COVID-19 集団免疫

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SARS-CoV-2に対する長期免疫と集団免疫:現在および過去の知見からの示唆

Long-term and herd immunity against SARS-CoV-2: implications from current and past knowledge
The authors analyze factors regarding COVID-19 and herd immunity, such percentage of immune population, the length and effectiveness of immune response and stab

要約

SARS-CoV-2に対する効果的な集団免疫は、免疫集団の割合、免疫応答の長さと有効性、ウイルスエピトープの安定性など、多くの要因によって決定される。必要とされる免疫集団の割合は、現在の感染率を考えると、50~66%と推定されているが、これを達成するには時間がかかる。

さらに、SARS-CoVからのデータは、免疫の持続期間が十分に有意ではない可能性があることを示唆しており、SARS-CoV-2に対する免疫応答は、すでに再発が報告されているように、すべての患者において効率的に効果を発揮しない可能性があることを示唆している。

また、既に文書化されている突然変異株の発生は、パンデミックの再燃を引き起こす可能性がある。

結論として、SARS-CoV-2に対する長期的な自然免疫では、現在および将来のパンデミック抑制には十分ではない可能性があるため、有効なワクチンの開発が急務である。

本文

集団免疫は、感染からの間接的な保護を提供し、これは、与えられた集団内の感受性の高い個体に免疫が付与され、それによって病気の広がりを制限する(Syal 2020)。これは、ワクチン接種によって、または病気からの回復後に自然に達成される(Kwok et al. 2020)。

効果的な集団免疫は、免疫集団の割合、免疫応答の長さと有効性、およびウイルスエピトープの安定性に依存する(Mallory, Lindesmith and Baric 2018)。

これらの要因が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)-2に対する集団免疫の発達を可能にするかどうかは、重要な関心事である。

免疫集団の割合

第一に、免疫を有する個体の割合に関して、現在のパンデミックに関する計算では、SARS-CoV-2に対する集団免疫を提供することが可能な最低閾値は、少なくとも50-66.66%であることが示唆されている(Kwok et al. 2020; Syal 2020)。症例が過少報告されている可能性が高いため、この閾値はさらに高いのではないかと推測されている(Syal 2020)。

本稿執筆時点では、世界で約1260,000人が感染から回復したと考えられている(Dong, Du and Gardner 2020)が、これは世界人口の0.02%未満である。

仮にこの数字が過小評価されていたとしても、世界の人口の十分な割合が、あるいは特定の地域でSARS-CoV-2に感染した人に集団免疫を与えることができる程度の免疫を獲得するまでには、かなりの時間がかかるであろう。

さらに、SARS-CoV-2感染者の割合は、国によって異なるだけでなく、同じ国でも地域によっても異なる。

 

例えば、最も被害の大きい国の一つであるイタリアでは、国内での広がりの分布は大きく異なり、イタリアの北部から南部にかけて顕著な勾配がある(La Maestra, Abbondandolo and De Flora 2020);同時に、米国の各州では、人口1万人当たりの感染率がモンタナ州の4.27、カリフォルニア州の15.38からニューヨーク州の169.33まで、著しく異なっていると報告している(Wissel et al. 2020)。

このことは、一部の地域での回復率が最終的に集団免疫に必要なレベルに達したとしても、ウイルスの拡散が必ずしも抑制されるとは限らず、制限措置が解除されてもすぐにパンデミックが再燃する可能性があることを示唆している。

さらに、COVID-19の感染が慢性的に続いていれば、感染数が少なく、免疫を持つ個体数が減少している国では、集団免疫を獲得するのに時間がかかることになる。

免疫持続期間

第二に、SARS-CoV-2に対する免疫の持続期間は現在のところ不明である。

他のコロナウイルスから回復した患者の追跡研究からの情報は、SARS-CoV-2感染の可能性のある長期的な免疫応答に関する背景を提供するかもしれない。回復したSARS-CoV患者のコホート研究では、SARS-CoV特異的抗体価が時間の経過とともに低下することが明らかになった。

Moらは、IgG抗体価は低下しているものの、2年後には18人の患者全員で検出可能であり、17/18人の患者では中和能力を保持していたと報告している(MO et al 2006)。

Tangら(2011)は、感染後6年時点では21/23人の患者で抗体価が検出されなかったが、SARS-CoV抗原特異的メモリーB細胞応答は23人全員で検出されなかったことを報告している。しかし、メモリーT細胞応答は14/23人の患者では依然として検出可能であった。

Rokni、Ghasemi、Tavakoli(2020)は、SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群(MERS)-CoVから回復した患者では、保護効果が不明であるにもかかわらず、T細胞応答が10年以上持続することを報告している。

SARS-CoV-2でも同様の長期免疫反応が観察された場合、IgG価やメモリーB細胞が低下する一方で、メモリーT細胞は残存する可能性があるが、十分な免疫反応が得られるかどうかは不明である。SARS-CoV-2に対する効果的な免疫の持続期間は、パンデミックおよびパンデミック後のウイルスの伝播を大きく左右する。

SARS-CoV-2に対する免疫が一過性の場合、ウイルスは今後5年間で2年に1度または1年に1度の大パンデミックを伴って定期的に流通することになるが、免疫が永続的な場合にのみ、ウイルスの定期的な流通が防止される。したがって、SARS-CoV-2に対する免疫の程度と期間を決定するために、縦断的な血清学的研究が緊急に必要とされている(Kissler et al 2020)。

抗対反応の有効性

第三に、抗体反応の有効性には疑問があり、最近の症例シリーズでは、血清転換が喀痰中のウイルス負荷の急激な低下に続かず、抗体価が患者の臨床経過と相関しなかったことが実証されている(Wölfel et al 2020)。

別の報告ではまた、抗体価の増加は、特に重症患者において、呼吸器からのウイルスRNAのクリアランスを必ずしも伴わないことが示され、著者らは、抗体反応がウイルスクリアランスに十分ではない可能性があることを示唆するように促した(Zhao et al 2020)。

さらに、抗体産生は、若い集団と比較して中高年および高齢者において有意に高く、また、CRPレベルと正の相関があることが明らかにされているように、個人の因子によって異なるようである(Wu et al. 2020)。

このことは、回復したすべての患者が適切な抗体応答を産生することができるかどうかという疑問を投げかけている。

ウイルスの再出現

さらに、ウイルスが再出現する可能性もある。ある症例報告では、「臨床的に治癒した」と考えられていたにもかかわらず、19日前に退院したにもかかわらず、COVID-19に適合する症状とX線所見を伴って再入院した41歳の患者が報告されている(Li, Zhang and Zong 2020)。

別の報告では、COVID-19の4人の患者が、2回連続して逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)検査結果が陰性であったにもかかわらず、少なくとも1日以上離れていたにもかかわらず、5日後と13日後の評価ではRT-PCR陽性となり、回復した患者ではウイルスの脱落が続く可能性があることを示唆している(Lan et al. 2020)。

しかしながら、これらの症例は、単に疾患の再発症ではなく、病気の経過の長期化を表しているだけかもしれない。

ウイルスエピトープの安定性

最後に、ウイルスエピトープの安定性は、変異型SARS-CoV-2株の発生がすでに報告されていることから、重大な懸念である(Wang et al. COVID-19の致死性は、変異株の開発を可能にするようなものである。

本稿執筆時点では、COVID-19は、SARS-CoVおよびMERS-CoVによる感染の有意に高い致死率ではなく、季節性インフルエンザに近似した全体的な致死率を有しているように見えることが報告されている。

宿主に感染して急速に死に至る致死率の高いウイルスとは対照的に、致死率の低い感染は宿主が免疫反応を起こすことを可能にし、突然変異ウイルスへの選択圧力をもたらする。

その結果、COVID-19から回復した個体数の増加は、変異型ウイルスによる感染のその後のパンデミック後の波の間、効果的な集団免疫を提供することができない可能性がある(Biswas et al 2020)。

結論

結論として、SARS-CoV-2の場合、効果的な集団免疫の開発は、集団免疫を構成する様々な要因がすべての地理的な地域や場所で同時に達成されることは難しいかもしれない。

免疫を持つ個体の割合が人口の50〜66%に達するのはかなり先のことであり(Kwok et al. 2020; Syal 2020)、免疫の持続期間はSARS-CoVのそれを反映したものであれば、十分に有意なものではないかもしれない(MO et al. 2006; Tang et al. 2011)。

さらに、SARS-CoV-2免疫は、常にウイルスクリアランスと関連しているわけではなく(Zhao et al. 2020)、再発例がすでに報告されている(Lan et al. 2020; Li, Zhang and Zong 2020)ため、すべての感染者において効率的に効果を発揮しない可能性があり、そのため、SARS-CoV-2免疫は、感染者のすべての感染者において効果的であるとは限らない。

 

最後に、免疫がまだ開発されていない変異株の開発は、新たな伝染病の出現につながる可能性がある(Biswas et al 2020; Wang et al 2020)。SARS-CoV-2に対する長期的な自然免疫が不確実であるため、集団免疫は、効果的なワクチン接種にさらに依存する可能性がある。

したがって、効果的なワクチンの開発は、現在のアウトブレイクの抑制だけでなく、将来のアウトブレイクの予防のためにも最も重要である。

コロナウイルス:我々の研究では、以前に推定されたよりも多くの人がそれを持っていたことを示唆している

Coronavirus: our study suggests more people have had it than previously estimated
Many more people have been infected with coronavirus than the statistics suggest.

英国の人口の0.5%しか実際にCOVID-19に感染していないという事実にもかかわらず、多くの人が今頃になってCOVID-19に感染していると疑っている。他の国でも同様の数字が報告されている。しかし、実際に何人の人がCOVID-19に感染しているのかは不明である。また、多くのモデルでは1%程度とされているが、COVID-19に罹患した人のうち、どの程度の割合で死亡するのかについても不確実性がある。

COVID-19に関する感染症の有病率や致死率の統計の報告は過信されていると考えられる。このような統計は、データの不確実性とその説明を考慮に入れていない。Journal of Risk Research誌に発表された我々の新しい論文では、COVID-19の致死率を推定する際に、これらの不確実性を考慮に入れたコンピュータモデルを開発した。その結果、非常に異なった結果が得られた。

ベイズネットワークと呼ばれる我々のモデルは、複数のデータソースを組み合わせて、感染の有病率と致死率が2つの主要な不確実性のソースに対してどの程度敏感であるかを評価することを可能にしている。

1つは血清学的検査(抗体検査)の精度で、これは個人が抗体を持っているかどうかを正確に測定できるかどうかに大きく依存している。私たちは、メーカーの検査キットの偽陽性や陰性率などの要因を考慮している。

致死率データの信頼性も考慮に入れている。致死率(COVID-19感染者の死亡確率)は、死亡数をコミュニティ内の感染者数で割ったものとして定義されるため、これは重要である。これらの変数のいずれかが不確かであれば、結果として得られる致死率に基づいた政策決定は、それ自体が信頼できないか、あるいは潜在的に危険なものとなる。

これらの要因はいずれも、報告されているよりもはるかに不確実なものである。我々のモデルでこれらの要因を考慮したところ、世界の多くの地域で高い集団感染率を発見した。日本の神戸では、報告されているCOVID-19の800倍以上の人がCOVID-19に感染していることが示唆された。イングランドとウェールズでは、この数字は28倍になる。

致死率については、英国政府に助言を行っている英国インペリアルカレッジのチームは、これまで1%と見積もっていた。しかし、これは不確かなものだ。同チームは、そのモデルについて「感染致死率などのいくつかの疫学的パラメータの固定推定値に頼っている」としながらも、「パンデミックが進行する中で、不完全で、報告に系統的な偏りがあり、将来的には統合される可能性がある死亡データに頼っている」と認めている。

これらの不確実性を調整したところ、死亡率の推定値は、検討した国/地域では0.3%~0.5%の範囲になる可能性が高いことがわかった。

我々の研究では取り上げていないが、我々のモデルをニューヨーク市のデータにも適用した。ここでは、ニューヨーク市の「実際の」死亡者数は23,430人、推定致死率は1.4%とされている。しかし、データを我々のモデルに入力すると、致死率の推定値は0.6%から1.3%の間に調整され、公式の数字の半分になる可能性がある。

死亡数の不確実性

では、これらの不確実性をどのように説明することができるのだろうか?国によって死亡者数の計算方法が異なる。そして多くの国では、「実際の」死亡者数は、死亡診断書にCOVID-19の検査結果が陽性であった場合にCOVID-19が死亡診断書に記載されている確定死亡、COVID-19が死亡診断書に記載されているが検査が行われなかった場合の死亡、そして統計的に推定された「過剰死亡」(通常よりも何人多いと考えられるか)を加えて推定されている。

例えば、ニューヨーク市の「実際の」死亡者数は、死亡診断書にCOVID-19が記載されていてCOVID-19の検査結果が陽性であった死亡が確認された13,156人、死亡診断書にCOVID-19が記載されていて検査が行われなかった死亡が5,126人、過剰死亡が5,148人の合計である。しかし、これらの人々の中にはCOVID-19が「原因で」死亡したのか、それとも「原因で」死亡したのかは実際にはわからない。これらの死亡の多くは「実際に」と表示されているが、実際には非常に不確かなものである。

さらに、過剰死亡者数はしばしば過去5年間と比較して計算されており、「悪い」インフルエンザシーズンを除いて計算されている。また、COVID-19は、差し迫っていた死亡を加速させている可能性がある。そして、ロックダウンの影響で、脳卒中や心臓発作などの重篤な疾患を持つ人々が医療機関にアクセスできなくなり、その結果として死亡しているのであれば、COVID-19による「過剰死亡」として含めることで、深刻な過大評価を招いている危険性がある。

集団免疫?

この種の研究は、集団免疫に近いのか、それともウイルスの「第二の波」が起こりそうなのかを議論する際に検討する価値がある。スウェーデンを例にとると、抗体研究によると、COVID-19は数週間前には7%と、その時点で確認されていた症例数よりもはるかに多くパンデミックしていた。しかし、これは集団免疫を保証すると想定される65%にはまだ程遠い。スウェーデンが集団免疫に達しておらず、ロックダウンを義務付けていないのであれば、なぜ死亡者数が増えないのであろうか?

我々の研究では説明していないが、論争の的になっている説明の一つは、抗体検査では現れないが、それにもかかわらずウイルスに対する保護を提供している「抗体暗黒物質」の存在である。

免疫システムには、2種類の白血球が関与している。T細胞とB細胞である。しかし、抗体を産生するのはB細胞だけである。研究は、B細胞よりもむしろ免疫「T細胞」を介して、SARS-v1のようなCOVID-19に「類似した」以前の感染から、免疫がより急速に発達する可能性があることを示している。これは、多くの人がコロナウイルスを持っていたが、抗体を開発していなかったかもしれないことを意味する-私たちのモデルを含めて、感染の数を過小評価することにつながる。

最近の研究では、イングランドとウェールズの人口の約10%が実際に感染している可能性があると主張しているが、実際の感染者数はもっと多い可能性がある。

より正確なデータを入手し、我々のようなモデルに組み込むまでは、死亡率と感染率の統計を完全に信頼することはできないことは明らかである。

コロナウイルス 人口の2割が感染した後に燃え尽きる可能性も?

Coronavirus: could it be burning out after 20% of a population is infected?
There is speculation about whether a population can achieve some sort of immunity to the virus with as little as 20% infected.

世界中で50万人以上がCOVID-19で死亡している。これは大きな悲劇であるが、おそらく最初に恐れられていた規模ではない。そして、ついに、パンデミックが燃料切れのように震えている場所も出てきた。これを受けて、多くの政府は封鎖を解いて日常生活を再開するように促しているが、緩やかではあるが。

SARS-CoV-2の感染拡大の予測と理解は困難である。例えば、ダイヤモンド・プリンセス号のクルーズ船では、客室をつなぐ空調システムを介して比較的自由にウイルスが拡散したと考えられるが、乗客と乗組員の20%しか感染していない。軍用船やストックホルム、ニューヨーク、ロンドンなどの都市からのデータも、感染率が20%前後であることを示唆している – 初期の数学モデルが示唆していたよりもはるかに低い。

このことから、感染者が20%程度であれば、ある集団がウイルスに対する何らかの免疫を獲得できるのではないかという憶測が生まれているが、これは広く受け入れられている集団免疫のしきい値(60~70%)を大きく下回る割合である。

スウェーデンの公衆衛生当局は4月下旬、首都ストックホルムが「集団免疫の兆候を示している」と発表し、人口の約半分が感染したと推定した。しかし、当局は2週間後、独自の抗体調査の結果、わずか7.3%が感染していたことを明らかにしたため、発表を撤回しなければならなかった。しかし、ストックホルムでの死亡者数と感染者数は増加するどころか減少している。

 

COVID-19のパンデミックは、当初恐れられていたよりも早く終息するかもしれないという期待は、「免疫学的暗黒物質」、つまりSARS-CoV-2抗体検査では検出できない既存の免疫の一種であるという推測によって煽られてきた。

抗体は、特定のウイルスに反応して体内のB細胞によって作られる。しかし、暗黒物質には、「T細胞媒介免疫」と呼ばれる自然免疫システムの特徴が含まれている。T細胞は胸腺で産生され、抗原として知られるウイルスと戦う分子に遭遇すると、将来的に同じウイルスや類似のウイルスと戦うようにプログラムされる。

 

研究によると、SARS-CoV-2に感染した人は、実際にこのウイルスと戦うようにプログラムされたT細胞を持っている。驚くべきことに、一度も感染していない人でも、他のコロナウイルスにさらされたことがあるためか、保護T細胞を持っていることがわかっている。このことが、ウイルスに対するある程度の防御力につながっているのかもしれない。これは、予想される集団免疫の閾値をはるかに下回って、いくつかの集団発生が燃え尽きるように見える理由を説明する可能性がある。

 

若い人や軽度の感染症の人は、高齢者よりもT細胞の反応を示す可能性が高い。

これまでCOVID-19の症例がほとんどなかった多くの国や地域で、ホットスポットが出現している。ドイツは、迅速かつ効率的にウイルスと戦い、北欧諸国の中で死亡率が最も低い国の一つである。

ここでは、平均感染率を反映したR数が再び上昇し、6月18日までは1を下回っていたが、その数日後には2.88まで急上昇し、数日後には再び低下している。これはホットスポットが他の地域で見られた20%の感染率に近づかなかったからではないかと主張したくなるかもしれない。

しかし、特に高齢者や免疫不全の集団ではそうではないが、これに対抗する例もある。住民の4人に1人が年金生活者というイタリアのCOVID-19震源地ベルガモでは、6月上旬までに60%の人が抗体を持っていた。

米国ハーツビルにあるトラウスデール・ターナー矯正センターでは、5月初旬までに54%の受刑者がCOVID-19の陽性反応を示した。また、一部の長期療養施設の入所者の半数以上が感染している。

遺伝子と環境

では、これをどう説明すればいいのであろうか?抗体陽性率の高い場所の人々は、異なる遺伝子構成を持っているのであろうか?

パンデミックの初期には、特定の遺伝子受容体がSARS-CoV-2ウイルスへの感受性に影響を与えるかどうかについて、多くの憶測が飛び交ってった。遺伝学者たちは、ACE2遺伝子とTMPRSS2遺伝子のDNA変異が感染の感受性や重症度に影響を与えるのではないかと考えていた。しかし、これまでの研究では、この仮説を裏付ける説得力のある証拠は示されていない。

中国からの初期の報告では、血液型が関与している可能性も示唆されており、血液型Aではリスクが高くなっている。このことは最近、スペイン人とイタリア人患者の研究で確認され、「3p21.31」と呼ばれる新しい遺伝的リスクマーカーも発見された。

遺伝も重要かもしれないが、環境も重要である。寒い気候では飛沫の空気感染が促進されることはよく知られている。室内の気候が寒い食肉生産施設での超拡散イベントは、これが伝染を強化していることを示唆している。また、悪天候の間は、人々は屋内でより多くの時間を過ごし、近くで過ごす傾向がある。

しかし、暖かい天候は、屋外ではあるが、人々を一緒にさせる。実際、多くの北欧諸国では、6月は異常に暑くて晴天が続いたため、公園やビーチがあふれ、社会的な距離感のルールが破られた。これが伝染を促進し、今後数週間で新たなCOVID-19のパンデミックを引き起こす可能性が高い。

 

さらにもう一つの要因は、対人関係が伝染にどのように影響を与えるかということである。これまでのモデルの中には、年齢、幸福度、社会的地位などに関係なく、人々が同じように交流すると仮定しているものがあった。例えば、若者は高齢者よりも多くの知人を持つ傾向がある。これを考慮に入れると、集団免疫の閾値は約40%にまで低下する。

COVID-19は消滅するのか?

多くの市民の責任ある行動と相まって、広範囲で実施されているロックダウンは、間違いなくSARS-CoV-2の蔓延を緩和し、命を救っていた。実際、スウェーデンのようなケースでは、ロックダウンが回避され、社会的な距離を保つための規則が比較的緩和されているため、ロックダウン賛成派の隣国であるノルウェーやフィンランドと比較して、ウイルスは桁違いに多くの命を奪っている。

しかし、人口の20%が感染した後に多くの地域で感染が減少しているという事実を、ロックダウンだけで説明できるとは思えない-結局のところ、ストックホルムやクルーズ船で起こったことである。

とはいえ、他の地域でも20%以上の人が感染しているという事実は、T細胞仮説が唯一の説明になるとは思えないことを意味している。実際、もし20%の閾値が存在するとしたら、それが適用されるのは一部のコミュニティに限られ、多くの遺伝的、免疫学的、行動的、環境的要因の相互作用や既往症の有病率に依存している。

SARS-CoV-2がいつ燃え尽きるかを予測するためには、これらの複雑な相互作用を理解する必要がある。公衆衛生上の成功や失敗を一つの要因に当てはめることは魅力的であるが、COVID-19や次に来るものが何であれ、どのようにして打ち負かすことができるのかについて十分な洞察を提供することはできそうにない。

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