民族による感染リスクの違い
英国COVID-19が原因で死亡した最初の10人の医師は少数民族の医師であった。
集中治療国立監査研究センターでの観察データでは、救急医療室に入院したCOVID-19患者の3分の1が少数民族のバックグラウンドを有していた。
少数民族の高いCOVID-19リスクの考えられる要因
- 急性呼吸器感染症での高リスク
- ビタミンD欠乏 心血管リスク
- 出生国でのワクチン接種方針の違い
- 高い心血管リスク因子、
- 高いインスリン抵抗性と肥満率
- 白人よりも社会経済的に不利 過密地域に住む、
- 同居家族が多いことによる感染リスク
- ACE2発現の違い
www.bmj.com/content/369/bmj.m1548
米国黒人
抗アンドロゲンはCOVID-19の潜在的な治療法となるか？
前立腺がんと男性型脱毛症の有病率の増加と、アフリカ系アメリカ人の変異の頻度は相関している。
アンドロゲンがCOVID-19疾患の重症度に関係している可能性がある。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333494/
白人と比較して、アジア系および黒人の民族出身者は死亡リスクが高いことがわかった。これまで、コメンテーターや研究者は、黒人、少数民族コミュニティにおける心血管疾患や糖尿病などの医療問題の有病率が高いことや、貧困層が高いことが原因ではないかと合理的に推測してきた。
今回の調査結果は、詳細なデータに基づいており、これは過剰リスクのごく一部を占めているに過ぎないことを示している。したがって、なぜ黒人、少数民族の人々がこのように死亡リスクが高いのかを完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。
SARS-CoV-2の拡散率の地域差
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32389133/
アジア人はコロナウイルスに対してすでに抵抗性を持っていたという新仮説の提案。
アジアでは過去に何度かコロナウイルスが発生している。SARSコロナウイルスは2002年に中国でアウトブレイクを引き起こした。
アジアにおけるコロナウイルスへの複数の曝露機会を考慮すると、アジアの人々は、長期間にわたる曝露を繰り返すことで、コロナウイルスに対する免疫学的または遺伝学的耐性をある程度獲得しており、これがアジアにおけるCOVID-19パンデミックの影響を軽減している可能性がある。
樹状細胞
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620304459
Covid-19死亡率における人種格差 – もっともらしい説明
Covid-19のパンデミックが進行するにつれ、米国の黒人は有害な転帰のリスクが高くなっているように思われる。併存疾患や社会経済的状況は確かにこのような認識の相違に影響を与えているが、我々は、民族間の罹患率と死亡率の乖離の背景には他の要因があるのではないかと仮説を立てた。
Covid-19の死亡率における免疫病理学の重要性を考えると、特定の免疫格差が特定の民族の患者の感作に直接寄与しているのではないかと考えた。実際、我々は免疫系に内在する差異の証拠を発見し、それが黒人の重度のサイトカインストームに対する素因を増加させる可能性があることを示した。
これらの観察がこの集団の予後に寄与し、Covid-19の免疫期の患者を治療するための抗サイトカイン生物学的製剤の利用を促す可能性があることを期待している。
遺伝子解析
Genotype-Tissue Expression（GTEx）プロジェクト[1]のRNAseq遺伝子解析データを用いて、サイトカインおよびその他の中枢性免疫調節因子の発現を健康な黒人と白人の米国人の間で比較した。
IL-1β、IL18R1
その結果、黒人では炎症酵素由来のインターロイキン1β（IL1β）およびインターロイキン18受容体1（IL18R1）の発現が上昇していることがわかった（倍数変化（FC）=2.25および2.21、P < 0.01）。
TLR7・TLR9
さらに、ssRNA認識を担う自然免疫受容体（TLR7）および細菌またはウイルスDNAの非メチル化CpG配列結合（TLR9）の発現上昇を検出した。FC = 1.81; FC = 1.22; それぞれ、P < 0.01）。
遺伝子発現におけるこれらの変動は、我々の仮説を支持し、個別化された治療オプションを明らかにするのに役立つであろう生化学的経路の不一致を調査することを促した。
IL-6・IFN
我々は、インターロイキン-6産生調節経路（Gene Set Enrichment Analysis（GSEA）；P < 0.01）およびI型インターフェロン（IFN、GSEA；P < 0.01）応答を含む、異なる民族間で有意な乖離を示すいくつかの免疫関連経路を同定した。IL6およびIFNの両方とも、侵入病原体に対するヒト免疫応答における重要な因子である。実際、IL6の阻害は、重度のCovid-19患者における免疫媒介性亢進を改善するための可能性のある治療コースとして既に示唆されている。
興味深いことに、これらの結果はまた、他の免疫介在性疾患における既知の疫学的格差を説明する可能性がある。例えば、黒人アメリカ人は、全身性エリテマトーデスの発症と同様に、敗血症に関連した死亡率[2]がより一般的であることが示唆されている。これらの状態は、それぞれIL1/IL18およびTLR7/TLR9の上昇と関連している。同様に、検出されたIL12軸の上昇は、黒人アメリカ人に見られる重度の皮膚乾癬の有病率の増加に直接関連している。
図1
樹状細胞と免疫メディエーターの相関
それにもかかわらず、このような免疫メディエーターの有意な上昇は、樹状細胞（樹状細胞）の活性化と機能に強い相関関係があることを示しており、興味をそそられた。樹状細胞（樹状細胞）は抗原を提示する細胞であり、多くの免疫細胞の活性化や様々な自然・後天的免疫反応の活性化に重要なメディエーターとして機能している（図1）。
例えば、IL1とIL18は、圧倒的な免疫応答の第一段階として樹状細胞活性化のプライミングを共同で開始する。活性化された樹状細胞から分泌されるIL12Rβ1と結合するIL12は、IL23とともにTヘルパー17細胞（Th17）やナチュラルキラー細胞の活性化に極めて重要な役割を果たし、免疫の過剰活性化に寄与する。
同様に、樹状細胞はまた、病原体に対する免疫応答において重要な役割を果たすIL6およびINFを分泌する。最後に、適切なＤＣ受容体であるＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、病原性核酸と結合することにより、ＤＣの活性化のための別の経路を提示する。
樹状細胞と好酸球、肥満細胞との関係
注目すべきことに、樹状細胞の活性化は好酸球と肥満細胞の遊走、増殖、活性化を促すことにも関係している。肥満細胞と好酸球の活性化は、好酸球由来の神経毒（EDN）を分泌し、好酸球由来の神経毒は正のフィードバック樹状細胞活性化因子として作用することから、さらに末梢臓器の損傷に寄与している。
2型サイトカイン（Th2）レベルの上昇は、重症SARS症例で報告されている [3]。Th2応答の特徴はIL4およびIL13によって示され、炎症およびその結果として生じる皮膚の発疹に直結している。アトピー性皮膚炎と結節性痒疹は古典的なTh2介在性疾患であり、どちらも黒人ではより重症である。興味深いことに、最近、発疹がCOVID-19の症状の可能性が示唆された（図1）。
メラニン・メラノサイト
そこで我々は、樹状細胞が黒人の免疫応答の中心的な役割を果たしている可能性が高いと推測した。Covid-19に見られるサイトカイン発現レベルの人種間格差のメカニズムはまだ解明されていないが、我々のマウスモデルでの実験結果は、場合によってはメラニン生成が樹状細胞活性化を介して免疫系に直接影響を与えることを示唆している。
メラノサイトは抗原提示細胞であり、免疫系においてダイナミックな役割を果たしている。我々は以前、メラノサイトから分泌される色素依存性の血管新生因子であるフィブロモデュリン（FMOD）が内皮細胞の増殖を誘導し、その後TGFβ1レベルの上昇をもたらすことを報告した[4]。
メラノサイトによる樹状細胞の調節
最近の結果から、メラノサイトが FMOD/TGFβ1 シグナルを利用して免疫系、より具体的には 樹状細胞 の成熟と活性を大幅に調節しているのではないかという仮説が導かれた。CpG（非メチル化CpGを含むオリゴデオキシヌクレオチド）やリポ多糖（グラム陰性菌に発現する主要な膜成分）をマウスに接種することで、炎症を誘発し、樹状細胞の脾臓への移動を促進することができた。
その結果、色素沈着したBlack-C57マウスの方が、先天性のYellow-C57マウスに比べて、脾臓への樹状細胞sの移動が促進されたことが明らかになった。色素の薄いマウスでFMODをノックダウンしたところ、この表現型が再現され、因果関係を裏付ける結果となった。
最後に、T細胞の活性化は成熟した樹状細胞のレベルの上昇と直接関連していることから、色の濃いマウスはより深刻なサイトカインストームにさらされている可能性があることが示唆された。
結論として、我々の知見は、黒人個体はより過酷な炎症性サイトカイン反応を発現する傾向があることを示唆している。したがって、SARS-cov-2に直面した場合、黒人はより迅速でより攻撃的なサイトカインの嵐を発症しやすいと考えられる。そのため、予後を改善するためには、圧倒的な免疫反応をブロックするための生物学的製剤の早期投与が必要であると考えられる。
物質的欠乏 リスク行動
白人以外の民族における重度のCOVID-19のリスクが大きいことは、心代謝、社会経済、行動因子、または25(OH)-ビタミンDの状態によって説明されない：英国バイオバンクからの1,326例の研究
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.01.20118943v1
方法 COVID-19 の検査を受けた英国バイオバンク参加者 4,510 人を調査した（陽性、n=1,326 人）。年齢、性別、民族性を含む多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、以下の因子が追加されているかどうかを検証した。
1）心代謝因子（糖尿病、高血圧、高コレステロール、心筋梗塞の既往、喫煙、BMI）、2）25(OH)-ビタミンD、3）貧しい食生活、4）Townsend deprivation score、5）住居（家のタイプ、過密状態）、または6）行動因子（社交性、リスクテイク）の追加がCOVID-19ステータスと性／民族の関連性を減衰させるかどうかを検証した。
結果 COVID-19陽性群では、男性と非白人民族の割合が高かった。非白人は平均して、心代謝プロファイルが低く、25(OH)-ビタミンDが低く、物質的欠乏が多く、大規模な世帯やアパートに住む傾向があった。
男性の性別、白人以外の民族性、高BMI、Townsend deprivation score、および世帯の過密状態は、COVID-19の有意に高いオッズと独立して関連していた。関連のパターンは男性と女性で一貫しており、心代謝、社会的・統計学的因子、行動学的因子は性・民族性の関連を減衰させなかった。
結論 COVID-19の性差と民族差のパターンは、心代謝因子、25(OH)-ビタミンDレベル、または社会経済的因子の変動によっては十分に説明できない。
代替的な生物学的経路や異なる遺伝的感受性の調査が必要である。
本文
タウンゼントスコアによる欠乏のレベルは、白人民族と比較して、男性と女性の間では同程度であった（補足表 4）。家族・友人との面会や家庭外での余暇活動の頻度は、テスト陽性群とテスト陰性群で同程度であった。検査陽性コホートではリスクを取る行動の傾向が強く、男性対女性、非白人対白人の民族ではその傾向が強かった。
過密状態
男性の性、白人以外の民族性、高BMI、物質的欠乏の増加、および世帯の過密状態（世帯規模、世帯内の世代）の増加は、COVID-19陽性検査のオッズの増加と関連しいた。家族や友人との面会頻度が高いほどCOVID-19による入院のリスクが低いことが示された（陽性の場合は病院への通院を示唆しいた）。
家族や友人との面会頻度が高いほどCOVID-19入院のリスクは低くなる（検査が陽性であれば入院を示唆する）。年齢とCOVID-19陽性は、サンプルの狭い範囲と年齢分布を反映している可能性がある。
男性では、非白人の民族性、物質的欠乏の増加、およびBMIの増加だけが統計的に有意な暴露であった。女性では、さらに、25(OH)-ビタミンDの状態が低いこと、世帯の過密状態（世帯サイズ、世帯内の世代）が高いこと、およびリスクを取る行動が高いことがCOVID-19陽性と関連しいた。
COVID-19ステータスと特定の暴露の独立した関連 心代謝性因子 我々は、性、年齢、民族、喫煙、BMI、糖尿病、高血圧、高コレステロール、および既往のMIを組み込んだ多変量ロジスティック回帰モデルを実施した（表2、モデル1）。
男性の性別と白人以外の民族性は、COVID-19陽性状態の高いオッズと関連しており、ORはそれぞれ1.28（1.12、1.46）、1.78（1.43、2.20）であった。
BMIが1kg/m2ごとにCOVID-19陽性のオッズが1.03（1.01、1.04）増加した。年齢0.99[0.98, 1.00]との間には境界線上の負の関連があり、女性のみを対象とした性別分析では有意なままであった。
民族性と高BMIは男女ともに統計的に有意な関連を示し、減衰の証拠はなかった（粗製モデルと比較して）。25(OH)-ビタミンDステータスと食事の質の悪さ 性別、年齢、民族を組み込んだ多変量ロジスティック回帰モデルでは、季節調整した25(OH)-ビタミンDステータスとCOVID-19陽性との間に有意な関連は認められなかった（表2、モデル2）。
同様に、別のモデルでは、性、年齢、および民族を調整しても、加工肉消費量とCOVID-19ステータスとの間に統計的に有意な関連は認められなかった（表2、モデル3）。どちらのモデルにおいても、男性の性はCOVID-19陽性検査の高いオッズと関連し、非白人の民族性は男女を問わず一貫してCOVID-19陽性検査と関連しており、減衰の証拠は見られなかった。
物質的欠乏
我々は、性、年齢、および民族性を相互に調整した多変量モデルで物質的欠乏の効果を検証した（表3、モデル4）。
物質的欠乏の増加とCOVID-19陽性のオッズとの間には、小さいながらも統計的に有意な関連があった[OR 1.03（1.01、1.05）]。男性性［OR 1.27（1.11、1.45）］および非白人民族［OR 1.67（1.34、2.07）］との間には、依然として強い有意な関連があった。
住居条件 性別，年齢，民族性，住居タイプ，世帯規模を含む多変量ロジスティック回帰モデルで住居条件の影響を検討した。全サンプルにおいて、男性の性、非白人の民族性、および世帯規模の大きさは、COVID-19陽性の高いオッズと関連していた（表3、モデル5）。
男女別に検定したところ、白人以外の民族性がCOVID-19ステータスと有意に関連していた唯一の暴露であった。世帯規模との関連が減衰するのは、効果の大きさが小さいことと、各性における曝露の不均一性が限られているためであると考えられる。
社会化習慣とリスクに対する態度
我々は、年齢、性別、民族性を調整しながら、COVID-19の状態、社会化習慣（表3、モデル6）、リスクを取る態度（表3、モデル7）との間の関連を検定するために、別々の多変量ロジスティック回帰モデルを実施した。
男性の性別と非白人の民族性との間に統計的に有意な関連が観察されたが、社会化やリスクテイク行動を調整しても粗いモデルからは減衰しなかった。最終モデル 我々は最終的な多変量ロジスティック回帰モデルを構築し、性別、民族性、BMI、タウンゼントスコア、世帯規模を含む以前のモデルの組み合わせに基づいて共変量を選択した（補足表7）。
年齢を除くすべての共変量は、このモデルにおいて統計的に有意であった。男性の性および非白人の民族性は、COVID-19陽性の高いオッズと関連しいた。
ORはそれぞれ1.23（1.08、1.41）および1.59（1.26、1.99）であった。BMIが1kg/m2増加するごとにCOVID-19陽性のオッズは1.02（1.01、1.03）増加し、同一世帯に1人増えるごとにオッズは1.09（1.03、1.16）増加した。
考察
本研究の主な所見 4,510人のUKB参加者がCOVID-19の検査を受けた。病院でのCOVID-19陽性（陽性、n=1,326）、男性の性、白人以外の民族、BMIの増加、および世帯規模の増加は、COVID-19陽性検査の有意に高いオッズと関連しいた。
心血管疾患の負担、25(OH)-ビタミンDレベル、物質的欠乏には性と民族によって差があったが、これらの因子はCOVID-19陽性状態と有意に関連しておらず、民族との強い関連は説明できなかった。
検査された関連のパターンは男女間で差がなかった。
すでに知られていること 非白人民族におけるCOVID-19の不均衡な副作用についてのエビデンスが増えている2 。
BAME（黒人、アジア人、少数民族）
英国の国家監査データは、集中治療を必要とするCOVID-19患者の3分の1までがBAMEの背景を持つ患者であることを示しており、その割合は一般人口に占めるBAMEの割合をはるかに上回っている17。
同様に、NHS職員のCOVID-19による死亡者数を分析したところ、死亡者の64％がBAME出身者であり、NHS職員の20％の貢献度に比べて明らかに不均衡であることがわかった18。国家統計局（ONS）の最新の報告書では、BAME集団におけるCOVID-19死亡のリスクが高いことも示されている19。
黒人民族は白人に比べてCOVID-19死亡のリスクが3.5倍以上と最も高く、アジア民族がそれに続いている19。同様に、米国では、アフリカ系アメリカ人のCOVID-19による死亡の不均衡な影響に対する懸念が高まっている。
シカゴでは、COVID-19による死亡者の54.5％が黒人であるが、黒人は人口の30％に過ぎない20。これらのパターンはヨーロッパ全域でエコーされており、北欧諸国ではソマリア人のCOVID-19死亡リスクが10倍も高いと報告されている21。
私たちは以前、最初に発表されたUKBデータの分析において、BAME個人の間での症例の優位性を文書化しています16。BAMEと男性の両方のコホートにおける心代謝負荷が大きいことは、COVID-19の有害な転帰を促進する上で潜在的に重要であると提案されている。
我々のサンプルでは、これらのコホートは女性や白人のコホートに比べて心代謝プロファイルが全般的に低かった。しかし、複数の心代謝因子を含む多変量ロジスティック回帰モデルにおいて、COVID-19の状態と統計的に有意な関連が観察されたのは、男性の性、非白人の民族性、および高BMIのみであった。
このことは、非白人民族における心代謝負荷の増大が、このグループにおけるCOVID-19の有害な転帰を説明していないことを示唆している。
肥満
我々の知見と一致して、英国と米国の統計は、集中治療の必要性などの貧しいCOVID-19のアウトカムのマーカーとして肥満を強調している22。肥満とCOVID-19の重症度との間の可能性のある病態生理学的リンクの示唆が増加している。
脂肪組織内のACE2受容体の広範な発現は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）23の結合と細胞の侵入を促進すると考えられている。脂肪組織は、SARS-CoV-2の「ウイルスの貯蔵庫」として機能する可能性が示唆されており、より長期化した重症化に寄与していると考えられています23。さらに、脂肪組織はインターロイキン 624 などの炎症性サイトカインの供給源として知られている。
サイトカイン・ストームと肥満
これは、COVID19のコンテキストでは、サイトカインの嵐の可能性が高く、その結果として重度の呼吸器合併症のリスクが高い脂肪率との関連性と関連していると仮定されている。
実際、インターロイキン6レベルの上昇とCOVID-19患者の呼吸不全および機械換気の必要性との関連性が研究で示されている25。
ビタミンD
白人以外の民族性と同様に、脂肪率の高さも25(OH)-ビタミンDの状態の低さと関連している。
活性型の1,25(OH)2-ビタミンDは免疫系の機能を持っている26が、低25(OH)-ビタミンD（循環貯蔵型で、1,25(OH)2-ビタミンDとはあまり相関がない）とCOVID-19疾患を関連付ける証拠は矛盾している27。我々の研究では、25(OH)-ビタミンDの状態とCOVID-19病との間に独立した関連性がないという結果が得られた。
BMI
民族性とBMIの関係が明らかになった。興味深いことに、BMIとの関連は多変量モデルにおいても維持されており、脂肪率の独立した役割の可能性を示唆しているが、これは明らかにさらなる調査が必要である。
社会経済的欠乏
社会経済的欠乏は、世界的な健康アウトカム28と関連しており、過密な生活環境との関連性から感染症に特別な意味合いを持つ。COVID-19の重症度における民族差は、物質的欠乏とBAMEの状態とのクラスタリングに関係している可能性が示唆されている29。
UKBでは、物質的欠乏はTownsendスコアを用いて報告されており、これは雇用、車の所有、家の所有、世帯の過密の4つの要素に基づいている。全国的な報告と一致しており、白人以外の参加者では物質的欠乏が高いことがわかった。
年齢、性別、民族、タウンゼントスコアを含む多変量モデルでは、COVID-19と物質的欠乏との関連性が有意に高いオッズがありましたが、COVID-19と物質的欠乏と民族性との関連性は強く有意に現れた。
世帯の過密化の影響について個別にテストしたところ、この曝露は性別、民族、年齢、家庭のタイプとは無関係に有意に現れた。このことは、現代の西欧社会において、COVID-19との関連性を持つのは、グローバルな経済的欠乏ではなく、世帯の過密化に関連した特定の側面であることを示唆している。
これらの観察と一致するように、ニューヨークのCOVID-19の調査では、平均的な世帯規模が最も大きい地域で発生した症例数が最も多いと報告されている30。
さらに、ONSによる英国の症例の分析では、物質的欠乏がCOVID19の結果における民族格差を十分に説明していないことも示されている19。
行動的要因
行動的要因、特にロックダウン対策の遵守を妨げる可能性のある態度は、SARS-CoV-2への曝露リスクを決定する上で潜在的に重要であると提案されている。COVID-19の男性の割合が高いのは、女性よりもリスクを取る傾向が強いことに関係している可能性が示唆されている31。
社会化の習慣における文化の違いや、友人や家族との接触頻度の高さも、潜在的に関連する要因である。我々の分析では、この本研究は、男性および非白人民族、特に黒人集団における重度のCOVID-19のリスクが高いという報告が増えていることと一致している。
我々は、COVID-19の独立した危険因子として、BMIの上昇、物質的欠乏の増加、および世帯の過密化を同定した。さらに、COVID-19の民族性差パターンは、心代謝性疾患の負担の増加、ビタミンDレベルの低下、社会的欠乏の増加、または行動因子によって十分に説明されないことを示した。したがって、代替的な生物学的経路や異なる遺伝的感受性が検討されている。
本研究の制限事項
すべてのBAME集団を1つのコホートに集約すると、白人以外の民族間の重要な違いを見落としてしまう可能性がある。より多様性の高いサンプルでのさらなる研究が必要である。
本研究の観察的な性質を考えると、因果関係を明らかにすることはできず、また、幅広い範囲の共変量をコントロールしたものの、残留交絡の可能性を考慮する必要がある。さらに、現在のデータセットでは、COVID-19の特定の健康アウトカムを評価することはできない。
結論
男性と白人以外の民族では重度のCOVID-19のリスクが高い。BAME集団におけるリスクの増大は不均一であり、黒人とアジアの民族に不均衡に影響を与えている。
COVID-19の性差と民族差のパターンは、心代謝因子、25(OH)-ビタミンDレベル、または社会経済的因子の変動によって十分に説明されていない。したがって、代替的な生物学的経路や遺伝的感受性の調査が必要である。