老化研究の生物学のための1グレンセンター、Blavatnik研究所、ハーバード大学医学部、ボストン、MA 20115、米国

抄録

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の重症度と転帰は、患者の年齢に大きく左右される。65歳以上の成人は入院の80％を占め、65歳以上と比較して死亡リスクが23倍になる。

臨床では、COVID-19患者は発熱、咳、呼吸困難を呈することが最も一般的であり、そこから急性呼吸窮迫症候群、肺の圧迫、サイトカイン放出症候群、内皮炎、凝固障害、多臓器不全、死亡へと進行していくる。心血管疾患、糖尿病、肥満などの併存疾患は致死的な疾患の可能性を高めるが、それだけでは年齢が独立した危険因子である理由を説明することはできない。

ここでは、COVID-19がある人では軽症であるが、他の人では生命を脅かす病気である理由を説明する可能性のある、若年者、中高年者、高齢者の間の分子の違いを提示している。また、疾患のメカニズムと最もリスクの高い人を特定するために、遺伝子検査と組み合わせて用いることができるいくつかの生物学的年齢時計についても議論している。

最後に、これらのメカニズムに基づいて、単にウイルスを抑制するだけではなく、感染をクリアして免疫反応を効果的に調節する患者の能力を回復させることで、高齢者の生存率を高める治療法について述べる。

序論

世界的なコロナウイルス感染症（COVID-19）の大流行の原因となっている重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、2019年後半に中国の武漢で発生した[1]。COVID-19はこれまでに35万人以上が死亡しており、死亡者の大半（74％）は65歳以上の人に発生している[2、3]。COVID-19が高齢者に特に危険な理由はまだわかっておらず、分子レベルでは十分に理解されていない。

しかし、年齢だけがCOVID-19による死亡の最も重要な危険因子であることは明らかである[4、5]。SARS-CoV-2以前から、ヒトコロナウイルスおよびインフルエンザウイルスは高齢者に不釣り合いに影響を与えることが知られていたが [6] 、ワクチンを除いて、高齢者を保護するための治療戦略はほとんど失敗に終わっている。

COVID-19の重症度は、もちろん、高血圧、糖尿病、肥満、心血管疾患、呼吸器系疾患などの併存疾患と強く関連している [2]。これらの併存疾患がSARS-CoV-2の発症に特異的に寄与しているか、あるいはそれらが主に生物学的年齢の指標であるかどうかは未解決のままである。

例えば、共存疾患のみに基づく、あるいは加齢による回復力の一般的な欠如に基づく、加齢の影響を単純に説明しても、免疫系がしばしば制御不能な反応を起こす理由を説明することはできない。

 

SARS-CoV-2は、呼吸器の飛沫または直接接触によって感染する。鼻、口、または目に入ったウイルスは鼻腔の奥に広がり、そこで気道上皮細胞の表面にある二量体化アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）[7]に結合して侵入する[8]。

そこから喉や気管支の粘膜に広がり、最終的には肺に入り、肺胞細胞と呼ばれる2型肺胞上皮細胞に感染する。これは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）につながる可能性があり、肺の有益な界面活性剤の喪失と酸化ストレスおよび炎症の増加[9, 10]を特徴とする（図1）。

図 1. 高齢者の呼吸器系における SARS-CoV-2 感染の非効果的なクリアランス。SARS-CoV-2ウイルスは上気道の気道上皮細胞上のACE2酵素に結合し、そこでエンドサイト化されて複製され（左上）、免疫系に警告を発する。ウイルスはその後、肺胞に移動して2型肺炎球に感染し、若年性システム（左下）では肺胞マクロファージ（AM）や樹状細胞（図示せず）に認識され、サイトカインを放出してT細胞や他の適応免疫細胞に抗原を提示する。

適切な受容体を持つT細胞は、他のリンパ球を活性化したり、感染した細胞を直接殺したりして、ウイルスの拡散を防ぎる。好中球は感染部位に移動して、感染した細胞の残骸を除去する。老化したシステム（右上）では、ウイルスの警告信号は最初は遅く、その結果、より大きなウイルスの複製をもたらす。

受容体のレパートリーが限られている欠陥マクロファージやT細胞は効果が低い（右下）。より多くの細胞が感染し、高レベルの炎症性サイトカインシグナルを誘発する。毛細血管の内皮細胞が炎症を起こし、線維芽細胞が活性化し、SARS-CoV-2ウイルスの成分とサイトカインが血流に入る。肺胞内に液体が充満し、肺活量が低下し、ウイルスは他の臓器の微小血管周皮細胞に感染する。

サイトカインの嵐が微小血管の凝固を開始し、重度の低酸素症、凝固障害、臓器不全を引き起こす。

 

 

特に高齢者では、重症化すると急性肺障害とARDSを特徴とし、後者は通常、酸素とプロネーションによる気道陽圧、または侵襲的人工呼吸によって治療される。この病期は、好中球減少症、リンパ球減少症、肺の圧密化、および胸部X線上の両側結節性および末梢性のグランドガラスの不透明性によって特徴づけられる。

ACE2タンパク質は、複数の臓器を横断する上皮および微小血管周皮細胞の両方の表面に広く発現しており、両方の細胞タイプがウイルスに感染することを可能にしている [11、12]。感染部位への免疫細胞のリクルートは、肺、心臓、腎臓、肝臓、脳で広範囲の炎症と内皮機能不全を引き起こし、粘膜下血管の内皮炎とアポトーシス体が顕著である[11]。

 

患者のウイルス負荷が低下しても、播種性血管内凝固（DIC）を特徴とする一種のサイトカイン放出症候群が急速に発症し、肝障害、腎機能障害、心血管系の炎症、凝固障害、死亡を引き起こす可能性がある[13、14]。

既知の老化のメカニズムをウイルスの発症に確実に結びつけた研究は非常に少ない。

この観点から、我々は、COVID-19がある人とそうでない人、特に高齢の患者において、免疫系、グリケーション、エピゲノム、インフルマソーム活性、生物学的年齢の違いを含めて、なぜCOVID-19が進行するのかについての潜在的な機序的説明を提供する。また、高齢者の重症COVID-19からの回復能力を高めながら、ウイルス感染に対する免疫力を向上させる可能性のある治療法についても議論する。

老化する免疫システム

ウイルス負荷を制御する能力は、患者が軽度か重度のCOVID-19症状を呈するかどうかの最良の予後の一つである[15]。免疫系がSARS-CoV-2を効果的に抑制して排除するためには、免疫系は4つの主要なタスクを実行しなければならない。

(1)認識、(2)警戒、(3)破壊、(4)クリアである。これらのメカニズムのそれぞれが機能不全に陥っていることが知られており、高齢者ではますます異質なものになっている[16, 17]。しかし、どのタスクが高齢者におけるCOVID-19の進行に最も関連しているかはまだ明らかになっていない[18]。

免疫老化（Immune Senescence）

加齢に伴い、免疫系は2つの主要な方法で変化する。一つは、病原体の認識、警戒シグナル伝達、およびクリアランスを妨げる免疫老化と呼ばれる免疫機能の徐々にの低下である。

これは、老化に関連した現象である細胞老化と混同されるものではなく、古くなった細胞や機能不全に陥った細胞が細胞周期を停止し、サイトカインやケモカインを分泌するプロ炎症状態にエピジェネティックにロックされてしまうことで起こる。

加齢に伴うもう一つの古典的な免疫系の変化は、炎症と呼ばれる全身性炎症の慢性的な増加であり、これは過剰に活動しているにもかかわらず効果のない警戒システムから生じるものである[19]。

 

COVID-19患者の病理学的および分子的変化を記述した最近の豊富なデータは、高齢者における高い死亡率の主な原因として、免疫新生と炎症の両方を指摘している。免疫産生の中には、自然免疫系と適応免疫系の両方に欠陥がある。

自然免疫の老化は、効果のない病原体認識とマクロファージの活性化、およびナチュラルキラー（NK）細胞の細胞毒性の低下によって特徴づけられるのに対し、適応免疫の老化は胸腺の萎縮とアレルギー性メモリーリンパ球の蓄積によって特徴づけられる。

いずれの場合も、これらの加齢に伴う変化は、細胞のエピジェネティックな状態や免疫細胞の多様性に影響を与える病原性、遺伝的、生活習慣的要因に起因すると考えられている。

老化する自然免疫系

Toll様受容体（TLR）

自然免疫系は、コロナウイルスに対する体の最初の防御ラインだ。マクロファージや樹状細胞などのセンチネル細胞は、細胞表面に発現するToll様受容体（TLR）と呼ばれるシングルパス膜貫通型受容体を介して、構造的に保存されたウイルスタンパク質を認識する。自然免疫細胞におけるTLR機能の欠損は、マウスにおける肺炎の重症度を、特に加齢および慢性炎症との関連で増加させることが知られている[20]。

肺胞マクロファージ

肺胞マクロファージ（AM）は単核食細胞であり、ほこり、アレルゲン、病原体の残骸などがないかどうかを肺の中で監視している。

そのTLRが侵入者を検出すると、AMは免疫細胞を感染部位に引き付け、リンパ球に抗原を提示するタイプIのインターフェロンを産生することで反応する[21、22]。AMは加齢に伴い数は増加するが、プロ炎症状態と抗炎症状態の間で変換する可塑性は大幅に低下している[23]が、TLR活性化[24]後の弱いサイトカイン反応に例示されている（図1）。

 

高齢者のAMがウイルス粒子を認識し、プロ炎症状態に変換することができないことは、初期段階ではCOVID-19を加速させる可能性が高く、進行段階ではAMが過剰な肺損傷の原因となっている可能性が高い。

最近、中等度と重度のCOVID-19患者の気管支肺胞液の免疫細胞組成を比較した研究では、重度のCOVID-19患者のマクロファージは、T細胞を引き付けるケモカインをより多く発現する中等度のCOVID-19患者のマクロファージと比較して、他の自然免疫細胞を引き付けるCCR1とCXCR2をより多く発現し、表現型的により親炎症性であったことが示された[25]。

単球活性化の長期化は、アカゲザルにおける重度の肺損傷のよく知られた原因であり[26]、SARS（SARS-CoV-1によって引き起こされる）の症例では、肺の好中球およびマクロファージの数の増加は、ARDSの発症およびより大きな肺損傷と相関していた[27]。

好中球活性の低下

好中球活性の低下も、加齢の間にこれらの細胞が感染部位に移動して感染細胞を死滅させる能力を徐々に失うため、一部の原因となっている可能性がある [28, 29]。

NK細胞

NK細胞は、強力な細胞毒性活性を持つ自然免疫の主要な構成要素であるが、COVID-19の重症化の原因とは考えにくい。NK細胞の数は加齢とともに比較的安定しており[30]、SARSのマウスモデルでは、正常なウイルスクリアランスには必要とされなかった[31]。これらの細胞型のうち、どの細胞が最も破壊的な役割を果たしているかを見極めるためには、COVID-19患者の剖検組織のより詳細な解析が必要である。

ムチン産生と多様性

さらに、全身の粘膜バリアに見られる保護糖タンパク質であるムチンの産生と多様性も、加齢によって変化する[32, 33]が、ヒトにおけるコロナウイルスに対する免疫におけるムチンの役割は理解されていない。

老化する適応免疫システム

胸腺の委縮

適応免疫系の免疫産生もまた、患者が重度のCOVID-19に進行するかどうかを決定する可能性の高い因子である（図2）。

心臓の真上に位置する胸腺-一次リンパ系器官であり、T細胞の発達と骨髄からの初期胸腺前駆細胞の成熟の場である-は、老化を経験する最初の組織の一つである。

65歳までに胸腺は平均して元の大きさの40％程度になり[34]、炎症性プロテアーゼであるNLRP3とカスパーゼ1の活性化と一致している[35, 36]。胸腺内脂肪細胞の蓄積は、胸腺細胞性をさらに低下させ、胸腺微小環境を悪化させる。

胸腺の萎縮もまた、ナイーブT細胞の減少とメモリーリンパ球の蓄積に寄与し、免疫監視機能の低下とB細胞、細胞障害性T細胞、およびヘルパーT細胞の枯渇をもたらす [37]。

 

適応免疫系に対する他の一般的な加齢の影響としては、新鮮なナイーブT細胞の産生の低下、T細胞受容体（TCR）のレパートリーの広がりの低下、T細胞の代謝機能障害、およびT細胞の活性化の低下が挙げられる [38, 39]。

CD8+ T細胞のクローン集団は加齢とともに拡大し、その多様性が制限されるのに対し、CD4+ T細胞はかなり多様なTCR [40] を保持しており、その代わりに活性化不全に陥る [39]。

 

COVID-19の致死リスクを増加させる因子。エピジェネティックな制御異常、免疫不全、高度な生物学的年齢、およびその他の因子が、サイトカインストームおよびCOVID-19の致死リスクを増加させる。

自然免疫系の緊密に制御された活性化は、ウイルスの認識およびクリアランスに不可欠である。サイトカインストームは、炎症性シグナル伝達カスケードの持続的な活性化の結果であり、小血管の過凝固をもたらし、組織損傷、DICおよび多臓器不全をもたらす。

 

炎症および免疫産生は、サイトカインストームの発生に寄与する。フィブリン分解産物であり、播種性血管内凝固（DIC）の予後因子であるDダイマー、およびサイトカインであるIL-6のレベルの上昇は、臨床では致死率の増加と関連している。

免疫系およびレニン・アンジオテンシン系（R）ASのエピジェネティックな制御異常は、致死リスクを増加させる可能性がある。様々な生体時計が、人間の健康と長寿を年代的年齢よりも正確に予測することが示されている。

年表年齢よりも高い生物学的年齢を有する個人は、老化が加速していると考えられており、これがCOVID-19の致死リスクを増加させる可能性がある。心血管疾患、糖尿病、肥満、COPDなどの併存疾患を持つ人は、COVID-19による死亡リスクが高くなる。

逆に、健康的なライフスタイルを送り、メトホルミン、レスベラトロール、NAD+ブースターなどのゲロプロテクターを摂取している人は、致死リスクが低下する可能性がある。

胸腺の退縮

図２

図2. COVID-19の致死リスクを高める因子。エピジェネティックな制御異常、免疫不全、高度な生物学的年齢などが、サイトカインストームとCOVID-19の致死リスクを高める。自然免疫系の緊密に制御された活性化は、ウイルスの認識およびクリアランスに不可欠である。サイトカインストームは、炎症性シグナル伝達カスケードの持続的な活性化の結果であり、小血管の過凝固をもたらし、組織損傷、DICおよび多臓器不全をもたらす。炎症および免疫産生は、サイトカインストームの発生に寄与する。フィブリン分解産物であり、播種性血管内凝固（DIC）の予後因子であるDダイマー、およびサイトカインであるIL-6のレベルの上昇は、臨床では致死率の増加と関連している。免疫系およびレニン・アンジオテンシン系（R）ASのエピジェネティックな制御異常は、致死リスクを増加させる可能性がある。様々な生体時計が、人間の健康と長寿を年代的年齢よりも正確に予測することが示されている。年表年齢よりも高い生物学的年齢を有する個人は、老化が加速していると考えられており、これがCOVID-19の致死リスクを増加させる可能性がある。心血管疾患、糖尿病、肥満、COPDなどの併存疾患を持つ人は、COVID-19による死亡リスクが高くなる。逆に、健康的なライフスタイルを送り、メトホルミン、レスベラトロール、NAD+ブースターなどのゲロプロテクターを摂取している人は、致死リスクが低下する可能性がある。

超高齢者の細胞傷害性CD4+ T細胞

興味深いことに、ある研究では、超高齢者（110歳以上の成人と定義されている）は、細胞傷害性CD4+ T細胞の異常な集団を持つ傾向があり、その活性化は年齢とともに低下せず、通常はCD8+ T細胞が行うエフェクター機能を担うことができることが明らかにされている[41]。

このT細胞の挙動は、100歳以上の高齢者であってもCOVID-19を生き延びることができる理由を説明しているかもしれない。T細胞の多様性の喪失が、SARS-CoV-2ウイルス負荷が高齢者で急増する傾向があるが、若年者では急増しない理由であるかどうかを判断するために、年齢および疾患の重症度に応じたスペクトルの患者におけるTCRのレパートリーと頻度の測定を行うべきである。

T細胞の多様性と数の減少

加齢によってT細胞のレパートリーが減少するだけでなく、その数も減少する。60歳以上の高齢者では、リンパ球減少症として知られる状態であるT細胞数の低下が増加している[42]。

T細胞はACE2の発現レベルが非常に低いため、COVID-19患者のリンパ球減少は、HIVの場合と同様にSARS-CoV-2の直接感染によって引き起こされる可能性は低い [43]。

ウイルス暴露の繰り返しによる免疫疲労

T細胞不足の原因の一つとして提案されているのは、生涯にわたるウイルスへの繰り返しの曝露による免疫系の疲弊である [42, 44, 45]。

ヒトサイトメガロウイルス

この仮説は、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）に慢性的に感染していた60歳以上の人々の罹患率および死亡率を追跡したいくつかの研究に基づいている [46, 47]。CMVの再発のサイクルは、CD8+ T細胞の顕著な枯渇を含む大規模な免疫系のリモデリングと関連しており、これは年代的な年齢よりも全死因死亡率の予測に有利であった。

他の研究では、T細胞の枯渇はCMV単独ではなく、多くの異なる病原体や生活習慣因子への累積的な曝露によるものであることが示されている[46, 48]。

ウイルス特異的メモリーCD8+ T細胞のテロメア短縮

染色体レベルでは、免疫枯渇の主な原因は、ウイルス特異的メモリーCD8+ T細胞のテロメア短縮であり、これは細胞老化、細胞周期停止状態、および再感染時の拡大を妨げる高炎症を誘発する [49]。

最も重篤なCOVID-19症例では、気管支肺胞CD8+ T細胞の増殖能力が低下しているようであるという事実[25]や、末梢血T細胞が免疫枯渇マーカーPD-1を高レベルで発現しているという事実[42]は、この理論をもっともらしいものにしている。

メモリーB細胞の蓄積とナイーブB細胞の枯渇

B細胞-コロナウイルス抗原[21]に反応して抗体を産生する適応免疫細胞-もまた、加齢により多様性が低下し、反応性が低下する[50, 51]。加齢によって総B細胞数が減少することはないが、メモリーB細胞が蓄積し、ナイーブB細胞が枯渇するため、B細胞のレパートリーの多様性が失われる可能性があるが、これはヒトではまだ明確には実証されていない[51]。

しかしながら、IgGのグリコシル化パターンの変化は、加齢や炎症と強く関連しており、加齢に関連した疾患の発症を予測することが示されている[52]。特に、IgG N-グリコシランは生物学的老化を最も予測するようだが、老化におけるB細胞の内在性および外在性のグリコシル化制御については、さらなる研究が必要だ。

日光不足・ビタミンD減少

日光曝露の不足とビタミンDの産生量の減少により、高齢者の約半数はこのビタミンが不足している[53]。高齢者におけるビタミンDレベルは、CD4+/CD8+比や刺激後のプロ炎症性サイトカインの低レベルなど、免疫の保存された特徴と相関している[54, 55]。

すべての研究が下気道感染症のリスクや期間にビタミンDの補給が有効であるとは限らないが [56]、大多数の研究では、特に抗体欠乏症や呼吸器感染症への感受性が高い人にビタミンDの補給が有効であるとされている [57, 58]。

25のランダム化プラセボ対照試験の最近のメタアナリシスでは、ビタミンDの補給は急性呼吸器感染症の約20％を予防すると結論づけられている[59]。このように、一部の医療専門家は、COVID-19の生存の可能性を向上させる戦略として、高齢者全般、特に高齢者および重症患者に対してビタミンDの補充を推奨している。

高齢者の炎症とサイトカインストームの増加

COVID-19の投与期間中、高齢の患者はウイルス力価を低下させ、免疫系の過剰活性化と小血管の過凝固を伴うショック状態に急速に移行することがある [42, 60]。このような急速で制御不能な炎症性シグナル伝達カスケードは、典型的には感染の後期に起こる。サイトカインストーム」として知られるこの症候群は、呼吸困難および低酸素血症を悪化させ、肺、腎臓、心臓、肝臓、および脳などの主要組織で炎症を誘発する。

サイトカインストーム症候群は、感染性の引き金に対する不適応な宿主の反応によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全と定義されている[61]。その結果生じる血管炎症が、重症COVID-19症例における補体関連微小血管損傷および血栓症の原因として浮上している[62]。サイトカインストームの最初の引き金はまだ知られていないが、死滅する細胞から放出される大量のウイルス抗原の免疫系による検出が関与している可能性が高い。高齢者が特にサイトカインストームを起こしやすい理由も不明である。

後期フェーズのサイトカイン・プロファイル

COVID-19後期患者のサイトカインプロファイルは、インターロイキン（IL）-2、IL-6のレベルの上昇を含む、全身性ウイルス感染によって誘発されるサイトカインストームの一種である二次性血球貪食細胞性リンパ組織球症の患者と類似している。IL-7、C反応性蛋白質（CRP）、顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）、インターフェロン-γ誘導性蛋白質10（IP-10）、単球化学吸引性蛋白質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性蛋白質1-α（MIP1-α）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）[45、63、64]。

血清サイトカインプロファイルよりもさらに死亡を予測するのは、微小血管系の血栓から放出されるフィブリン分解産物D-ダイマーの増加であり、DICの予後因子である[9]。そのため、D-ダイマーは現在、後期COVID-19の重症度の重要な指標と広く考えられている。D-ダイマーレベルは加齢とともに自然に上昇し、最も可能性が高いのは血管炎症の基礎レベルの上昇を反映していることである[65]。したがって、サイトカインストーム前のDダイマーレベルがサイトカインストームを発症しやすい患者を予測できるかどうかを知ることは有益であろう。

サイトカインストームでは、高レベルのIL-6が血管内皮細胞にフィブリンを分泌させ、これがDICを引き起こす。肺では、これが、一見機能しているように見える肺の患者に見られる低酸素血症の原因となっている可能性がある。治療せずに放置すると、血栓は血液中からさらに凝固因子を溶出し、出血（凝固症）や多臓器不全のリスクを高める。IL-6受容体活性を遮断するトシリズマブ（アクテムラ）などの薬物が、現在進行期の患者に使用されている [66]。

COVID-19の致死的症例の2人に1人はサイトカインストームを経験しており、そのうち82％は60歳以上である[67]。

サイトカインストームの引き金

ストームの引き金となるものは多数同時に存在するかもしれないが、豊富な証拠は、炎症形成が主要な推進因子であり、肥満、貧しい食生活および口腔内の健康、微生物異常症、および定住した生活習慣によって悪化することを示している[68、69]。

例えば、げっ歯類では、炎症はサイトカインストーム症候群のリスクを増加させ [70] 、ヒトでは、年齢はIL-6、TNF-α、IL-1α、およびCRPを含む炎症性サイトカインの基礎循環レベルの上昇と相関している [71、72]。

NLRP3

サイトカインの嵐への素因を説明するのに役立つ可能性のある中心的なプレーヤーは、インフルマソームの主要なタンパク質構成要素であるNLRP3である。老化の間、慢性的な刺激を受けると肺線維化に寄与する肺のAMを含む免疫細胞では、NLRP3の豊富さと活性が着実に増加している[73]。

NLRP3 イン フラマソームの活性化には2つのステップが必要であり、その第一はTLRまたは腫瘍壊死因子受容体の活性化によって誘導されるプライミングステップである。これは、NF-κBの活性化を導き、NLRP3、pro-IL-1β、およびpro-IL-18の発現を促進する。活性化ステップとも呼ばれる第二のステップは、組織損傷、核酸、侵入病原体タンパク質などの感染中に出現する様々な刺激によって誘発される[74]。

高齢者では、NLRP3はSARS-CoV-2抗原によって過剰に活性化される可能性がある。

SIRT2

NLRP3の活性は、NAD+依存性脱アセチル化酵素（SIRT1-7）のサーチュインファミリーのメンバーであるサーチュイン2（SIRT2）の直接的な制御下にある[75]。

老化の間、NAD+レベルが低下し、サーチュインの活性が低下する[76]。老齢マウス、特にSIRT2欠損マウスでは、耐糖能が低下し、インスリン抵抗性が増加している[77]。

COVID-19によって悪化したこの低下は、NLRP3の過剰活性化を促進し、COVID-19患者のサイトカインストームの引き金となる可能性がある[14]。この可能性は、SARS-CoV-2タンパク質がポリADPリボースポリメラーゼPARP9、-10、-12、および-14を過活性化し、細胞内のNAD+を枯渇させることを示す最近のデータによって裏付けられている[78]。さらに、NAD+前駆体はヒト被験者の炎症を低下させる [79, 80]。

ORF3aタンパク質

他のコロナウイルスの感染のメカニズムは、NLRP3の活性化が高齢者のサイトカインストームの引き金になるという仮説を支持している。例えば、SARS-CoV-1 ORF3aタンパク質は、NLRP3の活性化に必要な2つの主要なシグナルであるpro-IL-1β遺伝子の転写およびタンパク質成熟の強力な活性化因子である[81]。

マクロファージ

マクロファージでは、SARS-CoV-1 ORF8bがNLRP3のロイシンリッチリピートドメインと直接相互作用することで、NLRP3の炎症ソームを強力に活性化している。

慢性疾患では、2型糖尿病およびその他の加齢に関連する疾患の発症において、インフルマソームの過剰活性化が支配的な役割を果たしている[83]。実際、高齢者では、2つのインフルナソーム関連遺伝子セットのアップレギュレーションは、高血圧、代謝機能障害、酸化ストレス、および死亡率のリスク増加と相関している[84]。これらのインフルナソームモジュールの低レベルを発現する85歳以上の個人は、7年以内に死亡する可能性が低かった[84]。

NAD+、NLRP3、およびインフルマソーム活性化の2つの段階に対するコロナウイルスタンパク質の既知の効果を合わせると、これらのデータは、COVID-19患者のサイトカインストームおよび死亡率と共存疾患がなぜ正の相関を示すのかについて、もっともらしい説明を提供するものである。

肥満

年齢および血液学的癌の次に、肥満はCOVID-19患者の死亡率の主要な危険因子であり、2型糖尿病と同様である[85]。肥満は、NLRP3の活性を増加させ、マウスの低悪性度炎症を刺激することがよく知られており、これには血清ケモカインの高レベル、およびウイルス感染時の中和抗体およびエフェクターメモリーT細胞の低下が含まれる[86]。

したがって、このことは、肥満がCOVID-19、SARS-CoV-1、およびMERS-CoV感染症における低生存率と関連している理由、および心血管疾患、慢性腎臓病、および糖尿病などの肥満に関連したヒトの疾患が、患者をサイトカインストーム（表1）に素因する理由を説明するのに役立つかもしれない[87-89]。

さらに、微小血管の内皮が漏れやすくなることによって、肥満および2型糖尿病は、周囲の細胞よりもはるかに高いレベルでACE2を発現しているように見える周囲のペリサイトに感染するSARS-CoV-2の能力を増大させる可能性がある[12]。

エピジェネティック「ノイズ」の蓄積

加齢に伴うエピゲノムの調節障害とその結果としての遺伝子発現の変化は、慢性疾患状態や加齢そのもののバイオマーカーとして、また潜在的な原因として強く示唆されている。老化の「クロマチン修飾因子の再局在化」理論は、老化の症状と回復力の喪失は、生涯にわたるエピジェネティックな変化の蓄積の結果であると仮定している[90, 91]。

これらの変化は、一部では、核内タンパク質SIRT1/6/7、HDAC1、PARP1などのクロマチン因子が、通常の遺伝子座からdsDNA切断修復部位へと再分配されることによって引き起こされ、エピジェネティックな「ノイズ」が蓄積され、細胞の同一性が反復的に消去される可能性がある[90-94]。このプロセスは、組織や造血細胞の体内時計のペースを決めるDNAメチル化の変化として現れると考えられている[95, 96]。

宿主のエピゲノムへの加齢に伴う変化が免疫細胞の構成と機能を低下させ[97]、適応免疫メモリーを含むウイルス防御[98、99]に悪影響を及ぼすことを示す証拠が豊富に存在する[100、101]。

コロナウイルスによるエピジェネティック変化

コロナウイルスはエピジェネティックな変化を媒介することが知られており、免疫系の老化を加速させる可能性がある。例えば、MERS-CoVは、主要組織適合性複合体をコードする遺伝子を沈黙させるDNAメチル化を変化させることで宿主抗原提示を阻害する [102]。

同様に、SARS-CoV-1はヒストンメチル化とロングノンコーディングRNAを変化させ、これはインターフェロン応答遺伝子の活性化を伴う [103]。感染前、感染中、感染後の免疫細胞や他の血液細胞のDNAメチル化年齢を測定することで、老化したエピゲノムがどのように病気の重症度に影響を与えるか、またウイルスが老化したエピゲノムをどのように変化させるかを明らかにすることができるかもしれない。

ACE2

高齢者のSARS-CoV-2に対する脆弱性は、ウイルスの侵入に対するエピゲノムの影響にも関係している可能性があるが、これはウイルスのスパイク糖タンパク質受容体とACE2細胞表面タンパク質との物理的相互作用によって開始される [104]。ACE2の遺伝的差異がCOVID-19重症化の原因として追求されているが [105]、エピジェネティックな差異にはほとんど注目されていない。

ヒトでは、ACE2は全身の上皮組織でユビキタスに発現しており、特に肺胞上皮細胞と小腸の腸球に多く発現している[106]。ACE2は体内で転写、転写後、翻訳後に制御されている[107]が、COVID-19におけるACE2の役割と制御についてはまだ十分に理解されていない。

 

マウスとラットの両方で、ACE2の発現は加齢とともに減少し、大動脈線維化と炎症の増加と関連している[108, 109]。健康なヒトの肺では、ACE2の発現は年齢とともに変化しないようである[110]。

ACE2はより高度にタバコを吸う人の肺で発現しているにもかかわらず[111]。しかし、COVID-19死亡例のメタ解析では、喫煙は有意な危険因子として同定されなかった[4]。

リンパ球におけるACE2プロモーターの低メチル化は、ループス患者における転写活性化と相関しており[112]、ACE2の転写はメチル化によって制御されていることを示唆しているが、このメカニズムは系統的には調査されていない。

しかし、ACE2プロモーターの7つのCpGのうちの1つのCpGのメチル化は加齢とともに減少し、これらのCpGはプロモーターとエンハンサーの長距離コンタクトに囲まれており、時間の経過とともに変化する可能性があることが知られている[113]。

プロモーターのメチル化、ACE2発現、および疾患転帰との間に因果関係があるかどうかを理解するためには、ACE2遺伝子のビスルファイト配列決定とトランスクリプトーム解析および4次元クロマチン解析が必要である。

筋線維芽細胞

加齢とともに増加する筋線維芽細胞は高レベルのACE2を発現する[124]ため、筋線維芽細胞はSARS-CoV-2に感受性が高く、筋線維芽細胞の割合が高い高齢者はCOVID-19感染に感受性が高い可能性がある。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610120301088

レニン・アンジオテンシン系

SARSの病態解明は、ACE2が免疫、線維化、血圧、代謝を制御するレニン-アンジオテンシン系（RAS）の一部であることが複雑に絡んでいる。ACE2は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の生成物であるアンジオテンシンIIを切断することで、アンジオテンシン変換酵素（ACE）による血管収縮に対抗する。

ACE2は血管拡張と炎症の抑制に関与している可能性が高く、マウスにおける敗血症誘発性およびSARS誘発性の重篤な急性肺損傷[114, 115]およびラットにおける喘息誘発性気道炎症[116]から部分的に保護している。

加齢に伴うDNAメチル化の変化はRASに影響を及ぼすことが知られている[14, 117, 118]。肺動脈性肺高血圧症および慢性閉塞性肺疾患を有するCOVID-19患者の肺におけるACE2遺伝子発現を解析したところ、ACE2発現とCOVID-19重症度との間に相関関係が見出された[111]。

したがって、ACE2の加齢に関連した調節障害は、加齢がCOVID-19の合併症の危険因子である理由、および心血管疾患と高血圧がCOVID-19のより侵攻性の高い病型を発症しやすい理由を説明しうる。

ACE阻害薬

中年以降に血圧をコントロールするために一般的に使用されるACE阻害薬の効果は、一般的にCOVID-19では中性であると考えられている[119、120]。RASにおけるこれらの相反する役割のため、ACEを阻害するとACE2の発現が増加するようであるが、これはまだ知られていない保護機能を提供している可能性が高い [121]。

ACE2の発現を阻害するか、またはACE2へのアクセスを阻害すると、ウイルスの侵入を防ぐことができるが、血管収縮や高血圧を引き起こす可能性がある。代わりに、ACE2を標的とした最も有望な治療戦略は、ヒト組換え可溶性ACE2を気道または血液中に注入してSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質受容体と結合させ、ACE2が宿主細胞表面でACE2と結合するのを防ぎ[122]、細胞感染率を低下させることである。

サーチュインとNAD+

サーチュインは、ストレス抵抗性と病原体防御の多くの側面を制御するNAD+依存性リジンデアシラーゼのファミリーである。SIRT1は核内ヒストン脱アセチル化酵素であり、ウイルスの複製および慢性炎症を抑制する[123]。SIRT1 は ACE2 のプロモーター領域に結合することで、細胞ストレス下で転写をアップレギュレートする [124]。

老化の間、そしておそらく特にCOVID-19の過程では、NAD+のレベルが低下する。これは、SARS-CoV-2に感染したマウスおよびヒトにおいて、CD38+グリコヒドロラーゼ[125]によるNAD+消費の増加、およびポリADP-リボシルトランスフェラーゼであるPARP9、PARP10、PARP12およびPARP14の転写の増加によるものと考えられる[78]。

コロナウイルスはまた、NAD+をさらに減少させるADP-リボシルヒドロラーゼも保有しており、明らかに細胞のシグナル伝達、DNA修復、遺伝子調節、およびアポトーシスを混乱させる[14, 126, 127]。

 

NLRP3の活性をネガティブに制御することで、SIRT1と関連タンパク質SIRT2は、敗血症時の急性肺炎の抑制に重要な役割を果たしていると考えられている[75]。例えば、SIRT1を欠損したマウスは、細胞間接着分子1（ICAM-1）および高可動性グループボックス1（HMGB1）を含む肺前炎症性メディエーターの産生が増加し、肺クラウディン-1および血管内皮カドヘリンの発現が劇的に減少するなど、炎症性メディエーターの活性化が悪化していることを示している[128]。

さらに、糖尿病モデルのマウスにおけるNAD+枯渇の結果として、DNA修復が阻害され、肺の炎症、老化、線維化を引き起こしている[129]。SIRT1はまた、TNF-αプロモーターのH4K16の脱アセチル化を介して急性炎症反応を減衰させる [130]。

別の核内サーチュインであるSIRT6は、H3K9を脱アセチル化することでNF-kBシグナルを減衰させる[131]。したがって、加齢に伴うNAD+の低下、および既知のSIRT1およびSIRT6のゲノム上での誤局在化[90、132]は、COVID-19症状の加齢依存性の主な原因となりうる。

そのため、NMNおよびNRなどのNAD+前駆体[133]は、特に高齢者におけるCOVID-19の可能性のある治療法として示唆されている[78]。NAD+補充がSARS-CoV-2の初期段階で複製を減少させるために有益であるかどうか、または急性COVID-19の間のNAD+治療が回復を早めることができるかどうかを決定するためには、臨床研究が必要である。

生体時計

過去10年間で、DNAメチル化パターン[134-136]、炎症[137]、遺伝子発現パターン[138]、虚弱性[139、140]、血清タンパク質[141]、およびIgGグリコシル化[142-144]に基づくものなど、ヒトの健康と長寿を年表年齢よりも正確に予測するために、さまざまな生体時計が開発されてきた。

これらの時計は、個人の老化速度および全体的な回復力を定量的に測定するものであることから、生体時計は、リスクのある集団を特定し、その集団の中で誰が重度のCOVID-19に最も進行しやすいかを予測するのに有用であると考えられる。

エピジェネティック・クロック

双生児研究に基づく推定では、予測されるCOVID-19表現型に対する非遺伝的因子の寄与は50％であり [145] 、老年期の総疾患負担は約80％であるとされている [146]。実際、カロリー摂取などのエピゲノムに影響を与える生活習慣因子はCOVID-19に対する感受性を高める可能性がある。

エピジェネティックな年齢は、さまざまな疾患の状況下では慢性年齢よりも高く、長寿のヒトでは低く、エピジェネティックな年齢が生物学的な年齢を反映しているという強い証拠を提供している [134, 147]。

エピゲノムへの加齢に伴う変化は、T細胞機能、サイトカイン産生、マクロファージパターン認識などの免疫系に重大な影響を及ぼす。DNAメチル化は、免疫系の造血細胞を含むいくつかの哺乳類組織において、老化時計のペースを設定していると考えられている [95, 96]。

特定のCpG部位におけるDNAメチル化を測定するエピジェネティック時計は、生物学的年齢および疾患感受性の最も広く使用されている指標である[134, 147]。メトホルミン、成長ホルモンおよびデヒドロエピアンドロステロンの薬物カクテルを用いた胸腺の修復は、エピジェネティック時計の約1.5年の逆転とともに、免疫産生の特徴であるナイーブT細胞の増加および産生期のPD-1+ T細胞の減少の逆転をもたらした[96]。

エピジェネティックな年齢は、生活習慣因子や年齢に関連した併存疾患の変化がCOVID-19に対する感受性をどのように高めるかを予測する上で、年代的な年齢よりも優れたバイオマーカーとなりうる。我々は、何千人ものCOVID-19患者から採取した末梢血サンプルのDNAメチル化年齢を測定し、メチル化年齢の測定値を臨床転帰と相関させることで、この両方を検証したいと考えている。

グリコシル化時計

加齢中のグリコシル化の変化はまた、高齢者を重度のCOVID-19に素因する可能性がある[148]。グリコシル化は、シアル酸、マンノースおよびフコースなどのグリカンと呼ばれる炭水化物が、タンパク質または脂質に共有結合的に、通常は細胞表面上または血流中に付着する酵素的プロセスである。

個人の糖鎖のレパートリーは、免疫グロブリン[149]に付着しているN-糖鎖のタイプが顕著な例であるが、喫煙や貧弱な食生活などの年齢や環境因子[148]によって変化する。IgGに付着している糖鎖のタイプは、IgGのプロおよび抗炎症特性に影響を与える[150]。

IgGsのガラクトシル化の減少は、中心性脂肪率[151]および糖尿病の文脈での炎症と関連している[152]。IgGのグリコシル化に基づく生体時計は、10年以内の年齢を予測することができ、臨床パラメータを含めることで改善することができる[144]。したがって、加齢に伴う糖質の変化は、生物学的年齢の指標となり、COVID-19の重症度を予測する可能性がある。

高度糖化最終生成物（AGE）

加齢はまた、細胞外コンパートメントに循環する還元糖がタンパク質および脂質に共有結合して高度な糖化最終生成物（AGE）を形成することによって、非酵素的糖化を介して糖質を変化させる。

AGEsは欧米の食事に大量に存在し、食事中のAGEsの消費量が多いと血清TNF-αが増加する [153]。AGEsは高血糖状態で蓄積する傾向があり、2型糖尿病や肥満などの多くの加齢関連疾患の病態に寄与している[154]。

AGEsは、炎症プログラムがSARS-CoV-1 3aタンパク質によって活性化されるウイルス感染の初期段階[155]において、NLRP3炎症アソームを阻害することにより、高齢者におけるCOVID-19の重症度を増加させる可能性がある[156]。AGEsはまた、プロ凝固経路を活性化する役割も果たしており[154]、潜在的にCOVID-19患者で観察されるDICに寄与している。

高齢者に特有のグリコシル化パターンもまた、ウイルスの侵入に影響を与える可能性がある。SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、コロナウイルス間で高度に保存されているグリコシル化 [157] されている。SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1とグリコシル化された22個のN-リンケージのうち20個を共有している[157]。

ヒトインフルエンザウイルスの場合、上気道と下気道を覆う細胞表面のシアル酸構造の変化が、ウイルスのトロピズムと年齢に依存した結合効率を決定する[158]が、加齢に伴うコロナウイルススパイクタンパク質の変化が、ウイルスの伝達と病原性にどのように影響を与えるかは、まだ知られていない。

COVID-19の予後マーカーとして糖化を使用する場合は、無症状の患者を含むCOVID-19の重症度が異なる何百もの患者サンプルの糖化をマッピングする必要があるだろう。

免疫時計/IMM-AGE（免疫年齢）

個人間では、免疫系の不均一性は加齢とともに増加し[18]、感染症への感受性の違いを説明する可能性がある。最近、IMM-AGE（免疫年齢）と呼ばれる免疫系に基づく生体時計が開発されたが、これは高齢者の全死亡率をDNAメチル化時計よりも正確に予測するものである[137]。

IMM-AGE（免疫年齢）は、免疫細胞の頻度と遺伝子発現の変化を個人内で縦断的に追跡し、個人の恒常的な免疫状態が経時的にどのように変化するかを計算で予測することで、ヒト間の免疫の不均一性の限界を克服している。個人の免疫細胞タイプの組成にはばらつきがあるが、これらの変化は3つの段階に分かれており、年齢と相関し、全体的な生理的回復力を示す共通の「アトラクターポイント」に収束している[137]。

このようにして、IMM-AGE（免疫年齢）は年齢と免疫系のリモデリングとの間のエントロピーな関係を測定し、その速度は生存を予測することができる。

IMM-AGE（免疫年齢）は心血管系に対する炎症の影響を捉えて予測することさえ可能であり、COVID-19による死亡率は心血管疾患および炎症と密接に関連しているため、この時計はCOVID-19に感受性のある患者を識別する上で最も正確であることが証明されるかもしれない。

ウイルス感染がこれらの生体時計や他の生体時計をどのように変化させるのか、また、生体年齢の変化がCOVID-19の重症度を予測するのかどうかを決定するためには、さらなる研究が必要である。

免疫力を向上させるゲロプロテクター

高齢化は、基礎となる合併症とは無関係に、COVID-19致死の最大の危険因子である[4]。この驚くべき事実により、多くの研究者は、ゲロプロテクターと呼ばれる老化そのものを標的とする分子が、高齢者の感染症と闘うために使用できるのではないかと推測するようになった[5, 159]。

主に細胞代謝の調節を介して、哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）シグナル伝達経路は、抗原提示、免疫活性化、分化、サイトカイン産生などのいくつかの免疫機能を制御している[160, 161]。

低用量のmTOR阻害薬は、高齢者においてホルモン効果を示し、免疫を改善し、感染率を低下させるようである[162, 163]。mTOR阻害薬を6週間服用した65歳以上の人は、インフルエンザワクチンを接種した際、より強固な反応を示し、T細胞枯渇マーカーPD-1のレベルの低下を示した[162]。同様の臨床試験では、mTOR複合体1（mTORC1）阻害薬を6週間投与した1年後にも感染からの保護と抗ウイルス遺伝子発現の増加が観察されたが[163]、この結果は第3相試験では再現されなかった。

メトホルミン

5’AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、mTOR経路を阻害する血糖降下作用を持つ老年保護薬であるメトホルミンは、高齢者の重症SARS-CoV-2感染症対策薬としての可能性も示唆されている。

インスリン感受性を高める抗ウイルス効果[164]に加えて、メトホルミンは、ミトコンドリア代謝の改善、炎症性サイトカインの減少、ゲノム不安定性からの保護、細胞老化の減少[165]など、数え切れないほどのアンチエイジング効果をもたらし、これらはCOVID-19に対する老化体の抵抗力を強化する可能性がある。

現在進行中のTargeting Aging with MEtformin（TAME）臨床試験などの結果から、これらの抗老化薬がSARS-CoV-2感染に対する保護効果があるかどうかが明らかになるはずである[165, 166]。

ここから先はどうなるのだろうか？

SARS-CoV-2感染症が高齢者でより重症化し、致死的になる理由はわかっていないが、免疫細胞のレパートリー、エピゲノム、NAD+レベル、炎症酵素活性、生体時計、ヒトおよびウイルスタンパク質の共有結合的修飾などの変化を含む実行可能な仮説が浮上してきている（図3）。まだまだ多くのことが解明されていない。

サイトカインの嵐と凝固症の基礎を理解することに加えて、SARS-CoV-2がなぜ高齢者では容易に広範囲の組織に損傷を与え、若年者ではほとんど損傷を与えないのかは不明である。

また、高齢者が血清転換の際に機能的免疫が強くなるのか弱くなるのか、若年者に比べてどのくらいの期間保護が持続するのかも明らかになっていない。高齢者では、ワクチン接種に対する免疫反応も弱いか欠陥があることが多く[18, 167, 168]、自己免疫が増加する[169]。

したがって、SARS-CoV-2に対するワクチンを設計する際には、高齢者が若年者ほどワクチンにうまく反応しない可能性があることを考慮することが重要であろう。高齢者におけるSARS-CoV-2感染の長期的な影響を追跡する研究はまた、肺の線維化やびらん、微小虚血イベント、心肺機能障害、神経心理学的障害などのCOVID-19病理学的な長期的な健康影響を理解するためにも重要である[170]。

これらは、COVID-19の重症例から回復した中高年の人々のウイルス抵抗性および寿命を大幅に減少させる可能性がある。COVID-19および他のウイルスパンデミックと闘うための最も刺激的で影響力のある技術は、老化に対する身体の防御を活性化する技術である[5, 166]。最終的には、この分野の進歩により、細胞および組織の年齢を逆転させることも可能になるかもしれない[171-174]。

 

COVID-19感受性を高める加齢に伴う変化 加齢に伴う免疫系の変化としては、免疫産生、T細胞の多様性の変化、および炎症を伴うことで知られる自然免疫系の慢性的な活性化が挙げられる。これらの老化免疫系の特徴は、急性臓器障害、DICおよび多臓器不全を引き起こすだけでなく、SARS-CoV-2ウイルスをクリアし、サイトカインの嵐を開始し、持続させる体の能力を低下させる。

加齢に伴うNAD+の低下は、高齢者ではNLRP3とインフルマソームの抑制を低下させ、サイトカインストームをさらに悪化させる。コロナウイルスはまた、ADP-リボシルヒドロラーゼを有しており、高齢者ではすでに低下しているNAD+レベルをさらに低下させる。

加齢に伴うエピジェネティックな環境の変化は、免疫細胞の組成と機能に変化をもたらし、免疫系の感染に対する応答能力を低下させる。ACE2のエピジェネティックな制御異常もまた、高齢者におけるウイルス負荷の増加に影響を与える可能性がある。

老化中のRASの制御異常、および心血管疾患、高血圧、COPD、肥満などの年齢関連疾患の文脈でのRASの制御異常は、COVID-19感染の重症化に寄与している。

様々な免疫シグナル伝達経路を制御するグリコームは、加齢中および代謝性疾患の文脈で変化する。例えば、IgGガラクトシル化の減少は慢性炎症に寄与する。生物学的年齢の異なるバイオマーカーを測定する生物学的時計は、COVID-19感受性の増加を、進行した年代よりも正確に説明することができるかもしれない。

図3

図3. COVID-19感受性を増加させる加齢に伴う変化。加齢に伴う免疫系の変化としては、免疫産生、T細胞の多様性の変化、炎症として知られる自然免疫系の慢性的な活性化などがある。これらの老化免疫系の特徴は、急性臓器障害、DICおよび多臓器不全を引き起こすだけでなく、SARS-CoV-2ウイルスをクリアし、サイトカインの嵐を開始し、持続させる体の能力を低下させる。

加齢に伴うNAD+の低下は、高齢者ではNLRP3とインフルマソームの抑制を低下させ、サイトカインストームをさらに悪化させる。コロナウイルスはまた、ADP-リボシルヒドロラーゼを有しており、高齢者ではすでに低下しているNAD+レベルをさらに低下させる。加齢に伴うエピジェネティックな環境の変化は、免疫細胞の組成と機能に変化をもたらし、免疫系の感染に対する応答能力を低下させる。

ACE2のエピジェネティックな制御異常もまた、高齢者におけるウイルス負荷の増加に影響を与える可能性がある。老化中のRASの制御異常、および心血管疾患、高血圧、COPD、肥満などの年齢関連疾患の文脈でのRASの制御異常は、COVID-19感染の重症化に寄与している。

様々な免疫シグナル伝達経路を制御するグリコームは、加齢中および代謝性疾患の文脈で変化する。例えば、IgGガラクトシル化の減少は慢性炎症に寄与する。生物学的年齢の異なるバイオマーカーを測定する生物学的時計は、COVID-19感受性の増加を、進行した年代よりも正確に説明することができるかもしれない。

 

略語

SARS-CoV-1：2003年に同定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
SARS-CoV2：2019年に同定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
MERS-CoV：中東呼吸器症候群コロナウイルス
COVID-19：コロナウイルス症2019
ARDS：急性呼吸窮迫症候群
TLR：Toll様受容体
TCR：T細胞受容体
DIC：播種性血管間凝固
IL．インターロイキン
ACE：アンジオテンシン変換酵素
ACE2：アンジオテンシン変換酵素2
RAS：レニン-アンジオテンシン系
SIRT1-7：サーチュイン1-7
AGE：高度糖鎖最終生成物
NLRP3NOD-、LRR-およびピリンドメイン含有タンパク質3
IMM-AGE：免疫年齢
PARP：ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ
NAD+：ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド
NMN：ニコチンアミドモノヌクレオチド
NR．ニコチンアミドリボシド
SARS-CoV-1 ORF3a：SARS-CoV-1オープンリーディングフレーム3a
NK細胞：ナチュラルキラー細胞
NF-κB：活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー
PD-1．プログラムされた細胞死タンパク質1
IgG：免疫グロブリンG
IgE：免疫グロブリンE
AM：肺胞マクロファージ
CRP：C反応性タンパク質
CMV：サイトメガロウイルス
GCSF：顆粒球コロニー刺激因子
IP-10．インターフェロンガンマ誘導性タンパク質10
MCP-1：単球化学吸引性タンパク質-1
MIP-1α：マクロファージ炎症性タンパク質1α
TNF-α：腫瘍壊死因子α
mTOR：ラパマイシンの哺乳類標的
mTORC1．ラパマイシン1の哺乳類標的
AMPK：5’AMP活性化プロテインキナーゼ
TAME：メトホルミンによるターゲティングエイジング
HDAC：ヒストン脱アセチル化酵素
CCR1：C-Cモチーフケモカイン受容体1
CXCR2．CXCケモカイン受容体2
ICAM-1：細胞間接着分子1
HMGB1：高移動度グループボックス1