COVID-19 Evolution in the Post-Vaccination Phase: Endemic or Extinct?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33615191/
Ariel Fernández*（アリエル・フェルナンデス）
概要
この作品は、SARS-CoV-2のワクチン接種後の進化の運命を評価したいという要望に応えたものである。COVID-19がパンデミックしたり絶滅したりする可能性を、現存するワクチンの検証可能な特性や、ほとんど社会的ルールのみによってもたらされる穏やかな選択圧の下ですでに明らかになっている観察された遺伝的傾向と比較している。
COVID-19の予防接種後のシナリオについて
SARS-CoV-2が天然痘や麻疹のように、COVID-19ワクチンによって促進された免疫によって一掃されるという、我々が期待する最高のワクチン接種後のシナリオ(1,2)がある。実際、天然痘や麻疹にはワクチン耐性株は存在せず、これらの病気の進化は基本的に停滞している(2)。 しかし、肺炎の場合は全く異なるシナリオがある。例えば、病原体Streptococcus pneumoniaeはコンジュゲートワクチン（PCV7）に対して耐性株を進化させたため、時間をかけて多額の費用をかけて新しいワクチンPCV13を開発した(3)。 (最悪の場合、COVID-19がパンデミックし、マラリア、トリパノソーマ症（睡眠病)インフルエンザ、エイズなどのように、ワクチンによる持続的な免疫反応を引き起こすことができない進化率の高い病気の仲間入りをすることになるだろう。
このように、ワクチン接種後の段階では、先験的なシナリオが驚くほど多様化している。喫緊の課題は、COVID-19が中和されるのか、それともパンデミックするのか、また、ワクチンによる免疫モニタリングによってウイルスが選択圧を受けた場合、進化的にどのような結果になるのかということである。可能性を狭めるためには、現存するワクチンの進化的変化に対する有効性を明確に評価し、選択圧下にあるウイルスから予想される進化的変化の範囲を先験的に評価する必要がある。
薬理学的には必須である。ワクチン接種後の選択圧下におけるSARS-CoV-2の進化を評価する
ワクチン接種後の段階に入ると、SARS-CoV-2には大きな選択圧がかかり、ウイルスは自然選択の働きで逃げ道を作り、体細胞の進化が始まるだろう。原理的には、ワクチンによる免疫モニタリングで生じる選択圧に、ウイルスがどのように反応するかは、ほとんど分からないとされている。
しかし、実際には、そうとは限らない。選択圧に対するSARS-CoV-2の進化的反応については、ワクチン接種後の段階で予想されるほどの大きさの圧力ではないものの、いくつかのヒントがある。例えば、社会的な距離によって、伝達性の高い表現型に対する適応性の優位性が決定され、それが高い生存率につながっている。したがって、スパイク（S）タンパク質(5)の優性D614G変異は、社会的距離によって生じる選択圧の結果として生じたと考えるのが妥当である。D614Gの構造的な影響は、切断後のS1/S2界面がより安定化することで明らかになっている(6)。 この変異の正味の効果は、宿主細胞のアンカーリング(S1)とハーポニング(S2)の同期を可能にすることであり(7)、その結果、ウイルスの伝達性が高まり、社会的距離の不利な影響に対抗できる。
受容体結合ドメイン（RBD）の別の変異であるN501Yは、Δ69とΔ70の欠失とともに、イギリスで急速に広まっている新しい高病原性株の特徴となっている(8)。社会的な距離を置くルールによって決定される選択圧に反応して、この突然変異が出現したという可能性は十分にある。
PDBで報告されている複合体に焦点を当てた構造的な観点から見ると、501位の残基は、hACE2（human angiotesin convertase enzyme 2）の宿主細胞受容体のY41と水素結合で対になっている。アスパラギン（N）とその置換基であるチロシン（Y）は、どちらもプロトン供与体または受容体として相互に作用することができるが、置換基N501Yは、チロシンのベンゼン環の四重極モーメントの増加に基づいて、分極した架橋水素と係合するπカチオン相互作用や(9)ベンゼン環のスタッキングなど、さらなる相互作用の可能性をもたらす。このように、N501Yの置換がウイルスと受容体の界面の正味の安定性に及ぼす影響は、等温滴定熱量測定を行わない限り、容易には判断できないと考えられる。嵩高いチロシンによる排除体積効果の大きさ、界面における正確な側鎖の位置、アスパラギンの大きな双極子モーメントの埋没による熱力学的コストなど、その他の要因を考慮する必要がある。万が一、N501Yがウイルスと受容体の界面を不安定にしているとしたら、社会的な距離に応じて進化が別の宿主を選択しているということになるかもしれないが、それではイギリスでこの株が人間の間で急速に広がっていることと全く矛盾してしまう。一方、同じ選択圧の下では、N501Yの置換は、ウイルスと受容体のインターフェースをより安定化させ、より効率的な感染から生じる高い感染力をもたらす可能性が高く、はるかに妥当なシナリオである。いずれにしても、この突然変異は抗原性の高いRBDに生じているため、いくつかのワクチンのようにRBDのみに焦点を当てた場合、ワクチンによって誘発される免疫反応を妨げてしまう可能性があるという危険性をはらんでいる。
ウイルスが原理的に利用できるワクチンの逃避経路の妥当性を評価する上で同様に重要なのが、誘発される免疫モニタリングを促進する抗原パターンである。単一のエピトープを持つ抗原は、ウイルスの突然変異によってエピトープと抗体の界面が不安定になることで克服できるかもしれないが（「イギリス株」のN501Yの突然変異の場合)複数のエピトープを持つ抗原は、そのように簡単には阻止できず、複数の突然変異をもたらすような非常にありえない進化の組み合わせが必要になる。
COVID-19ワクチンのバイオテクノロジープラットフォームは、不活化ウイルス（武漢生物製品研究所、シノファーム社）から、独自の組換えアデノウイルスベクター（Gamaleya社のSputnik VまたはChAdOx1 nCoV-19 AZD1222,オックスフォード大学およびアストラゼネカ社)またはナノ粒子製剤内のmRNA（BNT162b1,ファイザー社およびBioNTech社、またはmRNA-1273,Moderna社およびNIAID社）まで、多岐にわたっている(1)。これらは通常、Sタンパク質からなる抗原を提示するが、Sタンパク質のRBD部分の発現をコードしているBNT162b1は例外である。手元にある情報とこれまでの議論を踏まえると、BNT162b1によって誘導されたCD8+T細胞によって認識される複数のエピトープが分子的に同定されたことから、ファイザー社のワクチンに対してもウイルスが最終的に耐性を獲得する可能性は低いと考えられる。しかし、抗原性RBD領域のN501Yのような変異は、特にBNT162b1に影響を与える可能性が高い。
ワクチン接種後のSARS-CoV-2の進化については、慎重に楽観視すべき理由がある。しかし、社会的ルールによって課せられる比較的軽い選択圧に対しても、ウイルスは進化的に反応することが証明されている（変異D614GとN501Y）。進化しないワクチンに関して慎重な楽観主義をとっている理由は、賢明な仮定に基づいている。その仮定は、臨床試験で裏付けられていることが期待されており、以下のように挙げることができる。
- COVID-19ワクチンは、第一次攻撃で複数のウイルスエピトープを認識する抗体を誘導するため、すぐに回避ルートが進化する可能性は低い。
- ワクチンは、複数のエピトープを認識できるCD4+T細胞、特にCD8+T細胞を強力に増殖させ、持続的な適応免疫反応を引き起こすことができる。
- ワクチンは、誘導された免疫要素がウイルスのhACE2受容体の認識を直接妨害するため、ウイルスの複製と感染を阻止する。
- このワクチンは、すべてのSARS-CoV-2血清型に対して防御する。
- ワクチンによって誘導される免疫反応は、RBDエピトープのみに向けられると予想される。なぜなら、他の抗原領域はカモフラージュのための糖鎖修飾によってブロックされる可能性が高いからである。一方、抗体の親和性を低下させる可能性のあるRBDの変異は、ウイルスがアンカーリング受容体を放棄しない限り、ありえないと考えられる。
考察
明示されてはいなかったが(1)、上記の条件は、現存するすべてのCOVID-19ワクチンで検証可能に満たされているか、それぞれの第3相臨床試験の延長線上で接種前に裏付けられていることが期待されている。ある程度、RBD抗原を持つファイザー社のワクチンは、はるかに穏やかな選択圧の下で生じた突然変異N501Yに示唆されるように、例外であると証明されるかもしれない(8)。 スパイクのRBD領域におけるこの突然変異は、RBDの認識に正確に焦点を当てた誘発される免疫モニタリングを部分的に阻止する可能性がある。
一般に、社会的行動の変化を伴う軽度の選択圧にもウイルスが反応することが証明されているにもかかわらず、進化的な逃避経路を排除するには、上記の条件で十分であるはずだが、おそらく厳密には必要ないだろう。このように、パンデミックのシナリオはまだ残っているものの、その可能性は低いと確信している。