系の障害がすべて認められ、重症患者では脳卒中、運動失調、発作、意識レベルの低下が多くみられる。これらの重篤な合併症を有する患者は、医学的合併症、特に高血圧やその他の血管危険因子を有する高齢者である可能性が高い。
しかし、感染症後の合併症も予想される。インフルエンザウイルスの後遺症としての神経障害は、過去に繰り返し報告されており、急性期に発生する症状、徴候、および疾患を含み、稀ではないが追跡調査中に発生する。感染後の神経学的合併症は、免疫機構の活性化の結果であり、過去にウイルス感染の合併症として、また時としてワクチンを使用して発生したギラン・バレー症候群やその他の中枢神経系および末梢神経系の疾患を含む、免疫介在性疾患の急増を説明することができる。
これらの理由から、今回の発生は、いくつかの免疫介在性神経疾患の頻度の変化を監視するためのサーベイランスシステムの導入を必要としている。これらの変化は、地域社会から数百万人の住民が住む地域まで、さまざまな次元の地域におけるウイルス、環境、宿主の間の相互作用を説明するのに適した対策の再編成を決定するだろう。
プライマリーケアを中心とした公衆衛生システムを強化し、研究開発の努力が正しいニーズと方向性に向けられていることを確認する必要がある。現在のパンデミックに対処するためには、国際機関間のより良い協力関係が必要であり、それに加えて、より多くの研究資金やツールが必要となる。
序論
コロナウイルスの一種であるSARS-CoV-2による予期せぬ感染が、世界の人々の健康、ひいては世界経済に壊滅的な打撃を与えている。COVID-19感染の主な症状は肺炎であるが、呼吸器系以外の主要臓器、特に中枢神経系および末梢神経系への感染を示唆する証拠が増加している。
神経トロピズムがコロナウイルスの共通の特徴の一つであることを示す証拠が増えてきている[1]。神経系への関与は、これらのウイルスの神経組織への直接的な作用および／または免疫介在メカニズムの活性化を介した間接的な作用によるものである可能性がある。
第一の作用は急性期に確認できるが、第二の作用は急性期に入ってから数日、数週間、あるいは数ヶ月経って初めて明らかになることがある。
多くのウイルス感染は神経系の構造と機能を損傷し、脳炎、中毒性脳症、感染後脱髄性疾患として顕在化する可能性がある[2]。
コロナウイルスは免疫機能を持つマクロファージ、ミクログリア、アストロサイトが関与する神経組織に侵入し[3]、直接感染経路（循環系、神経系）、低酸素、免疫傷害、ACE2酵素への攻撃、その他の機序により神経障害を引き起こす可能性がある[4]。
これらの観察結果は，急性，短期，長期の神経学的合併症を発症する危険性のある患者を特定するために，罹患者のモニタリングを活性化するための背景と根拠を提供するために考慮される必要がある。
COVID-19感染症と神経疾患の発症との関連性に関する現在の知見
中国・武漢でのCOVID-19発生時の神経学的所見に関する最初の報告の1つである、78/214人の患者（36.4%）に神経学的所見が認められ、3つのカテゴリーに分類された：中枢神経系（めまい、頭痛、意識障害、急性脳血管障害、失調、および発作）、末梢神経系（味覚障害、嗅覚障害、視覚障害、および神経痛）、および筋-骨格 [5]。重症患者では、脳卒中、運動失調、発作、意識レベルの低下が最も多かった。
武漢の単一施設に入院した患者を対象としたレトロスペクティブな研究では、COVID-19患者11/221人が急性虚血性脳卒中、脳静脈洞血栓症1人、脳出血1人を発症した。しかし、これらの重篤な合併症を有する患者は高齢者である可能性が高く、医学的合併症、特に高血圧などの血管危険因子を呈している可能性が高い[6]。
低酸素性脳症は、COVID-19ウイルスによる死亡患者113人のうち20%で診断されている[7]。COVID-19感染のICU患者における血栓性合併症の発生率は31%で、COVID-19肺炎が証明された184人のICU患者で報告されており、そのうち23人が死亡（13%）している[8]。
COVID-19患者を対象とした6件の研究のメタ解析では、高血圧、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患とともに脳血管疾患が危険因子として同定された[9]。その他の神経学的特徴は、錯乱、びまん性皮質脊髄路徴候、および性機能不全症候群を含む重症例で観察された[10]。
神経学的徴候の完全な評価は、薬剤誘発性の神経筋遮断や早期死のために困難な場合が多い。急性炎症性脱髄性多発神経障害[11]やミラー・フィッシャー症候群[12]も観察された。動脈性高血圧症や心血管疾患の患者における脳血管イベントの発生は、感染そのものの直接的な影響か、あるいは不適切な宿主の反応に関連している可能性がある。しかし、症例報告や小規模なシリーズでは、偶然の一致の可能性は排除できない[13]。
過去の教訓
インフルエンザ感染の後遺症としての神経学的合併症は、100年以上前から文書化されている。Henryら[14]は、興味深い歴史的レビューの中で、1919年のインフルエンザに関する議論の中で、英国王立医学協会が神経学的障害とパンデミックとの関連性を確立し、「非常に顕著な神経後遺症が観察された」ことに基づいて、インフルエンザが「特に神経中枢を攻撃した」と推測していることを発見した。
議論の中で、著者らは、インフルエンザの発生と脳脊髄熱（髄膜炎）、ポリオ髄膜炎、ポリオ脳炎の間の時間的関係は、偶然の一致以上のものであると主張した。最も重要なことは、リーサルギカ脳炎と脳後パーキンソン病は、1918年のインフルエンザの大パンデミックと密接に関連していたことである。
その後、いくつかの他のウイルスが二次性パーキンソン病と関連している。これらには、コクサッキーウイルス；日本脳炎B型、セントルイスウイルス、ウエストナイルウイルス；およびHIVが含まれる[15]。
ウイルス感染と神経学的合併症
神経学的合併症に関連するウイルスはコロナウイルスだけではない。ジカウイルスは、主にAedes種の蚊によって媒介されるアルボウイルスである。ジカウイルスによる最近のパンデミックでは、小頭症、ギラン・バレー症候群（GBS）、および眼感染症を含む重篤な神経学的合併症が観察された[16]。あまり報告されていない神経学的合併症としては、脳炎・髄膜脳炎、急性播種性脳脊髄炎、脊髄炎、脳血管障害（虚血性梗塞・血管障害）、発作・脳症、感覚性多発神経障害、神経障害などがある[17]。
H1N1 2009 オルトミクソウイルスは5大陸のすべての国で感染し、ほとんどの症例が北南米およびヨーロッパで報告され、小児および若年成人が最も感染しやすい年齢層となっている [18]。中米とドミニカ共和国では、若年成人、妊婦、および持病のある人がH1N1のパンデミックで致死的な被害を受けた [19]。
フィロウイルス科のエボラウイルスは、重大なパンデミックの可能性と高い症例死亡率を持つ重症出血熱を引き起こす。西アフリカでの2013～2016年のアウトブレイクは、過去のすべてのアウトブレイクを合わせたものよりも大きく、報告された症例数は28,646人、死亡者数は11,323人であった。
また、その地理的分布と多国間での広がりにも特徴があった[20]。急性期には、精神状態の変化、発作、髄膜脳炎などの多くの神経学的症状が報告されている；生存者はまた、持続的な頭痛や記憶喪失などの神経学的後遺症、および神経学的検査での異常を発症した [21]。中枢神経系はエボラウイルスの潜伏部位であり、回復期の再発の原因となっている[22]。
近年、いくつかの非ポリオ性エンテロウイルスが深刻な公衆衛生上の懸念事項として浮上している。これらには、東南アジアで手足口病（HFMD）のパンデミックを引き起こしたEV-A71、および最近北米で重症下気道疾患の大発生を引き起こしたEV-D68が含まれる[23]。HFMDは、小児の急性神経疾患と長期的な神経学的後遺症のかなりの負担と関連している[24]。これらのウイルスによる感染は、HFMDに加えて、無菌性髄膜炎、脳炎、急性弛緩性麻痺、急性弛緩性脊髄炎などの重篤な神経学的合併症と関連している。
その他のコロナウイルスと神経疾患
重症急性呼吸器症候群（SARS）は、コロナウイルス（SARS-CoV）によって引き起こされる人獣共通感染性の呼吸器疾患であり、2003年に東南アジアに始まり、他の国にも広がった。SARS-CoVは、多神経症、脳炎、大動脈虚血性脳卒中など、いくつかの神経学的疾患を誘発する可能性がある [25]。
剖検研究では、SARSのほとんどの症例で脳浮腫および髄膜血管拡張の徴候が検出されることが示された。さらに、血管壁における単球およびリンパ球の浸潤、神経細胞の虚血性変化、神経線維の脱髄、SARS-CoV粒子およびゲノム配列が脳内で検出された [26]。
もう一つの人獣共通感染症は中東呼吸器症候群（MERS）であり、2012年には、ヒト集団に導入されたもう一つの高病原性コロナウイルスであるMERS-CoVが導入された。MERS-CoVは神経侵襲性があることも知られており、患者の25.7%が心神喪失を発症し、8.6%が発作を経験している[27]。
感染過程で発生する神経学的症状には、意識障害、麻痺、虚血性脳卒中、GBS、およびその他の中毒性または感染性神経障害も含まれている[28]。コロナウイルスに対する血清陽性は、脳炎[29]、視神経炎[30]、多発性硬化症[31]、およびパーキンソン病[32]を含むさまざまな神経疾患で報告されている。
神経学的合併症。直接的なウイルスの影響とワクチンの副作用
1976年に米国で豚インフルエンザワクチン接種後にGBSの発生率が有意に増加したことから、インフルエンザワクチン接種とGBSとの関連性の可能性について議論されるようになった[33]。報告された相対リスクは7.6であり、これはワクチン接種100万回あたり約10例のGBSの過剰症例に相当する。
1978年か et al 2009年にかけて、インフルエンザワクチン接種とGBSの関連性に関するいくつかの研究では、相反する結果が得られた[34]。生物学的メカニズムは未だ解明されていないが[35]、マウスを用いた研究[36]では、インフルエンザワクチン抗原が交差反応性抗ガングリオシド抗体を誘導し、最終的に末梢神経障害を引き起こす可能性が示唆されている。
2009年のインフルエンザ大パンデミック時には、パンデミックインフルエンザA/H1N1ウイルスに対するワクチンの急速な開発と実施により、インフルエンザワクチン接種とGBSとの関連性の可能性が特に注目された。インフルエンザワクチン接種とGBSとの関連を調べるために、2010年10月か et al 2011年5月にかけてイタリアで症例対照研究が実施された[34]。
インフルエンザワクチン接種はGBSと関連しており、相対リスクは2.1（95%CI 1.1、3.9）であり、その帰属リスクはワクチン接種100万回あたり2～5例であった。これらの知見は、2009-2010年のインフルエンザワクチンキャンペーン中に実施されたA/H1N1ワクチンを用いた8つの研究の結果と一致しており、リスクの増加は有意ではないか、せいぜいわずかであることが示されている[34]。
これらの研究の結果は、季節性インフルエンザワクチン接種のリスク-ベネフィットプロファイルを修正するものではないが、良好な安全性プロファイルを有するワクチンを開発する必要性に注意を喚起するものである。
真の神経学的合併症か、それとも確率的所見か？
豚インフルエンザワクチン接種後のGBSの発生率の増加は、ワクチンがワクチン後の脳症、脊髄症、末梢神経病変など、他のいくつかの感染症または免疫介在性疾患の原因であるという主張をいくつか提起した[37]。これらの主張により、米国政府は、米国の著名な研究者であるLeonard T. Kurland氏に、ワクチン接種後の脳症、脊髄症、末梢神経病変など、他のいくつかの感染症や免疫介在性疾患の原因であるとの報告を依頼した。
Kurland氏は、米国ミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックの著名な米国神経疫学者で、脳炎や無菌性髄膜炎[38]、急性横隔膜炎[39]、上腕神経叢神経障害[40]、GBS[41]など、多くの感染症や免疫介在性の炎症性神経疾患の発生率に関する参考データを提供し、ワクチンの副作用の結果として同じ症状を経験する可能性のある人の過剰数を計算するように依頼した。
この興味深い経験は、病因因子（我々の場合はCOVID-19）と神経疾患との間に関連がある可能性がある場合に、リスクの尺度を正しく検討するための背景を提供している。
ウイルスと急性・長期合併症との因果関係を評価する際の問題点
COVID-19感染症は、予期せぬ臨床症状の発現を契機に、医療界や社会の反応は様々に変化し、感染の程度、症状の発現、重症度や合併症、転帰などの因果関係を正しく評価することを阻害する可変性のある対策が導入されてきた。
これらの対策には、特に、(1)環境や地域環境（職場、交通機関、遊技場、医療施設、老人ホームなど）の可変管理、(2)呼吸器検体に対するRT-PCR法に基づく検査法の無管理な使用（その中には妥当性と信頼性がまだ証明されていないものもある）、(3)社会的接触を減らすために導入された可変対策が含まれていた。
これらの非標準化された医療介入は、(1)生殖数；(2)潜伏期間；(3)患者の人口統計学的および臨床的特徴（年齢、性別、併存疾患、および免疫状態）；そして少なくとも、(4)治療法および治療カテゴリーの潜在的な副作用を含む、ウイルス感染と宿主反応の相互作用の本質的な不均一性と対比されなければならない。
このように、感染症の急性期における神経疾患の発症は、ウイルスの攻撃性（髄膜炎、脳炎、急性脳症）による直接的な影響なのか、免疫を介した間接的な影響なのかを検証するために、このような複雑なシナリオに照らして評価する必要がある。
前者に比べて後者は調査が難しく、一般集団における同一疾患の発生率から、追跡調査中にその地域で予想される症例数を計算する必要がある。
予防策と治療
パンデミックによって誘発された一般化された恐怖は、診断評価および全体的な管理の観点から、いくつかの神経疾患に重大な影響を及ぼす可能性がある。
患者および/または世話をする医師が、神経学的診察を直ちに必要としないと認識した症状は、タイムリーな診断と適切な治療を遅らせた可能性がある。
これは脳卒中の患者にも起こりうる[42, 43]が、入院を必要とする他の疾患にも予想される。伝染のリスクがあると考えられる患者や、感染の一般的な症状や神経学的な症状を呈した患者の無秩序な管理は、おそらく予防的・治療的手段の導入にマイナスの影響を与えていたと思われる。
これには、特に、血栓症を予防するための感染症発症時のDダイマーの測定が含まれる[44]。最後に、適切に設計され、実施された試験の結果を待たずに、いくつかの薬剤を無制限に使用することは、以前に文書化された副作用を犠牲にして、患者を予測不可能な利益にさらすことになるかもしれない。
今後の方向性
COVID-19患者における神経障害の頻度に関する情報は、対照群と人口ベースがないため、推定される関連性の大まかで偏った画像しか得られず、その方向性についての手がかりを与えてくれない。
さらに、この関連性が発生の収束で終わるのか、あるいは最も可能性が高く、短期的・長期的な合併症が続発するのかを予測することはできない。
感染の季節変動、免疫の持続期間、交差免疫の強さ、および制御手段の効果についての知識が乏しいことによって、この問題はさらに複雑になっている[45]。
1918年のインフルエンザパンデミックおよび最近のコロナウイルスの感染後神経学的合併症の発生によって教えられたように、現在の観察は、ウイルスに対する免疫介在反応の疫学的マーカーとして選択された神経学的障害の検出に向けたサーベイランスプログラムを実施するための基礎を提供するものである。
この疾患の発生率が全大陸のいくつかの国で計算されていることを考慮すると、GBSはこれらの疾患の一つとして選択されるかもしれない[46]。
Global Burden of Disease (GBD) CollaborationのサイトであるInstitute of Health Metrics and Evaluationは、COVID-19パンデミックに対応した資源利用の予測を作成した[47]。
この予測は、ウイルスが最初に発見された中国の武漢市での死亡率のピークと病院利用率のモデル化、および米国とヨーロッパのいくつかの国からのデータに基づいている。GBD共同研究は、世界レベルでのこの負担の地理的・時間的傾向を評価するために、発生時の神経障害の負担を比較するための背景情報を提供する可能性がある。
欧州神経学会が推進し、欧州各国におけるCOVID-19発生時および発生後の神経学的症状のスペクトルを明らかにすることを目的とした登録簿が準備されている。このレジストリは、現在進行中のいくつかの国および地域のサーベイランスプログラムに加えて、少なくとも医療上の注意を要する神経疾患の負担を明確にするのに役立つかもしれない。
パンデミックが神経学的症状や世界的な健康に及ぼす影響について、これまでの観察と現在の観察から得られた教訓は、研究と開発の努力が既存のニーズに向けられていることを確実にするために、医療システムを強化する必要性を強調している。
神経学的障害を持つ人々は、感染症の最も重篤な合併症を引き起こす危険性があり、逆に、感染自体が神経学的合併症の原因となる可能性がある。
これらの観察は、脳卒中などの急性神経疾患や、多発性硬化症、神経変性疾患、重症筋無力症などの慢性疾患の管理に深く反映されている。
さらに、社会的距離の実施と緊急性のない臨床活動の中断により、病院へのアクセスが制限されていることから、いくつかの慢性神経疾患の臨床ケアに大きな問題が生じている。
医療へのアクセスの変化により、これらの神経疾患の転帰が悪化する可能性が高いことは、COVID-19感染の影響の一部であり、測定されるべきである[48]。
将来のウイルス性伝染病、またはそれに匹敵する疾患の影響を抑制するためには、保健システムの強化、異なる国際機関間のより良い協力、研究のためのより多くの資金、および将来の伝染病を検出し、治療し、予防するためのツールへの長期的な投資の増加が必要である。