COVID-19 高血糖症・予測マーカーとしての血糖値・糖尿病のリスク

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コロナウイルス Hyperglycaemia

空腹時血糖値

コロナウイルス病2019(COVID-19)の急速な蔓延は、世界の健康に重大かつ緊急の脅威をもたらしている。2020年6月23日現在、917万人以上の確認症例があり、473,266人が死亡している。COVID-19の臨床スペクトルは、軽症から重症化するものまで様々である。

COVID-19患者のほとんどは軽度の急性呼吸器感染症症状を呈していたが、一部の患者は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)や呼吸不全、多臓器不全(MOD)、敗血症性ショック、さらには死亡などの致命的な合併症を急速に発症する可能性があった(1)。

これまでのところ、COVID-19に対しては、細心の支持療法以外の具体的な治療法は推奨されていない(2);したがって、予後不良のリスクが高い患者を早期に発見することは、事前にタイムリーな支持療法を提供することを容易にし、死亡率を減少させる可能性がある。COVID-19患者の予後不良の予測因子として、いくつかの臨床パラメータや検査パラメータが同定されているが(3-5)、空腹時血糖値(空腹時血糖値)の予後に関するデータは少ない。

ここでは、COVID-19患者の30日後の予後を予測するために、入院時の空腹時血糖値を評価した。

COVID-19患者461人が含まれ、そのうち61人(13.2%)がARDSを発症、8人(1.7%)が敗血症性ショックを発症、7人(1.5%)がMODを発症、21人(4.6%)がICUでの治療を必要とし、41人(8.9%)が入院後30日以内に死亡した。46例(10.0%)は糖尿病の既往があり、18例(23.1%)は転帰不良、28例(7.3%)は転帰良好であった(p<0.001)。

転帰不良患者は転帰良好患者(5.92±2.30mmol/L,p<0.001)に比べて空腹時血糖値値が高く(9.91±7.61mmol/L),転帰不良患者は転帰良好患者(5.92±2.30mmol/L,p<0.001),転帰不良患者は転帰良好患者に比べて空腹時血糖値値が高かった。

30日後の転帰不良を予測するための最適な空腹時血糖値は6.23mmol/L(112mg/dl)以上であり、感度は75.6%、特異度77.0%であった。

多変量解析では、入院空腹時血糖値は30日後の転帰不良と関連していた(オッズ比[OR] 1.155、95%CI:1.013-1.317、p=0.032)(表1)。既往の糖尿病を調整した後、空腹時血糖値のORは1.217(95%CI:1.054~1.405、P=0.008)に増加した。

COVID-19患者の30日転帰の独立した予測因子として、入院時の空腹時血糖値があることがわかった。高血糖症は主に糖尿病とストレスまたは急性高血糖症によって引き起こされる(9)。

最近のメタアナリシスによると、COVID-19患者における糖尿病のプール有病率は11.5%であった(10)。糖尿病はCOVID-19を有する入院患者の死亡率と進行の重大な危険因子として同定されている(11)。また、糖尿病を有するCOVID-19患者は、ケトーシスまたはケトアシドーシス、誘導糖尿病性ケトアシドーシスなどの重篤な合併症を生じる可能性がある(12)。

新たに糖尿病と診断された患者は、既知の糖尿病患者よりも転帰が悪かった(13)。急性高血糖症は、糖尿病のない患者ではしばしば観察されており、インスリン分泌の低下やインスリン抵抗性の出現/悪化によって誘発される可能性がある(14)。

急性高血糖症は、糖化過程や酸化ストレスの発生により内皮機能障害や血栓症を誘発し、臓器障害を引き起こす可能性がある(14)。糖尿病や急性高血糖症の患者さんには、継続的な血糖モニタリングが必要である。

血糖コントロールは、感染症やその合併症の予防とコントロールに役立つ。したがって、血糖値が良好に制御されていることは、COVID-19患者の転帰の改善につながる可能性がある(15、16)。

入院時の高血糖症とCOVID-19

Hyperglycaemia on admission to hospital and COVID-19

link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-020-05216-2

我々は、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)で入院した糖尿病患者に関するBertrand Cariouらの論文を非常に興味を持って読んだ[1]。非常に大きな集団(1317人の患者)で得られたデータの分析は、重要な情報を提供し、疾患重症度におけるBMIの役割を強調していたが、入院時の高血糖の役割に関するデータを正しく解釈していなかった。

実際、著者らは、入院時の血糖値の上昇とCOVID-19の重症度との間に、年齢および性別に依存しない関連を観察した。それにもかかわらず、著者らは、この観察は原因となる一次因子というよりは、むしろ感染症の重症度の結果であると推測している。

このデータの解釈は、COVID-19における血糖コントロールの重要性を過小評価しており、介護者が高血糖患者の治療的管理に注意を向ける結果となる可能性がある。

COVID-19患者の血糖管理の重要性を調べるために、血糖管理とCOVID-19の転帰に関する最近のデータを分析した。

急性高血糖はCOVID-19で入院した患者の約50%で発生し、糖尿病の有病率は約7%である[2]。さらに、入院時の血糖値の上昇は、軽度、中等度、重度のCOVID-19患者の転帰が悪いことと関連していた [2,3,4]。

IL-2受容体(IL-2R)、IL-6およびTNF-αを含む炎症性サイトカインの濃度上昇が、この関連の基礎となるメカニズムにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。これらのタンパク質のレベルの上昇は、COVID-19と高血糖症の両方で共通していた [5,6,7]。

したがって、自然免疫系の過剰活性化が、COVID-19の影響を受けた高血糖症患者(IL-6阻害薬であるトシリズマブで治療された患者を含む)の予後不良の原因となっている可能性がある[7]。

したがって、現在までのところ、酸素療法、ヒドロキシクロロキン、抗ウイルス療法を含む完全な治療にもかかわらず、COVID-19を有する高血糖症患者の予後は悪化している。

このような状況の中で、我々は、最初の24時間で高血糖を迅速にコントロールすることが予後を改善する可能性があると仮説を立てた。COVID-19患者の転帰における早期の血糖コントロールの役割を調べるために,感染症科(イタリア・ナポリのVanvitelli大学,イタリア・ナポリ;イタリア・カゼルタのSan Sebastiano Caserta病院)に入院した中等症の高血糖患者132人を連続して調査した。

患者は、ポストホック分析により、重症の患者と重症でない患者に分類された。

高血糖症とは、入院時の血糖値が7.7mmol/l以上と定義した。

COVID-19感染の重症度は以下のように分類された:軽症:発熱があり、画像診断で肺炎を認めない患者、中等症:発熱、呼吸器症状、画像診断で肺炎を認め、侵襲的人工呼吸を必要としない患者、重症:機械換気を必要とする呼吸不全の発生、ショックの存在、集中治療室でのモニタリングと治療を必要とする他の臓器不全。

複合エンドポイントとしての重症度は、集中治療室への入院、機械換気の必要性、または死亡であった。

データは平均値±SDで示され、カテゴリカルな変数はカウントとパーセンテージで要約された。事後分析では、患者は重症化していない患者(n = 72)と重症化している患者(n = 60)に分類された。研究計画書は、カンパニア大学「Luigi Vanvitelli」の倫理委員会によって承認された。すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

重症化した群とそうでない群の臨床的特徴に有意差はなかった(年齢:64.9±7.1歳 vs 65.8±6.2歳、p=0.997、BMI:28.6±1.9歳 vs 28.3±1.9kg/m2、p=0.877、男性:79.2% vs 84.2%、p=0.263、糖尿病の既往診断歴:19. 4% vs 25.0%、p=0.288;重症化していない糖尿病既往診断患者における入院時のインスリン治療 n=14/50 [28%] vs 重症化している n=15/45 [33.3%]、p=0.102;経口血糖降下薬 n=43 [86%] vs 42 [93.3%]、p=0.096)。

入院時と24時間後の血糖値を分析したところ、ベースラインから24時間後の血糖値の低下は、非糖尿病患者と糖尿病性高血糖症患者の両方において、20日後の重症化率と死亡率の低下と関連していることがわかった(図1)。

したがって、これまでのところ、早期の血糖コントロールは、糖尿病診断の既往の有無にかかわらず、入院した高血糖症COVID-19患者の不良転帰を減らすための適切な治療オプションである可能性がある[8]。

重症患者COVID-19の認識されていない糖尿病

Unrecognized diabetes in critically ill COVID-19 patients

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7347252/

結論として、我々の集中治療室で治療されたCOVID-19の85%は、COVID-19の重篤な症状の素因因子であると思われる糖尿病と糖尿病を有しており、予後に影響を及ぼす可能性があった。

これは、最初のSARS-CoVパンデミックからの以前の観察結果と一致している[3]。高血糖症は、いくつかのメカニズムを介して自然免疫系の反応を変化させる可能性がある。高血糖はToll様受容体の発現を誘導し、好中球機能を阻害し、血管拡張を減少させ、透過性を増加させる可能性がある[4]。

さらに、タンパク質の直接的なグリコシル化を引き起こし、それによって補体の構造を変化させ、サイトカインストームを引き起こす可能性がある[4、5]。最近のデータでは、いくつかの臓器の内皮細胞にウイルス粒子が存在することが示されており、COVID-19患者の重症化につながる臓器機能障害のメカニズムとして「内皮炎」が考えられている。

HbA1cが異常な患者で観察された炎症のピークレベルがより顕著であることは、このような仮定を支持するものと思われる。結論として、我々のコホートのほとんどの患者は以前に耐糖能異常と診断されていなかったため、追加のリスク層別化のために入院中のCOVID-19患者におけるHbA1cのルーチン測定を推奨する。

 

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