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コロナウイルスへの免疫応答

一般に、身体の免疫応答がサイトカインによって媒介される点において、SARS-CoV2とSARS-CoVは類似する。

好中球、IL-6、CRP

99人のCOVID-19患者からの武漢の症例報告により、好中球、IL-6、CRPの総数がそれぞれ約38%、52%、86%増加し、全リンパ球は35%減少した。

他の研究では、炎症性サイトカインおよびケモカインIP-10、MCP-1、MIP-1A、TNFαの発現の増加が見られた。これはこの疾患の重症度および死亡率と相関している。

APC・PRP

ウィルスが宿主細胞に侵入すると、宿主の免疫応答が刺激され、免疫系の最前線で活躍する樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞(APC)を介して自然免疫系細胞が最初に遭遇する。

APCは、Toll様受容体(TLR)、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体(RLR)などのパターン認識受容体(PRR)やその他の小分子の遊離分子を持ち、宿主細胞の様々な場所に存在する。

PRP

これらのPRRは、核酸、炭水化物、糖タンパク質、リポタンパク質、その他の低分子で構成されるPAMPを認識し、ウイルスの構造成分やdsRNAなどの中間生成物を認識し、カスケードシグナルを誘導して免疫系細胞のエフェクターを産生する。

各PRRは、その後のタンパク質活性化に対して異なる生物学的応答を誘導し得る。

例えば、Toll like receptor 4 (TLR-4)は、CoVの外側成分であるタンパク質スパイクを認識する可能性がある。

さらに、MyD88の媒介を介して、この導入は、NF-κB転写因子および病原体活性化プロテインキナーゼ(MAPKs)経路の活性化を誘発し、プロ炎症性タンパク質を誘導する。

TRIF

一方、コロナウイルスのRNAまたはdsRNAゲノムを認識し得るTLR-3およびTLRのようなエンドソーム受容体の活性化は、TRIFアダプタータンパク質の直接のリクルートを導く。

TRIFはその後、IRF3およびNF-κB転写因子を活性化し、インターフェロン-αおよびTNF-βなどの炎症性サイトカインを誘導する。

TLR-4を介したPAMPの導入は、TRIFアダプタータンパク質をリクルートすることもできるが、そのリクルートはTRAMとTIRAMによって媒介されなければならない。

このような炎症性サイトカインの分泌は、ウイルス感染に対する最初の防御ラインにおける初期応答となる。

インターフェロン

さらに、type I INFは、順番に、その受容体であるIFNARと複合体を形成し、その後、JAK-STAT経路を活性化する。

JAK1およびTYK2キナーゼは、さらにSTAT1および2をリン酸化し、IRF9との複合体に続いて、一緒にそれらは、IFN刺激遺伝子(ISG)の転写を開始するために核内に移行し、ウイルス複製の抑制につながり、病気の重症化を防ぐ。

しかしながら、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGFβ、およびケモカインCCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10などのプロ炎症性サイトカインが免疫エフェクター細胞から過剰に放出されると、最終的にARDSにつながる炎症亢進を引き起こす。

異物抗原の提示者として、APCはMHCクラス1によってCoVの抗原をCD4 + Tヘルパー細胞に提示し、これにより協調刺激分子としてのIL-12が放出され、Th1細胞の活性化をさらに刺激する。

Th1

Th1刺激、インターロイキン-12およびIFN-αの放出に加えて、MHCクラスI発現の増加およびNK細胞の活性化は、ウイルス感染細胞の根絶のためのウイルス複製の抵抗性にも必要である。

また、NF-κBシグナル伝達経路を介してプロ炎症性サイトカインの産生を開始する。

IL-17

IL-17は、SARS-CoV2感染時にも増加する炎症性サイトカイン。これらのサイトカインはさらに好中球および単球を感染部位にリクルートし、IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-β、およびMCP-1を含むいくつかの他のプロ炎症性サイトカインおよびケモカインを活性化する。

次に、Th1細胞の活性化は、コロナウイルスに感染した細胞を標的にして殺すT細胞のエフェクターの1つであるCD8+T細胞を刺激し得る。

同時に、CD4 T細胞は、T依存性B細胞の活性化を介して抗原特異的抗体を産生することにより、体液性免疫応答を刺激し得る。

産生される抗体は、一般に、コロナウイルスの存在に応答して特異的な存在パターンを有するIgMおよびIgGである。一般に、この感染は、12週間しか持続しない特異的なIgMを産生するが、IgGは、より長い期間産生する。

抗体の形成に加えて、このウイルスへの暴露はまた、4年間持続することができるCD4 T細胞およびCD8メモリの形成を引き起こす。

実際、コロナウイルス感染から6年後に回復した患者での知見に基づいて、T細胞の記憶は、最初の暴露が発生したときに、まだペプチドスパイクを打つことができました。

これはさらに、コロナウイルスに対するワクチンの開発、特に現在世界的に大流行しているSARS-COV-2に対するワクチン開発の根拠となる。

適応免疫

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32470151/

適応的免疫増強 COVID-19は、低悪性度の炎症や老化を悪化させると思われる免疫過敏症に似ている。COVID-19非生存者の肺における補体沈着を伴う好中球の蓄積と全身性凝固症は、免疫複合体が補体系を活性化し、それに続く炎症性細胞の浸潤によって気道にダメージを与えるIII型過敏症であることを示している8。

このことは、TH2免疫応答の誘発に障害があることで知られる蠕虫症の発生率が低い最も汚染された地域に重畳されている疫学的マップと一致している。12,14,18

適応免疫の強化は、2005年にYangら47によって確認され、中国での死亡率が高い理由として仮説が立てられた。48 そのメカニズムはYipら49によって特徴づけられ、抗スパイク蛋白質抗体が免疫細胞の感染に実際に関与していることが明らかになった50。50

ADEとワクチンの不幸な問題は、自然のウイルスに感染した子供たちが同様のIII型過敏性炎症を介して重篤な病気とさえ死を示したときに呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に対するワクチン候補の1960年代の試験以来、展開されたままである51。

ADEは、デングウイルスと呼ばれるフラビウイルス科の別の陽性RNAウイルスで最もよく知られていますが、マクロファージによるウイルス取り込みの抗体増強を介して二次感染が15~80倍の重症化を示すことが明らかになっている52 。53

実際のところ、SARS-CoV-2に対するワクチン開発の試みでは、自然免疫を高めることで重症化のリスクのある被験者にプライミングを行うことが検討されるべきである。

コロナウイルスによるさまざまな免疫回避戦略

一般に、コロナウイルスを含むウイルスは、免疫系細胞の猛攻からより良く生き延びて宿主細胞に感染するために、いくつかの回避方法を持っている。この戦略は、導入時(細胞に侵入する前)と宿主細胞に侵入した時の両方で、様々なプロセスに適用することができる。

二重小胞

認識プロセスの間、このウイルスは、細胞の外側に二重小胞を形成することによって回避戦略を使用することができる。

これらの小胞の形成は、複製ウイルスの中間生成物としてのdsRNAに対する細胞質PRRのシールド認識を引き起こす。

インターフェロンの遮断

二重小胞の形成に加えて、このウイルスは、INFの遮断を介して免疫系を回避することができる8つのタンパク質を有する。

Nsp1

Nsp1はSARS-CoV由来の非構造タンパク質群であり、宿主の翻訳機械の不活性化、RNA-Hostの分解、STAT1のリン酸化の阻害を介してINF-Iの働きを抑制することができる。

このメカニズムは、INF-Iが早期にウイルスの複製・拡散を誘導できず、疾患の重症化につながる可能性がある。

Nsp14・16

宿主細胞のRNAよりも5′cap少ないSARS-CoVを含むウイルスRNAゲノムの構成は、免疫系細胞がその存在を認識し、免疫応答を誘導しやすくしている。

これを回避するために、ウイルスは宿主のキャッピング機械を模倣する戦略を開発した。この戦略は、キャップ形成を開始する2つの非構造タンパク質、すなわちnsp 14を採用し、その後、RNAウイルスが宿主細胞RNAに似ているように見えるように、nsp 16によってウイルスRNAのキャップを変更し、任意のPRRsの認識を回避するように続く。

Nsp3

コロナウイルスからの他の非構造タンパク質もまた、このウイルスを免疫応答から防ぐ能力を持っている、2つの機能性タンパク質、マクロドメインおよびPLpro(nspsの切断)をコードしたnsp3である。

これらのタンパク質はいずれも、SARS-CoVの免疫応答誘導ウイルスからの回避に関与していると考えられる。

タイプIFN、ISG15、CXCL10、および炎症性サイトカインIL-6とTNFの発現が増加し、その後の生存率は有意に上昇したが、マウスでは肺病理学的な進展は認められなかったことが明らかになった。

DUB

この知見は、MERS-CoVにおける脱ユビキチン化酵素(DUB)活性の欠如を示すマウスで実施された他の研究と密接に類似している。

DUBは、IFN応答に拮抗することで、コロナウイルスが宿主の免疫応答からの攻撃を回避するのを助けるPLproのもう一つの役割である。

これらの知見から、この2つのタンパク質の機能低下が、継続的に感染している細胞への免疫部隊の直接的な導入・固着につながり、ウイルスの複製やライフサイクルを阻害しているのではないかと仮説を立てた。

ORF3b

非構造タンパク質の利用に加えて、SARS-CoVは、免疫応答を回避するために、そのタンパク質の付属物を利用することができた。例えば、このウイルスのORF3b上に位置する遺伝子セグメントは、INFシグナル伝達経路に拮抗し、エフェクター細胞活性化カスケードを阻害してウイルスの根絶と複製を阻害する能力を持っている。

ORF6

同様に懸念されるのは、ORF6にコードされたタンパク質は、カリフェリン-α2と結合することにより、JAK-STATシグナル伝達経路を阻害し、内部膜上でカリフェリン-β1と結合し、転写因子STAT1の核内転座を阻害することにつながる可能性があるということである。

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自然免疫系と適応免疫系の橋渡しとしての、粘膜関連インバリアントT細胞(MAIT)の重要性

SARS-CoVは、インターフェロンと炎症誘発性サイトカインを高めるシグナルをストップさせる。

重度のSARS-CoV感染症の患者は、自然免疫系の異常を示す。特に、炎症誘発性サイトカイン、I型IFN、およびインターフェロン刺激遺伝子(ISG)の誘導。

炎症性誘発性サイトカインおよびケモカインの放出は、感染初日に発生。

1型インターフェロン(IFN)およびIFN誘導性遺伝子(ISG)のアップレギュレーションは、感染後2日まで観察されない。動物モデルの研究によると、IFN欠損症はSARS-CoV疾患を悪化させないが、I型IFNによる治療はSARS-CoV複製の制御に役立つ可能性がある。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879625712000715

開始段階では、SARS-Cov-2は、IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、塩基性FGF、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)、IFNγなどのさまざまなサイトカインの血漿濃度を増加させる。

集中治療室(ICU)に入院した重症患者は、ICUに所属する必要のない患者と比較して、IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFαのレベルが高いことが示された。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620301835V

最終的に、SARS-Cov-2は免疫システムをダウンレギュレートする。

IgM、IgG

SARS-CoVウイルスに対する抗体プロファイルには、IgMおよびIgG産生の典型的なパターンがある。

SARS特異的IgM抗体は12週の終わりに消失するが、IgG抗体は長期間持続する可能性がある。これは、IgG抗体が主に防御的役割を果たす可能性があることを示している。

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200307313490520

早期段階での自然免疫応答の抑制

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2020.1750954

SARS-CoV-2に感染したヒト肺組織において、インターフェロンγI型、II型、III型のいずれも有意に誘導されなかった。(SARS-CovではIFN-γはアップレギュレートされる)

さらに、代表的な炎症性サイトカイン/ケモカインの発現については、SARS-CoV感染では13のうち11(84.62%)をアップレギュレートしたが、SARS-CoV-2感染はこれら13のうち5つ(38.46%)のみをアップレギュレートした。(IL6、MCP1、CXCL1、CXCL5、CXLC10(IP10))

これは、COVID-19患者の軽症症状、または症状を示さない原因となる可能性があり、パンデミックを抑制することがSARS-Covよりも難しくなる。

他の2つのSARS-CoVタンパク質、すなわちOrf3bとOrf6もIFN合成およびシグナル伝達経路に拮抗する。

SARS-CoV-2よりもSARS-CoVにおいて、サイトカインとケモカイン、IP10、化学誘引物質単球/マクロファージ、T細胞、NK細胞が有意に誘導された。この発見は、COVID-19よりもSARSでより重症で死亡率が高いことを説明できるかもしれない。

SARS-CoV-2での抑制された自然免疫応答は、早期の段階で気道での高レベルのウイルス複製を可能にし、飛沫や分泌物の高いウイルス量によって、人から人への感染を高い効率で行う可能性がある。

したがって、抗ウイルス剤が作用してウイルス負荷のピークを減らすのに十分な時間(ウイルス負荷は7~10日目でピーク)を持つSARS、MERSとは異なり、SARS-Cov2での抗ウイルス療法の早期開始は臨床的改善のためにより重要となる。

IL-6など主要な炎症性メディエーターに対する高用量のコルチコステロイド、拮抗剤などの使用は、SARSとしてCOVID-19患者の自然免疫応答の過剰抑制の可能性があり、それらを回避するためには、効果的な抗ウイルス薬と一緒に使用する必要がある。

SARS-CoV-2感染に対する免疫応答についての会話(抜粋)
Immune 29: Immunology of COVID-19

自然免疫はおそらく感染後数時間後で検出される。

適応免疫応答はおそらく2~4日で始まり、7~10日、14日でピークを迎える。

初期症状では軽症だが重症化するとすれば7~14日後だ。

キーとなるプレイヤーは好中球だ。の好中球リンパ球比率(NLR)が鍵になる。

好中球は細菌感染には良いが、多ければ良いというわけではない。肺組織の損傷の多くを好中球が炎症性メディエーターとして引き起こしている。

なぜなら好中球は細胞死を引き起こし、それらの細胞は溶解して破片を放出する、それがより多くの好中球と単球を動員し、マクロファージを活性化させ、炎症サイクルを誘発し持続させる。そのプロセスにおいて粘液が産生され、血管を変化させ、炎症誘発性サイトカインを産生する。そして全身性の症状、発熱などを引き起こす。血圧や心拍数などを変化させることもある。

血管系の異常と漏出によって酸素は少なくなるため、心臓は酸素の流れを維持するために強く押し出すようになる。

血液凝固の問題もある。臓器が酸素不足や炎症性メディエーターによって機能を残っている時に、代償不全の始まりによって臓器機能が停止し始める。敗血症、敗血症ショック、または一般的なショック状態に陥る。

IL-6が異常な値を示すことがわかっており、IL-6モノクローナル抗体の投与はサイトカインストームを抑制し、潜在的な治療薬としての可能性がある。IL1-βも含まれる。

IL-10も肺の症状の半分に寄与している可能性がある。

好中球とリンパ球の比率は重症化、致死率の潜在的な予測因子でもある。

間違った情報が初期に多く流れた。子供は影響は受けないと言われていたが実際入院している人の半分以上は60歳未満だ。

COVID-19には対応する適応免疫応答は特異性があるので、過去にインフルエンザにかかったとしても影響はない。しかし肺などの免疫応答の感受性には変化を与えるかもしれず、影響があるかもしれないがわからない。

T細胞

SARS-CoVは、 T細胞に直接感染する。 SARS-CoV-2とSARS-CoVの間のスパイクタンパク質のドメインは、高度の一貫性を示しており、SARS-Cov2もリンパ球、特にT細胞に直接感染し、細胞死を開始または促進し、リンパ球を減少させる可能性がある。

しかし、興味深いことにリンパ球はACE2発現を欠いており、SARS-CoV-2がTリンパ球を危険にさらす別のメカニズムが示唆される。

www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)30920-X.pdf

CD4 CD8

COVID-19患者(ICUに入院した重篤患者)におけるCD8の発現レベルは、正常な個人よりも有意に高かった。CD4とCD8の比率には有意差はなかった。この結果は、COVID-19感染によって引き起こされる細胞性免疫応答が、CD8の過剰発現と細胞傷害性Tリンパ球の過剰活性化によって発生したことを示唆する。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32325421/

リンパ球

ウイルスによるNK細胞免疫回避:MHCクラスI受容体への影響

NKG2A 受容体。さらに、CMVによって発現されるMHCクラスIホモログであるUL18は、LIRLB1との相互作用を通じてNK細胞を阻害することができる。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632577/

COVID-19患者のリンパ球減少症 4つの仮説
  1. ウイルスがリンパ球に感染しリンパ球を殺す
  2. ウイルスは胸腺や脾臓などリンパ器官を破壊する
  3. 炎症性サイトカインによりリンパ球アポトーシス、リンパ球欠乏症を誘発
  4. 乳酸値の上昇による代謝分子でのリンパ球阻害

www.nature.com/articles/s41392-020-0148-4

SARS-Cov2は、SARS-Covと異なりウイルスがTリンパ球タイプの細胞にスパイクタンパク質を介して感染し侵入することができる。

SARS-Cov2は、CD147を利用してT細胞に侵入する。

CD4とCD8が増加した患者での回復症例。

ビタミンA

レトロレチノイドとして分類された一連の異なるビタミンA代謝産物は、B細胞の増殖やT細胞の活性化と増殖など一般的なリンパ球機能にも影響を与える可能性があると報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2906676/

ビタミンC

アスコルビン酸は、特にアスコルビン酸欠乏症の場合、T細胞の発達と成熟にプラスの影響を与える。

NK細胞機能には正常なアスコルビン酸レベルが必要であることが示唆されているが、生理学的レベル以上ではNK細胞機能は増強されない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874527/

ビタミンD

ビタミンDレベルとリンパ球サブセットの相関

www.nature.com/articles/s41598-018-26064-6

ホーリーバジル

ランダム化比較試験  22人の健康なボランテイアへのホーリーバジル抽出物(300mg)投与。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21619917/

クレアチン

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555819/

霊芝きのこ

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18048435/

 

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