hs-TnIの上昇によって示される心筋損傷を早期に認識することは、重症患者への適切なトリアージに役立ち、強心剤や血管抑制剤の使用に役立つ。しかし、高値は入院患者では一般的であり、心筋損傷の非吐血性の原因である可能性が高い。そのため、循環器内科の診察や下流の検査が不適切に使用され、心臓生理スタッフのリスクが高まる可能性がある。

腎マーカー

701人の患者を対象とした大規模な研究では、入院時の血清クレアチニン値の上昇は、凝固経路の有意な異常による重症度と相関していることが明らかになった [36]。また、これらの患者は機械換気を必要としたり、集中治療室に入れられる可能性が高いことも明らかになった。

一変量Cox回帰分析では、クレアチニン値の上昇も院内死亡率と関連していることがわかった（HR 2.99、95％CI：2.00、4.47）。蛋白尿、血尿、尿素値の上昇は、それ以上ではないにしても、同様のハザード比を示した。

興味深いことに、別の研究では、腎機能の血清マーカーよりも尿検査の方が重要な役割を果たす可能性があることが示されている [37]。この研究では、入院時のルーチン尿検査の異常は疾患の重症度と強く相関していた。

さらに、尿検査は血清腎バイオマーカーの評価よりも容易に腎機能障害を明らかにできる可能性があることを示唆している。しかし、これらの検査は入院時にしか実施されていないため、感染の初期段階にある患者では代償的な腎機能によって血清レベルの変化が不明瞭であった。

したがって、入院時の腎機能異常は、悪化のリスクが高いことを示している可能性があり、適切なトリアージを確実に行うことができる。

好中球/リンパ球比率(NLR)

メタアナリシス

好中球/リンパ球比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio: NLR）値は、重症疾患のCOVID-19患者で大幅に増加することがわかった。(SMD=2.404, 95% CI=0.98 to 3.82)、リンパ球/CRP比率　Lymphocyte-to-C-reactive protein ratio：LCR値　(SMD= -0.912, 95% CI= -1.275 to -0.550).

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25819

健康な韓国人患者の全年齢の平均NLRは1.65

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6039688/

メタアナリシスは、様々な種類の癌において、治療後の高いNLRとより悪い長期転帰との関連を示している。

ある研究ではNLR> 3.3の患者は高齢で、疾患が進行していた。

メタアナリシスでは、カットオフ値2.0から4.0の範囲にある治療前のNLRの上昇が、全原因死亡率の大幅な増加と関連する。

NLR> 4の乳がん患者へのNSAID使用は再発リスクが2倍減少する。

低アルブミン血症、リンパ球数が少ない、好中球の割合が低い、高レベルの乳酸脱水素酵素（LDH）、アンジオテンシンII、C反応性タンパク質（CRP）などの血液異常は、肺損傷の重症度と関連。

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2020.1750954

重症化リスク　マーカー

リンパ球数 1,000/μL 以下、CRP２.5 以上,、フェリチン430以上、下痢、CT上の浸潤影

www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200331_1.pdf

ダイアモンド・プリンセス号から当院に入院した症例では当初軽症
との連絡で本人も息切れを訴えていなかったにも関わらず、低酸素血症と広範囲の肺炎像を認め、ただちに集中治療室で治療を開始した症例もあった。

治療が必要となる重症化リスク因子を特定し、そのリスク因子のある症例では低酸素血症がみられない段階から治療を開始することで重症化を未然に防ぎ、集中治療室での治療が必要となる患者数を低減できる可能性がある。

CRP・高血圧・IL-6

COVID-19疾患の重症度を評価、予測するための免疫炎症性パラメーター

CRP、高血圧が最も高い予測可能性を示した。
IL-6は、重症度の評価に最も重要な役割を果たした。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32334118/

AST

中国のCOVID-19における肝障害のマーカーと死亡率との間の長期的な関連性

リンパ球減少症

中国での研究では、ほとんどの死亡患者が胸部CTスキャンで特徴的な肺のすりガラスの不透明度の変化を伴うリンパ球減少症と肺炎を発症した。

• リンパ球減少症（89.2％）
• 好中球増加症（74.3％）
• 血小板減少症（24.3％）
• ほとんどの患者の好中球対リンパ球比は5（94.5％）を超える。
• 全身免疫炎症指数は500（89.2％）超
• C反応性タンパク質レベル（100％）
• 乳酸脱水素酵素（ 93.2％）
• Dダイマー（97.1％）。
• すべての患者で、高レベルのIL-6（> 10 pg / mL）

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.26.20028191v1

コルチゾール

COVID-19による高血清総コルチゾール濃度と死亡率との関連性

www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30216-3/fulltext

重篤な病気や選択的手術による生理的ストレスは、視床下部-下垂体-副腎軸の活性化、コルチゾールの代謝低下、および結合タンパク質（例えば、コルチゾール結合グロブリン）の量の減少によって、血清コルチゾール濃度とバイオアベイラビリティを増加させる1, 2。COVID-19のコルチゾールに対する効果は現在のところ不明である。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の前身である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）が、副腎皮質刺激ホルモンに対する免疫原性反応を引き起こす可能性が示唆されている。

SARS-CoV-2にも同様のメカニズムが適用され、理論的には重症化に関連したコルチゾール不全を誘発することで罹患率と死亡率を増幅させる可能性がある1, 3 このプロセスがCOVID-19の病態生理に寄与しているかどうかを理解するために、COVID-19患者で観察された急性コルチゾール濃度を記述したコホート研究を行った。

 

COVID-19を有する患者群のコルチゾール濃度中央値は619 nmol/L [IQR 456-833]であったのに対し、COVID-19を有さない患者群では519 nmol/L [378-684]であった（p<0-0001）（付録p 2）。

多変量解析では、コルチゾール濃度が2倍になると、年齢、併存疾患の有無、および臨床検査値を調整した後、死亡のハザードが42％有意に増加することが示された（付録p 3）。コルチゾールの最適なカットオフ値は、最大選択順位統計を用いて選択された。

ベースラインのコルチゾール濃度が744nmol/L以下であったCOVID-19患者（268人［67％］）の生存期間中央値は36日［95％CI 24-不定］であった；一方、コルチゾール値が744nmol/L以上であったCOVID-19患者（135人［33％］）の生存期間中央値は15日［10-36］であった（log-rank test p＜0-0001；図）。

 

我々の知る限りでは、COVID-19を有する患者では急性期にコルチゾールストレス反応が顕著かつ適切に発現し、この反応はCOVID-19を有さない患者に比べて有意に高いことが初めて明らかになった。

言い換えれば、我々のコホートは、急性期にSARS-CoV-2感染による副腎不全を明らかに示さなかった。しかし、SARS-CoV感染症で観察されているように、患者は病気の経過の後半で相対的な副腎不全を示す可能性がある3 、集中治療室での長期滞在の文脈で観察されている1 。

この高い範囲でのコルチゾールアッセイの非線形性にもかかわらず、これらの値は、おそらく大手術を受けている患者で観察されるよりも高い、顕著なコルチゾールストレス反応を示している2。

我々のデータは、副腎機能低下症の患者がSARS-CoV-2感染症に感染した場合、急性副腎危機を予防するために、全身性グルココルチコイド療法を受けている人口の3％の患者によく見られる状況である5-に、グルココルチコイドの補充的な服用または高用量の投与が適切であることを示唆している。

テストステロン

低テストステロンのスクリーニングは、COVID-19による死亡リスクの高い男性の早期発見と治療のために必要である。

ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03086-z

COVID-19の重症度と死亡率は女性よりも男性の方が有意に高いという繰り返しの観察 [1] から、研究者は病気の進行における性ホルモンの役割を調査するようになった。中国[2]、ドイツ[3]、イタリア[4]からの最近の症例報告では、年齢や合併症とは無関係に、男性のCOVID-19患者における血清テストステロン値、炎症性サイトカイン、疾患進行、臨床転帰との間に強い関連性があることが強調されている。

イタリアの男性入院患者31人のコホートでは、計算された遊離（cFT）と総テストステロン（TT）レベルの有意な段階的低下は、一般病棟をベースにしたケアから呼吸器および集中治療の専門家へのエスカレーションの必要性と強く相関していた[4]。

総テストステロン値と遊離テストステロン値の間には、好中球数、LDH、PCT、CRP、フェリチンなどの炎症性マーカーとの間に有意な負の相関があり、リンパ球数との間には正の相関があった。TT値が5nmol/L以下および5nmol/L以上で、ICUに搬送される確率、または死亡する確率は、それぞれ14.18％［8.89-17.03］対0.60％［0.12-3.32］（p＜0.0001）、12.40％［6.77-16.43］対0.39％［0.07-2.26］（p＜0.0001）であった。同様の観察は、45人のドイツ人患者のコホートで行われ、約70％の患者がICU入院時にテストステロン値が低下し、その後の9人の死亡者のうち7人がTT値が有意に低下していた[3]。

急性疾患で入院した男性のテストステロン値の低さは、以前に発表されたデータに記載されており、同様に集中治療室への入院のリスクと疾患の重症度に直接関連しており、ARDSの発症の可能性、ICU滞在期間、死亡率などで測定されている[5]。

しかし、専門家のコメンテーターは、COVID-19の有害な臨床転帰に対する低テストステロンの潜在的な因果関係を示唆するために、疾患特異的なプロセスのための仮説を提示している。1 つの理論は、低テストステロン レベルは、重要な肺保護酵素であるアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 発現の誘導におけるテストステロンの役割のために理論的に有害である可能性がある。

確認されたCOVID-19患者の予後を予測するための新しい臨床的特徴の特定と検証

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556293/

本研究では、世界的なパンデミックを引き起こしたCOVID-19の疾患予後を予測し、死亡率を低下させるための予後バイオマーカーを同定することを目的としている。方法：COVID-19患者を対象とした。COVID-19患者を訓練群と試験群に無作為に分けた。

一変量解析および多変量Cox回帰分析を行い，トレーニング群のリスクモデルを確立するために選択された疾患予後シグネチャを同定した． さらに、試験群ではCOVID-19の予後シグネチャーを検証した。以上の結果から、COVID-19の病変予後シグネチャを同定することができた。

COVID-19のシグネチャーは、好中球数、リンパ球数、プロカルシトニン、高齢化、C反応性蛋白質の5つの指標と組み合わせて解析した。シグネチャーは患者を高リスク群と低リスク群に層別化し、トレーニング群では疾患予後に有意な関連性を示した（log-rank test、P<0.001）。

生存解析の結果、高リスク群は低リスク群よりも実質的に低い生存確率を示した（logrank検定、P＜0.001）。ROC曲線下面積（AUC）は、COVID19のシグネチャが最も高い予後予測精度を示し、トレーニング群では0.955、テスト群では0.945であった。

両群のROC分析では、シグネチャの予測能力が5つの指標のそれぞれを単独で使用した場合を上回ることが示された。

スクリーニング検査

血清学的検査

一般的な血清学的検査を用いた、COVID-19感染者のスクリーニング検査。

一般的に利用されているPCR検査とほぼ同等の70%の精度で陽性、陰性に分類できる。

安価であり開発途上国でも利用ができるメリット
より大きなデータセット、解析ソフトを用いれば高い精度も期待できる。

www.degruyter.com/view/journals/cclm/ahead-of-print/article-10.1515-cclm-2020-0398/article-10.1515-cclm-2020-0398.xml

若い成人の重症化予後因子　リンパ球減少

小児の症候性

 

 

COVID-19患者の予後とウイルス脱落期間に影響を与える要因の分析

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32580792/

概要

COVID-19患者の臨床的特徴を分析し、予後に影響を与える因子と疾患進行の早期発見を容易にするためのウイルス脱離時間を決定した。ロジスティック回帰分析を用いて、予後、臨床的特徴、検査指標間の関係を検討した。

中国天津市の COVID-19 患者を対象にレトロスペクティブ研究を実施した。合計185人の患者が含まれ、そのうち27人（14.59％）が退院時に重症化し、3人（1.6％）が死亡した。

我々の所見は、高齢、糖尿病、PaO2/FiO2値が低い、治療が遅れている患者は、重症化の発生率を減らすために、病気の進行を注意深く観察する必要があることを示している。

低蛋白血症と発熱時間は特に注意が必要である。症状のある患者に適時介入し、症状発症から治療までの期間を4日未満とすることで、ウイルスの脱落期間を短縮することができる。

考察

COVID-19は急性感染性呼吸器疾患であり、COVID-19の患者は急速に悪化し、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症性ショック、代謝性アシドーシス、凝固機能障害へと進行し、治療が困難である。Huangは、COVID-19の発症から呼吸困難を発症するまでの期間が8日であり、ARDSへの進行は9日であることを示した[5]。

また、症状発現から治療までの時間が重症化の独立した危険因子であることも明らかにした。また、症状発症から治療までの期間が4日を超える場合は、ウイルス脱落期間に影響を与える独立した因子であった。患者の診断と治療が適時に行われていれば，重症度を予測することができ，これは患者の診断と治療を行う医療スタッフにとって重要な臨床的意義を持つ。

本研究では、退院時の重症患者数は27名であり、重症患者の割合は14.59%に減少しており、中華人民共和国国家衛生委員会が報告した全国平均値[1]やGuan WJらの研究[6]で報告された値を下回っていた。COVID-19患者72,314人を対象とした疫学研究に基づき、併存疾患のある患者の死亡率は併存疾患のない患者よりも高く、糖尿病のある患者の死亡率は7.3%であった[7]。

この結果から、年齢と糖尿病が予後不良の独立した危険因子であることが示された。今回の報告によると、COVID-19の糖尿病患者の割合は10.1～20%、重症COVID-19の糖尿病患者の割合は22.2%となっている[5,8]。

Klekotka RBの報告[9]では、糖尿病は呼吸器感染症のリスクを高め、下気道感染症の悪化の重要な危険因子であることが指摘されている。糖尿病患者はしばしば、免疫細胞の減少やNKT細胞活性の低下などの免疫機能に異常があり、重症化リスクの高いウイルス感染症のハイリスクグループとなっている[10,11]。

糖尿病は慢性的な炎症反応を引き起こし、長期的な高血糖は血管内皮細胞の損傷を引き起こし、患者の免疫状態を低下させる。いくつかの研究では、糖尿病患者における異常なプロ炎症性サイトカイン反応が重度のCOVID-19をもたらす可能性を指摘している[12-14]。

P. Mehtaの[15]研究では、糖尿病患者でCOVID-19を有する患者では、CRP、フィブリノーゲン、Dダイマーなどのマーカーのレベルが上昇していることが明らかになった。これは、サイトカインストームが原因と考えられ、重度のCOVID-19のリスクを高め、予後不良をもたらす。したがって、COVID-19の患者さんにとっては、糖尿病などの慢性的な基礎疾患による死亡リスクを減らすためにも、早期診断と介入が重要となる。

また、MERS[16]やSARS[17]では、年齢が死亡率の重要な独立した予測因子であることが確認された。Zhou Fらは、院内死亡は入院時の年齢と関連していると報告している[18]。

高齢化に伴い、特に高齢者では免疫器官機能の低下や慢性疾患の合併により予後が悪化する。ある程度の低酸素環境下では、超高齢者の心臓、肺、腎臓の機能が悪化し、多臓器不全を起こしやすくなり、死亡リスクが高まる[19]。

その結果、COVID-19患者のほとんどが発熱と咳の症状を示し、これはSARSやMERS患者の臨床症状と一致していた[20]。

少数の患者に下痢がみられたが、入院時の臨床症状からは重症度を予測することはできないことがわかった。COVID-19は自己完結型の疾患であり、ほとんどの感染者は軽症である[8]。

しかし、我々の研究では、50%以上の患者が、入院時のCTで5肺葉の浸潤が認められた。Shi H氏らの研究[21]では、無症状の感染症患者15人にCTスキャン上で肺の異常が認められた。そのため、症状のある患者は適時に医師を受診し、CT検査を受けるべきである。検査結果によると、疾患の重症度が患者の予後を予測した。

入院時のPaO2/FiO2が低いことが、重症COVID-19患者の予後不良の危険因子であることがわかった。Yang Xら[2]によると、生存者と非生存者の間でPaO2/FiO2比に大きな差があることから、PaO2/FiO2比が重症度と予後に関連していることが示唆された。

したがって、PaO2/FiO2指数に注意を払い、呼吸支援や循環支援をタイムリーに行う必要がある。その結果、入院から平熱になるまでの期間は、重症患者では7日、軽症患者では2日であった。このことから、COVID-19患者の治療では、発熱の持続時間に注意を払う必要がある。発熱持続時間が長い患者に対しては、予後を改善するためにタイムリーに介入すべきである。感染性ウイルスの複製のレベルと期間は、感染のリスクを評価する上で重要な因子である。ウイルスの脱落は、COVID-19患者の治療において最も重要な基準の一つである。残念ながら、COVID-19の病態はまだ明らかにされていない。SARS-CoV-2は、主に肺胞上皮細胞に感染する2003年のSARS-CoVや2012年のMERS-CoVと類似している[22]。

SARS-CoV感染者では、呼吸器検体の陽性率は発症後6～11日目にピークを迎えた。23日以上経過しても呼吸器検体はウイルス陽性を示した[23]。

患者の3分の1は4週間以内に呼吸器検体で陽性を示した[24]。[25,26]。

最近発表された研究では、Zhou Fら[18]は、ウイルスの脱落期間が20日であったと報告している。我々の研究では、ウイルスの脱落期間は17日と報告されており、報告されている期間よりもわずかに短い。その結果、低アルブミン血症がないこと、解熱までの時間が3日以上、症状発現から治療までの時間が4日以上、症状の状態がウイルス脱落期間に影響を与える独立した因子であることがわかった。

この知見は、患者の治療、早期疾患の管理、院内感染の予防・管理に非常に重要である。Hu X[27]は、SARS-CoV-2の脱落期間を調査し、年齢がウイルス脱落期間に影響を与える独立した危険因子であることを明らかにした。高齢者は免疫力が低いため、侵襲性病原体を根絶することがより困難である。

我々の研究では、一変量解析の結果、年齢がウイルス脱落期間の延長の危険因子であることが示されたが、多変量解析のCox解析では有意差は認められなかった。低蛋白血症は微小循環障害を引き起こし、重要臓器の灌流不足や多臓器不全を引き起こす可能性がある。さらに、血清アルブミンのレベルの低下は、抗体合成に関連する様々な酵素のレベルの低下をもたらす。

この酵素活性の低下は、免疫力の低下を招き、感染の可能性を高める。同時に、低蛋白血症は、呼吸筋の萎縮を引き起こし、その結果、身体の抵抗力が低下し、入院期間の長さと再入院の頻度を増加させる。そのため、肺感染症が治るまでに時間がかかり、換気機能に影響を与え、多臓器不全の可能性が高くなり、死亡率が上昇する[28-30]。

マカクを用いた研究では、Prescott J[31]は、免疫抑制されたマカクはMERS-CoV複製の有意に高いレベルを示していることを発見したものである。したがって、COVID-19の患者では、低蛋白血症をタイムリーに修正することで、ウイルスの脱落期間を短縮することができる。このレトロスペクティブ研究の限界のため、低蛋白質血症に関する我々の研究は詳細が不足している。

今後の研究では、低蛋白質血症とウイルス脱落期間との関係をさらに調査する予定である。初期の段階ではウイルス負荷の検出が行われていなかったため、今後の研究でウイルス負荷と予後の関係をさらに検討する。

MERSに関する研究では、Memish Z A[32]が無症候性患者の方が症状のある患者よりもウイルスクリアランスの時期が早いことを指摘しており、本研究で報告された知見と一致している。しかし、本研究ではウイルス脱落期間と予後の相関関係を示すことはできなかった。H7N9ウイルスの脱落期間に関する先行研究[33]では、症状発症から治療までの時間も独立した危険因子であることが明らかになっている。

現在、COVID-19に特異的な抗ウイルス薬はない。当院では、国の診断・治療ガイドラインで推奨されている薬剤を用いて抗ウイルス治療を行っている[3]。

症状が軽度の患者には、α-インターフェロンエアロゾル吸入薬とウミフェノビル（アルビドール）の経口投与を行った。ウミフェノビルは、ロシア製の小型インドール誘導体分子で、インフルエンザなどのウイルス感染症の予防・治療薬としてロシアと中国で認可されている。COVID-19の患者の治療には、中国の診断・治療ガイドラインではumifenovirが推奨薬とされている。重症患者にはロピナビルまたはリトナビルが投与された。約90%の患者が漢方煎じ薬による治療を受け入れた。我々の研究では、ウイルス脱落期間に対する薬剤の影響因子を分析することはできない。しかし、早期治療は予後の改善やウイルス脱落時間の短縮に有利である。

15 天津のすべてのCOVID-19患者（≧14歳）が本研究に含まれている。この研究は、ある地域の患者の臨床的特徴を表している。この研究は比較的サンプルサイズが小さく、単一のセンターで行われたレトロスペクティブ研究であったが、この疾患の患者の予後を予測し、臨床活動を促進することの重要性を考えると、我々の研究は重要な関心事になると予想される。この研究の限界の一つは、入院中の限られた期間しか患者を評価していないことである。

したがって、治癒したCOVID-19患者の予後とウイルス脱落をさらに評価するためには、より長い追跡期間が必要かもしれない。今後の研究では、より長い追跡期間とより大きなサンプルサイズ、複数のセンターで実施された研究が必要である。現在のところ、COVID-19に対する有効な治療法はない。

したがって、我々は臨床患者のデータを分析し、疾患の予後に影響を与える因子を決定した。この情報は早期介入と治療を促進し、それによって重症COVID-19の発生率と死亡率を減少させるために利用される可能性がある。本研究では、糖尿病、年齢、症状発症から治療までの期間、PaO2/FiO2がCOVID-19患者の予後を予測できることが示された。

低蛋白血症と発熱時間は特に注意が必要である。症状のある患者にタイムリーに介入し、症状の発症から治療までの期間が4日未満であれば、ウイルスの脱落の期間を短縮することができる。