コロナウイルス　消化器症状

消化器症状のあるコロナウイルス病（COVID-19）患者の臨床的特徴：164症例の報告

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7205655/

過去のコロナウイルス

コロナウイルスは、鳥類や哺乳類を宿主とするウイルスの一群である。コロナウイルスは、宿主の呼吸器系、消化器系、神経系に急性または慢性の損傷を引き起こす可能性がある広範な組織トロピズムを示している。過去20年の間に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、2019-nCoVという3つの異種コロナウイルスがヒトに感染し、世界の公衆衛生に深刻な影響を与えてきた。

2003年には、香港のアモイガーデンで320人のSARS患者が発生し、患者の66％が下痢を経験した。このアウトブレイクは、SARS-CoVによる水源の汚染に関連していることが判明した[7]。消化器症状はMERSの比較的一般的な臨床症状である[8]。

また、MERS患者37人の823検体中14.6％の糞便からウイルス核酸が検出された[9]。

SARS-CoV2

SARS-CoV-2は前述のコロナウイルスと類似しており、消化器症状も引き起こすことが知られている。Zhongら[10]は、1099人のCOVID-19患者を調査し、下痢はわずか3.7％、嘔吐は5％であったことを示した。しかし、Fangら[3]は、武漢地域の患者の79.1％が胃腸症状を経験したことを示した。

我々の研究では、COVID-19患者の32.5％に消化器症状があり、主に食欲不振（56.7％）、下痢（37.8％）、吐き気（16.5％）であった。特筆すべきは腹痛と嘔吐であった。

武漢地域のCOVID-19患者における消化器症状の発生率は、中国全土のCOVID-19患者における消化器症状の全体的な発生率よりも有意に高かったが、これはSARS-CoV-2の病原性に関係している可能性があると考えられる。武漢は発生の震源地であるため、武漢のCOVID-19患者は中国全土の他の地域よりも重症化していった。

SARS-CoV2　2つのタイプ

SARS-CoV-2は大きく2つのタイプに進化した。より攻撃性が高く広がりが早いL型と、進化が古く攻撃性が低いS型である。

Tangらは、S型は武漢で分離されたウイルスの3.7％、武漢市外で分離されたウイルスの38.4％に認められたのに対し、L型は武漢で分離されたウイルスの96.3％、武漢市外で分離されたウイルスの61.3％に認められた[11] 。そのため、我々のコホートにおける消化器症状の発生率は、Fangらの報告よりも低かった。

この研究では、消化器症状を経験した患者の糞便中に赤血球および白血球は確認されなかったが、これはウイルス感染症に特徴的な所見であった。胃腸症状のない患者と比較して、胃腸症状を有する患者は重度のCOVID-19を有する可能性が高い。最近のメタアナリシスでは、胃腸症状が重度のCOVID-19と関連していることも示されている[12]。

我々は、胃腸症状はウイルスの複製の程度と関連している可能性があり、重症度が高くなるとウイルス負荷が高くなることと関連していると推測している。さらに、この結果は、本研究で観察された胃腸症状とめまい、筋肉痛、疲労などの全身症状との相関性が臨床診断の難易度を高めていることを示唆している。

1つの可能性としては、医療スタッフが明らかな呼吸器症状を中心とした訓練を受けていたために、肺外症状が流行中に見落とされていた可能性が考えられる。

消化器症状を引き起こすメカニズム

SARS-CoV-2が消化器症状を引き起こすメカニズムは不明である。

COVID-19患者の消化器症状については、いくつかの説明が考えられる。

第一に、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）がSARS-CoV-2の宿主細胞受容体であることが示されている。ACE2は肺胞上皮細胞だけでなく、食道、小腸、大腸の上皮にも高発現している[13]、[14]、[15]。

これまでの研究では、SARS-CoVおよびMERS-CoV RNAがそれぞれSARSおよびMERS患者の便サンプルから検出されたことが明らかにされており[16,17]、コロナウイルスは消化管へのトロピズムを持っていることが示唆されている。

 

同様に、糞便中に検出されたSARS-CoV-2 RNAの消化管への脱落も報告されている[18]。COVID-19患者の剖検標本の電子顕微鏡検査でも、食道、胃、腸の損傷が認められている[19]。SARS-CoV-2の消化管へのトロピズムは、消化管症状と関連している。

したがって、SARS-CoV-2が消化管を攻撃している可能性があり、これがCOVID-19患者の消化管症状の存在を説明することになる。これらの証拠は、SARS-CoV-2が糞便を介して感染する可能性の根拠となった。

 

第二に、胃腸症状はサイトカインストーム症候群を介した間接的または直接的なSARS-CoV-2の影響の現れである可能性がある。過剰に活性化されたリンパ球は大量のサイトカインを分泌し、その結果、全身性炎症反応症候群を引き起こし、消化管の炎症や損傷を引き起こす[20]。

消化管症状を経験した患者では、CRP、乳酸脱水素酵素、α-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素のレベルが高かった。これらのデータは、胃腸障害とSARS-CoV-2感染によって誘導される炎症反応との間に相関関係がある可能性を示唆している。

 

第三に、胃腸症状は薬剤誘発性である可能性がある。抗生物質や抗ウイルス剤などの薬物治療の副作用が消化器症状と関連している可能性があるが、患者の消化器系にダメージを与えるかどうかはまだ調査されていない。

 

まとめると、武漢地域ではCOVID-19患者のうち、消化器症状を経験する割合が比較的高い。最も一般的な胃腸症状は、食欲不振と下痢であり、これらは通常、中等度または高熱を伴う。

消化器症状を経験する患者は重度の肺炎に罹患する可能性が高く、これは臨床医がCOVID-19のリスクが高い患者を特定するのに役立つ可能性があり、その結果、この症状の発生率を低下させることができる。

急性腹痛

COVID-19感染時の下痢の仮説的メカニズム

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32535231/

ここでは、COVID-19の下痢の病因形成に関与していると考えられる他の機序について議論したい。

第一に、COVID-19患者における下痢の厳密な定義を持つことの重要性を強調したい。したがって、少なくとも3回の排便（BM）が48時間以上続くことで定義される持続性下痢という用語の方が、このような状況ではより適切であるかもしれない2 。

便サンプル中のウイルス性RNAの存在は、COVID-19の下痢症例の53.4％までに認められているが、RNAの存在が下痢症状と相関しているかどうかは不明である1 。便サンプル中のウイルスの存在が、単なる傍観者／便の脱落なのか、それともその細胞病理学的効果によるものなのかは、まだ明らかにされてわない。

下痢が直接的な細胞病的効果によるものであれば、COVID-19では、非細胞病的原因と比較して、便中のウイルスRNAが有意に高い数で陽性であることが予想される。それにもかかわらず、以下の他のメカニズムも役割を果たし得る。

重度のCOVID-19は、インターロイキン（IL-2、IL-6、IL-7など）、腫瘍壊死因子（TNF）、顆粒球単球コロニー刺激因子3などのサイトカインレベルの上昇を伴うサイトカインストームを引き起こすことが知られている。これらの炎症性サイトカインは、血管/リンパ系を介してアクセスすることで、腸-脳軸を変化させることができる3 。

COVID-19患者における有意な腸内炎症を示す研究は限られている。しかしながら、持続的な下痢を伴うCOVID-19患者では糞便カルプロテキンが上昇しており、これは腸内炎症の亢進と一致している。

興味深いことに、糞中カルプロテチンはIL-6と相関していたが、クレアアクティブタンパク（CRP）やフェリチン2とは相関していなかった。COVID-19患者は腸内細菌叢が変化していることが知られているが4 、これは抗菌薬の使用、付随する感染症、重症化した病気そのものが原因である可能性がある。

腸内細菌叢の構成もまた、ウイルス誘発性炎症のために炎症性メディエーターの増加によって変化している可能性がある。抗生物質の使用は、腸内細菌叢、免疫系、抗体産生に大きな影響を与え、腸内からの SARS-CoV-2 のクリアランスを遅らせる可能性がある5 。

ACE-2 受容体の結合は、腸内細菌叢を変化させる可能性のある抗菌ペプチドの減少を伴う異常な mTOR 活性を有することが示されている 6 。さらに、経管栄養による経腸栄養は腸内細菌叢を変化させることが知られており、静脈依存性呼吸不全患者の腸出力の増加に寄与する可能性がある。

COVID-19の患者は、二次的な細菌感染の疑いがあるため、抗生物質による治療を受けるのが一般的である7 。これらの微生物薬剤（フルオロキノロン系薬剤やセファロスポリン系薬剤など）は、副作用として抗生物質による下痢を引き起こす可能性がある。

さらに、リトナビル・ロピナビル、ヒドロキシクロロキン、レムデシビルなどの抗ウイルス剤は、これらの患者の間で使用されることが多くなっており、下痢はこれらの薬剤の一般的な副作用である。これらの薬剤は、COVID-19患者において、疾患の経過中に一般的に使用されている。

これらの薬剤がSARS-CoV-2の糞便クリアランスに何らかの役割を果たしているかどうかは依然として不明である。過敏性腸疾患（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、および吸収不良症候群などの既往の消化器疾患を有する患者の下痢症状は、任意のウイルス感染症によって潜在的に悪化する可能性がある。

ACE2受容体はIBDの炎症組織で過剰発現しており、理論的にはCOVID-19 8を有するIBD患者の下痢のリスクを増加させる可能性がある。上述の因子が単独で、あるいは組み合わせてCOVID-19患者の下痢の原因となっているかどうかは不明である。

しかし、これらのメカニズムは、少なくとも一部では、下痢の場合に便のRNA検査が陰性である理由を説明することができる。COVID-19患者における下痢の病態および糞便伝播における役割を理解するためには、COVID-19患者における下痢の厳密な定義に基づく今後の研究が必要である。