概日時計に照らしたCOVID-19の管理
COVID-19 management in light of the circadian clock
www.nature.com/articles/s41580-020-0275-3
概日時計は、私たちの免疫系の機能、ウイルスの複製、感染症の重症度を制御している。私たちの日々のリズムはまた、いくつかの治療薬の薬物動態と有効性を調節している。したがって、SARS-CoV-2感染に対するサーカディアンバイオロジーの影響をよりよく理解することは、COVID-19の臨床管理を改善するだろう。
世界は、わずか数ヶ月の間に世界で50万人以上の死者を出したコロナウイルス感染症2019（COVID-19）として知られるコロナウイルス大発生の渦中にある。概日リズムは、自然免疫や適応免疫の機能を含む日々の生理的プロセスを調整する上で中心的な役割を担っているため、人間の健康に深い影響を与えている。宿主における概日時計の乱れは病原体の複製と拡散の増加をもたらし、急性感染症の重症度は概日リズムに大きく影響される可能性があることを示している。
ヒトは一日の特定の時間帯に感染症にかかりやすくなるが、これは防御システムの機能が一日のリズムパターンに従っているからである1。私たちは以前、ヘルペスやインフルエンザAウイルス感染症では、ウイルス感染の時間帯が病気の進行に決定的な影響を与えることを実証している2。
サーカディアン・タイムキーピング、宿主免疫、宿主とウイルスの相互作用の間の複雑な関係を解読しようとするウイルス性疾患における「時計感染生物学」の研究は、比較的新しい概念である3。この新しい分野は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の複雑な病態を解明する大きな可能性を秘めており、この新しい病原体に対する治療法の改善や公衆衛生政策に役立つ可能性がある。
感染の重症度は時計によって制御されている可能性がある
ウイルスは、その複製と普及のために完全に宿主細胞の機械に依存している。概日リズムは、インフルエンザAウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、水胞性口内炎ウイルスなど、さまざまなタイプの全身性ウイルス感染症を制御している3。私たちの概日時計の混乱は、その後、感染症の重篤な形態につながる可能性があるウイルスの迅速な複製と拡散を有利にする2。
SARS-CoV-2 感染のサーカディアン制御の直接の証拠は報告されていないが、他の呼吸器ウイルス（インフルエンザ A など）のサーカディアン制御と私たちの免疫応答のサーカディアンの性質は、COVID-19 の時計感染生物学を研究するための緊急の必要性を強調している。
SARS-CoV-2感染の病態生理とその重篤な合併症はよく理解されていない。COVID-19における宿主の反応、特に多臓器不全を引き起こしうる制御不能な攻撃的炎症反応は、疾患の重症度を強く調節する。特筆すべきは、私たちの自然免疫系および適応免疫系の実質的にすべての構成要素の発現および／または活性、ひいては炎症性免疫応答の発現および／または活性が、強固な概日リズムに従っていることである1。
したがって、SARS-CoV-2の病態生理とこの病原体に対する宿主応答の概日リズムの側面を調査することは非常に有益である。さらに、概日性免疫因子の活性を高めることは、概日性時計が宿主に競争上の優位性を与えるため、COVID-19の管理に役立つ可能性がある。
我々は、COVID-19の重症度もまた、SARS-CoV-2感染が昼夜サイクルでいつ発生するかに依存すると予想している。COVID-19の重症度がウイルス感染の時期に影響されるかどうかは、ヒト細胞株やマウスのSARS-CoV-2感染モデルを用いて簡単に調べることができ、動物や細胞に同量の病原体を12時間間隔で接種する必要がある。
このような研究では、野生型動物とコアクロック変異体動物の比較分析が、SARS-CoV-2 の複製と感染の進行を制御するサーカディアンクロックの具体的な役割を解明するために不可欠である。
投与時間が治療効果を向上させる可能性がある
概日時計は、いくつかの薬物標的や薬物輸送・代謝に関与するタンパク質が、私たちの体内で毎日のようにリズミカルに発現することから、多くの治療薬の薬物動態や有効性を調節している4。したがって、COVID-19の管理のもう一つの重要な側面は、試験管内試験（in vitro）でSARS-CoV-2を阻害する薬剤の投与時間依存性を理解すること、または感染した患者の臨床的改善を引き出す薬剤の投与時間依存性を理解することである。
半減期が短い薬剤（～6時間以下）は投与時間に大きく影響され、半減期が中等度（8～15時間）の薬剤の多くも投与時間依存性を示す4。ワクチン接種後の体内で生成される抗体反応の大きさに影響を与えるため、薬剤に加えて、投与時間もまた、ウイルスワクチンの有効性を調節することができる。注目すべきことに、インフルエンザウイルスA/H1N1株およびB株に対するワクチン接種は、午前中に投与した場合、午後に投与した場合よりも効果的であることが判明している5。
現在のところ、SARS-CoV-2感染症に対する有効な治療法は確立されておらず、利用可能な治療法は主に支持療法である。しかし、最近の研究では、レムデシビル（GS-5734）による10日間のコース治療を行った結果、COVID-19の重症例で臨床的な改善が認められている6。
レムデシビルは非ヒト霊長類やマウスでは血漿半減期が非常に短い。同様に、他の多くの潜在的な抗ウイルス薬は血漿安定性が悪く、半減期が短いため、急速かつ持続的なウイルスの拡大に対して十分な効果が得られない。
動的な宿主-病原体相互作用の文脈で最も効果的な投与時間を評価することは、薬剤およびワクチンの有効性を劇的に改善する可能性がある。したがって、可能な限り最良の臨床結果を得るために、SARS-CoV-2 に対する候補薬やワクチンの設計および投与の際には、概日リズムを考慮する必要がある。
病原性と治療の時計
SARS-CoV-2 感染は、多様な代謝経路、タンパク質合成、マクロファージ機能、細胞酸化性解毒、アポトーシス、血小板脱顆粒を含む宿主のいくつかの重要な生理学的プロセスの制御異常をもたらする7,8。さらに、SARS-CoV-2感染は炎症反応、インターロイキンシグナル、補体カスケードを活性化する7。興味深いことに、これらの生理学的プロセスのほとんどすべてがサーカディアン・クロック機構によって厳密に制御されている。
最近のシステムレベルの研究では、多くの宿主因子や生理学的経路がCOVID-197,9の潜在的な治療標的として定義されている。最近発表された研究では、アフィニティ精製質量分析法を用いて、SARS-CoV-2タンパク質と相互作用する332個のヒトタンパク質を同定した9。
我々は、最近発表されたマウスのサーカディアン・トランスクリプトームデータを用いて、これら332個のSARS-CoV-2相互作用性宿主因子のマウスオルソログの発現の概日リズムの可能性を調べた10。重要なことは、これらの宿主因子のうち30%の発現が概日振動を示すことを観察したことである（補足図1a）。
さらに、サーカディアン発現プロファイルデータベース（CircaDB）を用いて、既存のFDA承認薬や臨床・前臨床化合物が標的とするSARS-CoV-2相互作用宿主因子の日次発現プロファイルを評価した。注目すべきは、これらの潜在的な薬物標的のほとんどの発現プロファイルが、哺乳類系の少なくとも1つの器官または組織において24時間の頑健な振動を示すことを発見したことである（補足図1b）。
これらの知見は、COVID-19の最適な臨床管理を達成するためには、サーカディアンクロックがSARS-CoV-2感染症にどのように影響を及ぼすかをよりよく理解する必要があるという我々の見解を強く支持するものである。
今後の展望
概日時計とウイルス感染症との間のクロストークについての現在の知識に基づいて、早朝の時間帯に特定の呼吸器ウイルスにより脆弱であることは明らかである。
我々は今、COVID-19もまた、特定の時間帯に重症化するかどうかを経験的に決定する必要がある。もしそうであれば、一日の特定の時間帯の感染は、他の時間帯よりも早く広がり、私たちの免疫システムに深刻な影響を与えるかもしれない。
新たな証拠は、老齢、夜勤、時差ボケ、不規則な睡眠や食生活により概日時計が乱れている人は、免疫システムの活性が低く、それによってこのようなウイルス性呼吸器疾患にかかりやすくなる可能性があることを示唆している。
このような単純な考察は、最適な労働時間（または自宅にいる時間）を定義し、健康な身体とサーカディアン・クロックを維持して感染と急速な感染の機会を減らすことで、今回のパンデミックや将来のパンデミックの発生を抑制するのに役立つかもしれない。
集団レベルでは、このような「時間的」な社会的介入は、従来の「空間的」な社会的距離感と並んで、SARS-CoV-2の蔓延を緩和するのに役立つ可能性がある。