「根拠に基づく医療」はCOVID-19で生き残れるのか?

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COVID-19は、「エビデンスに基づいた」政策立案に関する世界最大の比較事例研究である。

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「根拠に基づく」政策に対する英国政府の非常に慎重なアプローチは、公衆衛生の介入に疑問を投げかけるのに役立った。

良好な医療と公衆衛生の実践の定義は、早急に更新されなければならない。

 

COVID-19の影響は、迅速に、広範囲に、そして壊滅的なものだった。これほど多くの臨床医が、まだ教科書に載っていない単一の疾患を持つ人々のケアのために、個人的なリスクを冒して、これほど断固とした態度で身を捧げたことはなかった。

これほど多くの科学者が、研究結果をリアルタイムで作成し、要約するために、これほど迅速に取り組んだことはなかっただろう。政策立案者が、エスカレートする危機を回避するために、複雑で争点の多いエビデンスベースを適用するために、これほど苦労したことはないだろう。

 

COVID-19は、「エビデンスに基づいた」政策立案に関する世界最大の比較事例研究である。

 

そして、私がオックスフォードから書いているように、イギリスでは数週間に及ぶ封鎖にもかかわらず、毎日の死者数は数百人に上ったままである。少なくともこの国では、私たちは失敗している。

現在の混乱によって投げかけられている多くの問題の一つに、研究と政策の関係がある。特に英国政府の発表では、COVID-19への対応として「科学に従っている」と主張することが大きなポイントとなっている。

港や空港での検査、既知のホットスポットからの到着者の検疫、学校の閉鎖、大規模な集会の禁止、社会的遠ざかり、ロックダウン、介護施設での集団感染の抑制、広範な検査、一般市民のためのフェイスカバーなど、次々と政策の遅れが政府やその公式の諮問機関によって支持されてきたが、それは「証拠ベースが弱い」、あるいは「証拠がない」という理由だけであった。(この効果への引用はリンクを参照)。

つまり、優れた政策は優れた証拠を待たなければならず、後者がない場合は何もしないのが最善だ、ということである。

 

上記のすべての例では、政府が行動しないという決定を下した時点で、積極的な介入を支持する何らかの証拠が存在していた。例えば、フェイスカバーに関連して、ウイルスがどのように振る舞うかについての基礎科学的な証拠がありた。病院や開業医の記録から得られたサービスレベルのデータがあった。

さまざまな国の医療システムや政策対応に関する詳細な比較データがあった。コンピュータによるモデリング研究がある。逸話的な証拠も豊富にあった(例えば、ある開業医は、一握りの住宅介護施設で125人の患者が死亡したと報告している)。

しかし、英国政府の緊急時科学諮問グループ(SAGE)は、「タイムリーで調整された科学的助言が意思決定者に利用可能になるようにする」ことを存在意義としているが、無作為化比較試験やその他のいわゆる「ロバスト」なデザインから得られる特定の種類の証拠がないことに対して、この証拠はほとんど重みを持たない。

 

「エビデンスに基づく」政策に対する英国政府の超慎重なアプローチに対して、私たちは非常に長い時間を待たされ、非常に高い人間的な代償を払わされることになるかもしれない。

実際、私は、エビデンスに基づいた医療、あるいは少なくとも科学的な序列の中でのその高貴な位置は、COVID-19のパンデミックの犠牲者の中でも最もありそうにないものの一つになるのではないかと仮説を立てている。

 

「根拠に基づく医療」という言葉は1992年に導入されたもので、経験的な研究成果、特に無作為化比較試験だけではないが、個々の治療決定に情報を提供するために使用することを指す。

医学的思考の一派として、一連の哲学的・方法論的前提に支えられている。それは、多くの人が誇りを持って識別する知的で社会的な運動を包含している。実際、私自身もこの運動に共感している。

私は1990年代初頭からこの運動に関わってくる。拙著『論文の読み方:エビデンスに基づいた医療とヘルスケアの基本』は10万部を超え、現在6版目を迎えている。

オックスフォード大学での本業では、オックスフォードCOVID-19エビデンスサービスの運営を手伝っており、世界的なパンデミック対応を支援するための迅速なシステマティックレビューを作成している。

 

システマティックレビューの作成と臨床実践ガイドラインの開発と普及に対する高度にシステマティックなアプローチを通じて、エビデンスに基づいた医療は、私自身を含めて多くの命を救ってくる。

5年前、私は進行性の乳がんと診断された。私は3つの治療を受けたが、そのすべてが無作為化比較試験で厳密に検証され、国の臨床実践ガイドラインに記載されていました:腫瘍を切除する手術、化学療法のコース、そしてハーセプチンと呼ばれる薬剤(私の癌細胞が発現する表面タンパク質に対するモノクローナル抗体)だ。

 

エビデンスに基づいた医療が、治療法の評価において強力な洞察を提供していることに疑いの余地はない。しかし、現在のパンデミックでは、その原則が間違いなくナイーブで無差別に過剰に適用されている。

 

がん医師のSiddhartha Mukherjee氏が著書『The Emperor of All Maladies』(2010年)で述べているように、無作為化比較試験が乳がんの種類に応じて何が効くかを示す前は、女性は日常的に、「英雄的な」手術が自分の命を救うのに役立つと思い込んだ善意の医師たちによって、切除手術や危険な薬物の投与を受けていたが、実際にはそれが自分の死を助長しいた。

根拠に基づいた比較的穏やかな治療で、私は完全に回復し、過去4年間癌とは無縁だった。(ちなみに、治療を受けている間に、乳がんで亡くなる女性は、しばしばヤブ医者の治療法に従ったり、従来の治療を拒否したりしていることを発見したので、乳腺外科医であり、乳がんサバイバーの仲間でもあるリズ・オリオルダンと一緒に、エビデンスに基づいた医療がいかに私たちの命を救ったかについての本を書いた)。

 

しかし、その批判的な友人たちが指摘しているように、エビデンスに基づいた医学の前提が常に保たれているとは限らない。無作為化試験から導き出された集団平均値に基づく治療の推奨は、すべての患者に当てはまるわけではない。

エビデンスに基づく医学の支持者は、基礎科学からの説明は経験的試験に取って代わられるのではなく、それに先行して支持されるべきであることを早くから認識していたが、その差止命令は遵守よりも違反した場合の方が尊重される傾向にある。

また、何人かのオブザーバーが指摘しているように、「好ましい」研究デザイン(ランダム化試験、システマティックレビュー、メタアナリシス)、方法論のテロップリスト、バイアスのリスクツールは、既得権益者によって操作され、疑わしい製品や政策を「エビデンスに基づいた」ものとしてブランド化することを可能にしている。

 

実際には、焦点を絞った疑問に対する決定的な答え、すなわち統計的に有意で広く一般化可能な答えを出すように設計された介入対介入オフの実験の端正な単純さは、時として不可能である。

このようなデザインにはほとんど当てはまらない例としては、人口全体にわたって広範かつ持続的な行動変化を支援することを目的とした上流の予防的公衆衛生介入がある(選択されたサンプルにおける短期的な行動変化の影響を試験するのとは対照的である)。

ダイエット、アルコール消費、運動、レクリエーション薬物使用、または幼児期の発育などの集団全体の公衆衛生介入では、個人に行動を変えるように説得するだけでなく、そのような変化を容易にし、持続させるための環境も変えなければならない。

このようなシステムレベルの取り組みは、典型的には反復的で、局所的に成長し、パスに依存しており、迅速な評価と適応のための確立された方法論を持っている。しかし、エビデンスに基づく医療のパラダイムが長年にわたって支配的であったため、このようなデザインは、本質的に方法論的に質の低い科学的な妥協案として分類される傾向にあった。これは公衆衛生の実践における問題として認識されていたが、現行のパラダイムの不備は、突然、ミッションクリティカルなものになってしまった。

 

研究デザインの選択は疑問の種類を反映しなければならないというよく言われる決まり文句にもかかわらず(例えば、無作為化試験は治療の疑問に対してのみ好ましいデザインである)、多くの上級科学者は、エビデンスに基づく医学のエビデンスの階層を狭く、妥協せずに解釈している。

英国王立協会によって招集されたグループは最近、一般の人々によるフェイスマスクの使用に関するナラティブレビューを作成し、基礎科学、数理モデル、政策研究から得られた幅広いエビデンスを盛り込んだ。これを受けて、ある疫学の教授が公に発表した。

 

これは研究ではない。逸話的研究や非臨床研究の非系統的なレビューだ。

何十億人もの人々を巻き込んだ公的介入を実施する前に必要な証拠は、理想的には集団レベルでの無作為化比較試験か、少なくとも比較群を用いた観察的追跡調査から得られるものでなければならない。

これにより、マスク着用の正の効果と負の効果を定量化することが可能になる。

 

ノーベル賞を受賞した英国王立協会の会長よりも、実験的試験から得られたエビデンスを政策上の高尚な役割とするこのコメントは、検証されていない2つの仮定を明らかにしている。

第一に、すべての介入からの影響を正確に定量化することは望ましいことであり、可能であるということ。第二に、科学的にも道徳的にも、行動の最善のコースは、大規模な比較研究から決定的な知見が得られるまで何もしないことである。逆に言えば、医学は必要に迫られたときには、より迅速に行動できることが多いし、行動していることが多い。

 

これは以前から公衆衛生の実践における問題として認識されていたが、現行のパラダイムの不備は、突然、ミッション・クリティカルなものになってしまった。

 

例えば、部分的または間接的な証拠に基づいて行動するという原則は、新しい疾患に対する救命の可能性のある薬の適応外使用を支えている。

これは最近、米国食品医薬品局(FDA)が、特定の限定された状況下で重度のCOVID-19患者に対するヒドロキシクロロキンの緊急使用許可を出したときに起こった。FDAは、この適応症のエビデンスベースを「逸話的」と説明し、有益性だけでなく有害性も報告しているが、現在進行中の臨床試験の結果が出るまでは慎重にモニタリングを行い、厳選された患者さんには慎重に処方するべきだという強い主張がなされている。

それにもかかわらず、FDAのアプローチは「エビデンスに基づいていない」という批判がすぐに出てきた。

 


 

エビデンスに基づく医療が今の時点で正しい科学的パラダイムでないとすれば、何が正しいのだろうか?複雑な適応システムの枠組みは、動きの速い感染症の分析に適しているかもしれない。

 

このパラダイムは、現実世界における特定の因果関係を正確に定量化することは不可能であり(そのような関係は一定ではなく、意味を持って分離することができないため)、不要である(重要なのは、特定の固有の状況で何が現れるかということであるため)と提案している。

複数の要因が動的で予測不可能な方法で相互作用している環境では、複雑系アプローチは、自然主義的な方法(科学者が実世界の現象を観察し、人類学的なフィールドワークのように実世界の現象にも参加する)とラピッドサイクル評価(つまり、体系的ではあるが実用的な方法でデータを収集し、それをタイムリーにフィードバックして継続的な改善につなげる)の価値を強調している。

科学者が確実性、予測可能性、直線的な因果関係という目標を追求したエビデンスに基づく医療の論理は、現在進行中のCOVID-19の治療法の無作為化比較試験など、いくつかの状況では依然として有用である。

しかし、個々の患者レベルではなく公衆衛生レベルでは、他の認識論的枠組みを受け入れ、不確実性、予測不可能性、非線形因果関係にどう対処するのが最善かを研究するための方法を用いる必要がある。

 

複雑なシステムにおける介入に関する重要な科学的な疑問は、”効果の大きさは何か?”や “効果は統計的に有意で、他のすべての変数をコントロールしているか?”ではなく、”この介入は、多数の他の要因と一緒に、この場合の望ましい結果に貢献しているか?”だ。

子育てと同じように、複数の介入が、個別にはどの介入も事前に定義された変数に対して統計的に有意な影響を与えないにもかかわらず、異なる因果経路に対する異質な効果を通じて、それぞれが全体的な有益な効果に貢献するかもしれないということは、まったくもってもっともらしい。

 

個々の患者レベルではなく公衆衛生レベルでは、他の認識論的枠組みを受け入れ、不確実性、予測不可能性、および非線形因果関係に対処する最善の方法を研究するための手法を使用する必要がある。

 

複雑な因果関係の思考の使用の日常的な例として、2000年代半ばにイギリスのサイクリングチームのパフォーマンス・ディレクターに任命されたデイブ・ブレイルズフォードが使用したアプローチがある。

数年という短い期間で、サドルのピッチからトレーニング間隔の間のリカバリーの数分に至るまで、あらゆる面で変化をもたらし、2008年の北京オリンピックではトラックとロードサイクリングで14個の金メダルのうち8個を獲得し、2012年のロンドンオリンピックでは9個のオリンピック記録を樹立するなど、世界のリーグ戦の中途半端な位置にいたチームをトップに押し上げたのだ。

ブレイルズフォードの言葉を借りれば、”自転車に乗るために考えられるすべてのことを分解して、それを1パーセント改善すれば、それらをすべて合わせたときに大幅な増加を得ることができるという考えから、すべての原理が生まれた “ということだ。

 

この考え方には何かがある。複雑なシステムの限界利益は、個々の要因の線形の改善からだけでなく、それらの間の相乗的な相互作用からも来る、(と言う)選手の睡眠の質の小さな改善は、持久セッションを維持するために彼女の能力のより大きな改善を生成し、地面に彼女の自信とスピードでさらに大きな改善。

 

ハリー・ラッターらがランセット誌の最近の記事「The Need for a Complex Systems Model of Evidence for Public Health」で説明しているように、同様の原則を公衆衛生の介入に適用することができる。例えば、子供たちが長いワニで学校に護衛されている「歩くスクールバス」は、最も遠くの家で始まり、途中で他の人を拾う。このようなスキームの無作為化比較試験では、事前に定義された健康関連のアウトカムに統計的に有意な影響があることはほとんど示されていない。

しかし、より全体的な評価では、体格指数やフィットネスの小 さな改善だけでなく、地域の拡大(子どもたちが自分の住んでいる地域をよく知るようになる)、親からの運動に対する好意的な態度の向上、親からの「子どもが歩いて登下校するときの疲れが少ない」というコメント、子どもたちが運動をより楽しんでいるという報告など、あらゆる分野での効果が実証されている。

これらを総合すると、これらの差益を考慮すると、徒歩で通学するスクールバスは支持に値するアイデアであると言える。

 

このような複雑な影響を明らかにするためには、動的な相互作用とその出現に焦点を当てた研究デザインと手法が必要であり、特に、綿密な混合方法によるケーススタディ(一次研究)や物語的レビュー(二次研究)によって相互関係を明らかにし、システム全体の中での生成的な因果関係の理解を取り入れる必要がある。

 

エビデンスに対する実践ベースのアプローチの下では、無作為化試験のエビデンスがない中で新しい政策介入を実施することは、順序があべこべ(back to front)なわけではなく、また、いい加減(unrigorous)なものでもない。

 

最近の論文では、David Ogilvieらは、これら2つの対照的なパラダイムを競合し、相互に排他的であると考えるのではなく、これら2つのパラダイムを一緒にすべきであると主張している。

著者らは、無作為化試験(彼らが「エビデンスに基づく実践の経路」と呼ぶもの)と自然実験(「実践に基づくエビデンスの経路」)を階層的な関係ではなく、補完的で再帰的な関係で描いている。

そして彼らは、”介入研究は重要な不確実性を減らすことに焦点を当てるべきであり、無作為化されていない研究デザインは容認するのではなく受け入れるべきであり、多様なタイプのエビデンスの有用性を評価するためには、よりニュアンスのあるアプローチが必要である “と提案している。

 

実践に基づくエビデンスアプローチの下では、無作為化試験のエビデンスがない中で新たな政策介入を実施することは、後ろから前に出ることもなければ、無骨になることもない。

動きの速いパンデミックでは、不作為のコストは毎日発表される厳しい死亡率の数字にカウントされているが、さまざまな公衆衛生上の行動(ロックダウン、到着者の隔離、デジタル接触者追跡)のコストと便益(金銭的にも人的にも)は、相互依存性と意図しない結果のため、予測することが極めて困難である。

このような状況の中で、多くの科学者やマスコミ、一般の人々は、エビデンスに基づいた医学の直線的な因果関係の推論と妥協のない証拠の階層構造が、過去25年間にわたって享受してきた台座の上にとどまるに値するのかどうかを疑問視し始めている。

 


 

COVID-19は、世界がこれまでに知られている「エビデンスに基づく」政策立案の最大の比較事例研究である。

国の指導者たちはどこでも同じ脅威に直面している。政治家たちは、さまざまな科学者がさまざまな種類の話をし、さまざまな種類の仮定をしていることに耳を傾けてきた。

エビデンスに基づいた医学の石の錠剤が、COVID-19に対する公衆衛生上の対応を助けたのか、妨げたのかは、歴史がすぐに私たちに教えてくれるだろう。

 

私が先に述べたポイントを再確認すると、エビデンスに基づく医学が強力な洞察を提供してきたこと、そしてこれからも提供し続けていくこと、そして今もなお治療の評価において重要な位置を占めていることに疑いの余地はない。

しかし、現在のパンデミックでは、その原則は間違いなく、ナイーブで無差別に過剰に適用されている。

primum non nocer(まず第一に害を与えないこと)の原則は、通常の医療行為においては、決定的な実験的試験によって正当性が認められるまでは治療法を処方すべきではないということを意味しているかもしれない。

しかし、ヒポクラテスの原則を狭く解釈することは、すべての状況に必ずしも適用されるわけではなく、特に、治療法が知られていない病気で毎日何百人もの人が亡くなっている場合にはなおさらである。

それどころか、迅速で実用的な評価と反復的な改善サイクルをもって、効果がある可能性のある政策を試してみることが不可欠なのである。

良好な医療と公衆衛生の実践の定義を早急に更新しなければならない。

 

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