神経系：不顕性のSARS-CoV-2感染標的
jnnp.bmj.com/content/early/2020/06/23/jnnp-2020-323881
序論
ニューロフィラメント軽鎖（NfL）は、神経細胞骨格の中で最も豊富で可溶性の高いタンパク質であり、軸索損傷時に放出される。
NfLの脳脊髄液（脳脊髄液）および血清レベルの上昇は、神経系のいくつかの炎症性および変性神経障害を有する患者において、臨床および放射線活動と相関して実証されている1。いくつかの臨床報告によると、COVID-19患者は、頭痛、低睡眠、gegeusia、意識変化などの非特異的な症状を含む神経学的症状に苦しむことが示されている2。
本研究の目的は、COVID-19患者の神経系への関与を調べるために、神経症状の存在を評価し、軸索損傷のバイオマーカーとして血清NfLレベルを測定することにより、神経系への関与を調べることである。
全体では，107 例の患者がポイント有病率調査に含まれており，25 例は女性（23.4%），平均年齢は 66 歳（SD 1.9）であった．呼吸不全の重症度によりICUへの入院を必要としたのは46例（43%）であった。
合併症は91例（85%）に認められ、主に高血圧（69.2%）、糖尿病（25.2%）、心血管疾患（23.6%）であった。呼吸不全と発熱が多かった（それぞれ91.6%、96%）が、下痢はよりまれに認められた（23.4%）。
神経学的症状は59例（85.5%）に認められ、最も多かったのは倦怠感（68.1%）、運動機能低下（31.9%）、筋肉痛（23.2%）、運動機能低下（21.7%）、意識変化（18.8%）、頭痛（17.4%）、眩暈（8.7%）、失神（8.7%）であった。焦点症状、視覚、言語、言語機能障害を呈した症例はなかった。詳細なデータは表1に報告されている。
考察
我々の知見は、COVID-19患者において、特に重篤な臨床経過や、特定の神経学的症状や徴候を示さない患者においても、付随的な軸索損傷が起こりうることを示唆している。
COVID-19の経過における神経軸索損傷のメカニズムはまだ解明されていないが、疾患の重症度に関連していると思われる高凝固性、低酸素、サイトカインストーム2が神経系損傷の主な原因ではないかという仮説を立てることは可能である。
COVID-19の過程で最近報告された灌流異常と不顕性虚血性脳卒中は、神経学的合併症の誘発における凝固機能の異常の役割の可能性を補強している5。
いくつかの非特異的な症状（頭痛、疲労、めまい、低脳症、低汗症）の神経学的性質については、未解決のままである。これらの症状を報告した患者では、血清NfLの有意な上昇は観察されなかったが、これは全身疾患の結果を反映している可能性がある。
しかし、多くのSARS-CoV-2感染患者でNfLレベルが上昇し、より長く、より重篤な疾患と有意に関連しているという我々の知見は、神経系がCOVID-19の標的となりうることを示しており、明らかな神経症状のない患者においてもCOVID-19の標的となりうることを示している。
これらの観察結果は，COVID-19の進行中の軸索損傷，したがって神経系の関与を考慮することにつながり，急性期および経過観察中のSARS-CoV-2患者の臨床管理およびモニタリングに重要な影響を与えるものである．我々の知る限りでは、本研究はCOVID-19患者のコホートにおける軸索損傷の測定可能で明確なバイオマーカーを体系的に評価した初めての研究であり、今後の研究のための重要なポイントとなり得る。
我々の研究にはいくつかの限界がある。それは、入院していてより重症な症例のみを評価していること、コロナウイルス感染中に起こりうる筋損傷をNfLで特定できないことなどである。
我々の患者には末梢神経系の関与を示唆する症状や徴候はなかったが、NfLレベルを分析する際には、中枢神経系と末梢神経系の両方の損傷がNfLレベルに影響を及ぼす可能性があることを考慮しなければならない。
さらに、我々のコホートでは腰椎穿刺が行われていなかったため、血清と脳脊髄液のNfL値を比較することができないであったが、NfL値は炎症性、変性性、感染症関連の神経学的状態の違いによって高い相関関係がある1。
広範な臨床的・非臨床的調査によるフォローアップ研究は、COVID-19患者で持続的な神経障害が起こるかどうかを示し、長期的な神経学的後遺症の発生と神経系の病変の予後を明らかにするのに役立つであろう。
コロナウイルス：無症候性の人でも肺障害を発症することがある
現代医学は科学の重要性を正しく強調している。しかし、その焦点があまりにも多くの場合、医療の真のポイントである「ケア」から私たちの注意を逸らしてしまう。これは、ウィリアム・オスラー（1849-1919）の「病気ではなく患者に気を配ること」という諭しによってうまく捉えられている – 不注意な開業医によって古風な臭みとして扱われる感情である。
私は、2人の特定の患者からCOVID-19感染症について教えてもらい、私が肺炎の管理についてどのような専門知識を持っていると思っていたかに挑戦したときに、彼のアドバイスの真実を再発見した。
私の病院に来院したCOVID-19の最初の患者は、おそらく当時多くの他の病院の初期患者の典型的なものであった。その患者は肺炎を患っていた高齢の男性で、まだ新しいコロナウイルスの検査は受けていないであったが、肺炎を患っていると思われてった。専門家チームは慎重に彼を評価し、高流量酸素を処方し、呼吸器病棟で彼を監視した。その夜、彼は突然死した。
二人目の患者は、機械換気のために集中治療室に運ばれた中年女性であった。最近の死で私は緊張していたので、彼女の評価をしに行った。病棟に向かう途中、私は私を待っている状況を想像した。患者は息を切らし、ほとんど話すことができず、血液中に酸素を送り込もうとして胸が張り裂けそうになっているような。
私は完全なPPEでデッキアウトし、すぐに換気のために彼女を鎮静化する準備ができて到着したとき、私は間違ったベッドに到着したと思った。彼女は椅子に楽々と座り、携帯電話で娘に話しかけながら、私の姿に困惑していた。用心深い同僚だと思ったが、念のために彼女の血中酸素飽和度を測定した。彼女の外見から、私は正常値（100%）に近いと思っていた。しかし、それは75%、、意識があるかないかのレベルだった。
無音の肺損傷
私はすぐに、COVID-19の進行した患者の多くは、突然倒れて亡くなるまで、重度の呼吸器疾患の特徴がないことを知った。この初期の教訓の背後にある科学は今、中国の武漢からの研究で、完全に無症状の患者のCTスキャン上の病理学的な肺の変化が記述されており明らかになりつつある。無症状での感染は、MRSAやC diffなどの他のウイルス性感染症では珍しいことではないが、SARS-CoV-2（COVID-19の原因となるウイルス）で印象的なのは、基礎となる臓器の損傷を伴う可能性があるということである。
研究者たちは、SARS-CoV-2感染に特異的ではなく、肺疾患の他の多くの形態で見られる可能性がある肺組織の炎症と一致する病変を発見した（医学用語を使用すると、グランドグラスの不透明度と圧密）。このような変化にもかかわらず、患者は重度の息切れなどの典型的な肺炎の症状を示さないのはなぜなのか、謎のままである。
この研究に参加した患者の約4分の1は発熱、咳、息切れを発症したが、多くは発症しなかった。感染に対する特異的な反応は、COVID-19のいくつかの難問の一つである。例えば、なぜCOVID-19は特定のグループを対象とし、他のグループを対象としないのか、全く同じ人口統計学と健康状態を持つ二人の人々は、スペクトルの反対側の端で病気を表現する可能性がある。研究は、症状の不在が害の不在を意味するものではないことを補強している。
リスク
活動的な病理学的検査を受けているにもかかわらず症状がないことは、感染者と公衆の両方にリスクをもたらする。現在のアドバイスでは、無症状の場合は自宅で安静にしていることが推奨されており、病院への遅刻や突然死のリスクが明確になっている。
そして、公衆衛生上の悪夢がある。SARS-CoV-2に感染した人の40-45%が無症状のままであり、ウイルス負荷は活動的な人と同じくらい高い。さらに、スクリーニング検査では最大20%の偽陰性率があり、感染していないと誤診されることもあり、問題の規模はさらに大きくなっている。これらは、最大 14 日間ウイルスを流し続ける秘密の送信者であり、検査戦略の有効性や、温度チェックなどのスクリーニング検査の使用について明確な疑問が提起される。
証拠の断片は、主に多くの小規模でばらばらな研究から、ゆっくりと組み合わされている。エビデンスの質と量が拡大し、SARS-CoV-2の理解が深まるにつれて、全体像がまとまってくるだろう。しかし、科学的には、目の前の患者をどのように管理するのが最善かについて医師に伝えるにはまだ不十分である。
CTスキャン上の病変だけでは、どのような治療が必要かを判断することはできない。やはり、臨床的判断に基づいた個人の判断が必要である。したがって、科学的な理解が深まっても、私は新たな信念を持ってオスラーのアドバイスを適用する：五感をフルに使って患者さんに接することである。彼らはあなたが知る必要のあることを教えてくれるであろう。
サイレント低酸素症
www.ajemjournal.com/article/S0735-6757(20)30390-9/pdf
沈黙の低酸素：COVID-19患者における臨床悪化の前触れ
2020年5月14日
COVID-19 サイレント低酸素症 SARS-CoV-2ウイルスに感染した患者は、まったく無症状であることを含め、さまざまな症状を呈することがある。症状がない、または最小限であるにもかかわらず、一部の患者ではパルスオキシメーターの測定値が著しく低下することがある。これは「無症候性」または「無気力性」低酸素症と呼ばれている（Ottestadら、2020年[1]）。
72歳男性の症例
我々はCOVID-19症候群の72歳男性の症例を提示するが、症状は最小限であったが末梢酸素飽和度の測定値が低い状態で救急部に来院した。患者はその後数日で悪化し、最終的には圧倒的な多臓器不全の結果として死亡した。
この症例は、SARS-CoV-2 感染症患者の評価における末梢酸素測定の有用性を強調している。救急部から退院した患者によるパルスオキシメトリの自己監視は、さらなる評価のために再来院が必要な患者を特定するための可能性のある方法である。
新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2への感染は、COVID-19症候群の発症をもたらす [2]。感染の臨床症状は、まったく無症状のものから重度の呼吸不全および死亡に至るまで多岐にわたる [3]。
SARS-CoV-2ウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を用いて宿主に感染する [4]。ACE2受容体は、肺、脳、腸、心臓など多くの臓器に発現する膜結合型アミノペプチダーゼである[5,6]。
肺組織の病理組織学的検査の報告では、マクロファージおよび単球優位の肺胞性および間質性滲出性炎症、ならびに局所的な呼吸器上皮剥離、出血、および2型肺炎球の増殖が報告されている[7,8]。患者は、二次性血球貪食性リンパ組織球症に類似したサイトカインプロファイルを有する高炎症性症候群を発症することがある [9]。
SARS-CoV-2感染患者の中には、患者の症状に比例しない低酸素症の発症という珍しい臨床像が見られることがある。これは無症候性低酸素症または無気力性低酸素症と呼ばれている [1,10,11]。
Gattinoniらは、この臨床像はCOVID肺炎（L型）の表現型を表しているのではないかと提案している。別の表現型であるタイプHは、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に見られる表現型に類似している[12]。
対照的に、Ziehrらは、疾患過程の初期に挿管された患者のコホートを報告している。このコホートでは、コンプライアンスが低く、ARDSのベルリンの定義と一致した一様な症状が見られた [13]。間違いなく、COVID-19で発見された呼吸力学の我々の理解は、追加の研究が報告されるように進化し続けるであろう。
症例
以下の症例要約では、最小限の症状で提示されたが、酸素飽和度の劇的な減少を持っていることが発見された患者を記述する。
糖尿病、高血圧、肥満の既往歴を持つ72歳の男性が息切れの評価のために救急外来に来院した。この患者は発症の3週間前に臨床症状からインフルエンザと診断され，オセルタミビルで治療を受けていた。
患者の報告によると，症状は軽度の咳で，血の混じった痰は少なかった．発熱，筋痛，頭痛，下痢，味覚・嗅覚の低下は認めなかった。
診察日当日，呼吸困難を感じた娘が来院した。患者の自宅に到着した救急隊員は、患者の酸素飽和度（SpO2）が85％で、呼吸数と呼吸努力は正常であることを確認した。患者には補助酸素が投与され、救急部（ED）に運ばれた。救急部に到着した患者のバイタルサインは血圧118/77mmHg、心拍数80回/分、呼吸数14回/分、室内空気中のSpO2 88％、体温38.8℃であった。
診察の結果，急性の苦痛はなく，発話も明瞭であった．呼吸音は目立たない程度であった。その他の検査では急性の異常は認められなかった。非再呼吸マスクを用いた15L/分の補助酸素とアルブテロールを定量吸入器で投与した。酸素飽和度は97％まで上昇した。
臨床検査では，血糖値 170 mg/dL，炭酸水素塩値 25 mEq/L，クレアチニン値 4.06 mg/dL，乳酸値 0.4 mg/dL，白血球数 6.6 × 103 /μL であった．白血球鑑別ではリンパ球減少は10.5％（正常は20～40％）であった。
ポータブル胸部X線検査では両側に肺門周囲膿瘍が認められた．患者は多巣性肺炎，SARS-CoV-2感染の可能性，急性腎障害のため，医療集中治療室（MICU）に入院した（図1）。
翌日、SARS-CoV-2検査結果は陽性であった。 MICUに入院している間に病状が悪化し，初診から約24時間後に気管挿管された． 翌日には間歇的にショック症状を呈し，多臓器不全を伴う血管抑制剤の投与を必要とした。
緩和ケアサービスの相談を受けた家族は、ケアをエスカレートさせないことを決定し、患者は病院8日目に死亡した。 本報告では、SARS-CoV-2感染によるCOVID-19の患者で、臨床症状に比例しない低酸素症を呈した患者について述べた。この “無症候性低酸素症 “は、患者が突然死のリスクが高いかどうかを判断するために、医療提供者が見ることのできる臨床的徴候であるかもしれない。
パルスオキシメトリ装置を用いた在宅モニタリングにより、医学的評価と支持療法を必要とする患者を早期に認識できるかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。