高繊維質の食事とプロバイオティクスによる腸-肺マイクロバイオータ軸の標的化は、COVID-19感染症における抗炎症作用を有する可能性がある

Targeting the gut–lung microbiota axis by means of a high-fibre diet and probiotics may have anti-inflammatory effects in COVID-19 infection

journals.sagepub.com/doi/10.1177/1753466620937170

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）1は2019年の新型コロナウイルスであり、欧州地域のみで30万人以上の症例が発生し、少なくとも2万1,000人が死亡している。

本原稿は、プロバイオティクスや食物繊維の摂取による微生物パターンの操作が、COVID-19感染症における炎症の軽減と免疫系の反応強化に寄与する可能性を推測することを目的としている。

序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）1は、2019年12月に中国の武漢で初めて発見された新型コロナウイルスであり、ヒトの病気を引き起こすことが知られているコロナウイルスの7番目の種である。2020年2月11日、世界保健機関（WHO）は、結果として発生した疾患をコロナウイルス病-19（COVID-19）と正式に命名した2 2020年5月19日現在、イタリアだけでも225,886例以上のCOVID-19の症例が報告されており、少なくとも32,007人が死亡している。その他にも世界中から症例が報告されている3。

多くの感染者は完全に無症状のままであるが、ウイルスを完全に感染させることができる4,5。その他の患者は、発熱、呼吸困難、咳などの異常な臨床症状を示するが、頭痛、喀痰、喀血などの一般的な症状はあまり見られない。6,7

COVID-19患者のこれらの症状に加えて、異常な病原性T細胞や炎症性単球が急速に活性化し、大量のサイトカインを産生して炎症ストームを誘発することも観察されている8。8 重症患者では急性呼吸窮迫症候群（動脈性酸素分圧（PO2）と吸気酸素分画（FiO2）の比が低下し、両側浸潤と低酸素血症を伴う）を発症することがある。しかし、重症化の最も重要な予測因子は、宿主免疫応答の亢進または調節不全/抑制に関連している12。

COVID-19は、89.1%のヌクレオチド類似性を有するSARS様コロナウイルスとの関連性が報告されている13。具体的には、小腸の分化した上皮細胞の腔内表面や大腸やクリプト細胞でもACE2の発現が確認されている。

ACE2変異体は腸内細菌組成の変化を示すこと16、COVID-19感染を含む呼吸器感染症患者は一般的に腸内細菌の変化と機能不全を有する可能性があることから、一部の研究者はCOVID-19を腸内細菌叢と関連づけることになった17。

COVID-19における消化管環境の関与は、ラクトバチルスやビフィズス菌が枯渇して腸内細菌叢の組成が変化している患者がいることを示す小規模な症例シリーズによっても裏付けられている。18 注目すべきことに、腸-肺軸、腸管と肺の間のクロストークは、血液系を介して継続的な双方向のコミュニケーションを伴うため、潜在的に腸と肺の両方の局所的な免疫だけでなく、それらのそれぞれの微生物のパターンと組成を調整することができる。

微生物相の役割は恒常性を維持し、局所的な免疫応答を調節することであるから、微生物の変化、すなわち腸内細菌の異常が疾患の発症に寄与することを期待するのは極めて論理的である。しかし、腸内細菌叢が末梢系の炎症に影響を与えることは明らかであるが、肺で何が起こっているのかはまだ十分に理解されていない。

20 細菌組成、宿主免疫応答、ライフスタイル、食事、喫煙、抗生物質やコルチコステロイドなどの特定の薬物の使用など、多くの変数が肺マイクロバイオータに影響を与える可能性がある21。栄養補助食品の中でも、COVID-19感染に対する新しい治療法として、病原菌によるコロニー化を減少させるだけでなく、呼吸器管内の同種細菌の増殖を増加させる可能性のあるプロバイオティクス17,22が考えられる。

しかし、プロバイオティクス治療は機能的で有望と思われるが、腸内細菌による非選択的な発酵効果により、流星や鼓腸などの刺激的な副作用を誘発するという欠点がある25 。「プレバイオティクス」とは、難消化性で、大腸発酵後にプロバイオティクスの活性や増殖を刺激することで宿主に有益な効果を示す食品成分を指す25,26。

一方で、食事もマイクロバイオータに強い影響を与える。COVID-19患者のうち、無症状の患者や症状が軽い患者、隔離されている患者など、自分で食事を摂ることができる患者には、穀類、全粒粉、豆類、果物、野菜などを豊富に含む健康的なバランスのとれた食事を摂ることが望ましい。

このような食事を重視する理由は、食物繊維の摂取と、強い炎症性サイトカインであるC反応性タンパク質、インターロイキン(IL)-6、IL-18、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血清レベルとの間に逆相関があるからである。28-32 SARS-CoV-2の発症には、IL-6、TNF-α、IL-12を含む炎症性サイトカインの大量放出が伴う。

このような考慮から、臨床界ではコロナウイルスに対する免疫抑制剤の試験が行われているが、その中には抗IL-6受容体薬であるトシリズマブが含まれており、これはC反応性タンパク質の減少、症状の緩和、酸素摂取量の改善に効果があることが示されている33 。

これらの複雑な炭水化物によって促進される抗炎症メカニズムは、その可溶性の性質に由来している可能性がある。SCFAs は、主にアセテート、プロピオン酸、酪酸で構成される生理的に活性な生産物であり、宿主の代謝、免疫系、細胞増殖を調節することができる34 。

SCFAs を産生する主な種は、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、プレボテラ属のほか、ストレプトコッカス属、フィルミキュートス属、クロストリジウム属、その他多くの種です34-36 。プロピオン酸は 3 個の炭素原子（C3）を持ち、コハク酸経路、または前駆体としての乳酸とアクリレート経路の単純糖基質に由来する。

プロピオン酸はまた、フコースとラムノースを基質とするプロパンジオール経路を経由して形成される。これらの分子は血流に吸収されて末梢組織に運ばれ、そこで免疫系や宿主の代謝を調節し、炎症を抑えることができる。また、SCFAは骨髄からの樹状細胞前駆体の造血を促進し、肺のTH2エフェクター細胞を活性化し、細胞外細菌、寄生虫、毒素に対する体液性反応を提供することが示されている。 -47

果物、野菜、全粒粉、植物油、魚を多く摂取し、アルコール摂取量を減らし（できればワイン）、高飽和脂肪食品、精製糖、赤身肉、糖分を含む飲料を避けることを特徴とする健康的なバランスのとれた食事と運動が推奨されるだろう。

これらの知見はすべて、プレバイオティクス、プロバイオティクス、食物繊維の多くの摂取は、抗炎症効果を促進し、免疫反応を増強し、価値の高い支持療法を構成する可能性があるという仮説を支持するものである。

具体的には、これらの戦略はいずれも、無症状の患者や症状の軽い患者、あるいは隔離された患者であっても、全身の炎症を予防・軽減するために、また、具体的には肺胞毛細血管機能や肺透過性を改善するために、自分の食事に従うことができる患者に採用することができる。さらに、COVID-19の急性期には、肺間質性病変の悪化を防ぎ、線維化転帰を含む感染後の合併症を軽減するためにも、この治療法を使用することができる。

結論として、ウイルス感染症に対する最も一般的な治療法は、ウイルスの侵入と複製をブロックするか、ワクチン接種により未感染者の細胞性および体液性免疫を持続的に促進するかのいずれかである12 。

現時点ではワクチンや臨床的に証明された特定の有効な治療法がないため、手洗いなどの高い衛生状態を維持し、感染者との接触を避け、免疫システムを強化することでSARS-CoV-2感染を予防することが最善の戦略である。

腸-肺マイクロバイオータ軸を標的にすることがCOVID-19感染症の治療的役割を果たすという臨床的な証拠はないが、プロバイオティクス、プレバイオティクス、高繊維質の食事の使用による微生物パターンの操作は、細胞の炎症を抑え、健康的な腸内微生物の多様性を維持し、免疫システムを強化するのに役立つ可能性があると我々は考えている。

しかし、この致命的な感染症のための新たな抗ウイルス・抗炎症療法を見つけるためには、まだまだ膨大な努力が必要とされている。