COVID-19患者の特定のサブセットにおける死亡率上昇における免疫不全の役割と栄養補助食品を通じた対抗のための免疫強化戦略

Role of Immune Dysregulation in Increased Mortality Among a Specific Subset of COVID-19 Patients and Immune-Enhancement Strategies for Combatting Through Nutritional Supplements

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7363949/

要旨

背景

COVID-19パンデミックは、様々な重症度の病気を引き起こしている。無症状の人もいれば、重症化して年齢を超えて死亡する人もいる。このような状況を背景に、効果的な予防接種のためのワクチンやCOVID-19に取り組むための薬剤が現実に近すぎないことを背景に、私たちはその原因を探ることになった。我々は、栄養補助食品を含む単純な対策を使用して、免疫強化を介してCOVID-19と戦うための戦略を議論していた。

議論

死亡率に関連する併存疾患に関する文献検索を行った。それらの条件について、免疫リザーバーの排出を引き起こす可能性のあるプロ炎症性サイトカインを分析した。また、COVID-19に対する防御機構/免疫監視に必要な免疫マーカーを、特に免疫増強栄養補助食品の摂取を含む簡便な手段で解析し、COVID-19対策の戦略を提案した。死亡率の増加に関連する主な併存疾患には、心血管疾患（心血管疾患）、糖尿病、がんによる免疫不全、老年性免疫系を有する重度の腎臓病などがある。Aureobasidium pullulans株（AFO-202）のβ1,3-1,6グルカンの摂取は、ウイルス感染に対する主要な防御機構であるIL-8、sFASマクロファージ活性、NK細胞の細胞毒性の向上をサポートしていた。

結論

免疫調節障害によるCOVID-19関連死を起こしやすい併存疾患を持つ人は、免疫系を強化する栄養補助食品を摂取することで恩恵を受ける可能性が高い。我々は、確定的なワクチンが開発されるまでの間、COVID-19患者を対象にAFO-202βグルカンを検証し、炎症亢進状態を克服して死亡率を低下させる効果を証明するための臨床研究を推奨する。

序論

現在進行中のCOVID-19パンデミックのアウトブレイクは、2019年末に中国の武漢市で始まった。COVID-19は、WHOによって「新型コロナウイルス2019」（SARSCoV-2）と呼ばれる新型コロナウイルスに起因している。SARSCoV-2のゲノム配列は、2002年と2003年に発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）（〜79%の相同性）、および2012年から 2019年の間に発生した中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）（〜50%の相同性）と類似している。

コロナウイルスは、コロナウイルス科コロナウイルス亜科コロナウイルス属に属し、ゲノム配列決定と系統関係から、4つの属から構成されている。アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、デルタコロナウイルスの4属からなる。SARS-CoV-2はBetacoronavirus属に属する（1、2）。

 

2020年5月3日現在、WHOに報告されたCOVID-19の確定症例数は3,356,205例で、そのうち238,730例が死亡している(3)。SARS-CoV-2の潜伏期間は3～6日で、最大で14日である。COVID-19の臨床徴候や症状には、微熱～高熱、非生産性咳嗽、筋肉痛、呼吸困難、倦怠感、白血球数の標準または減少、胸部X線撮影での肺炎の確認された証拠などがある。

SARS-CoV-2感染症の症状としては、頭痛、腹痛、めまい、吐き気、嘔吐、下痢などが一般的である。治療面については、現在、COVID-19に対する特異的な治療法はない（4）。軽度の徴候や症状のある患者には、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アモキシシリンなどの肺炎用抗菌薬が投与される。

COVID-19の治療には、ウイルスメチル化酵素阻害剤、ニタゾキサニド、ヌクレオチドプロドラッグGS-5734レムデシビル、ロピナビルとの併用によるリバビリン、インターフェロン療法、回復期血漿療法などの抗ウイルス剤が試験されている。症例死亡率（CFR）は中国で2.3%（確定症例44,672例中死亡1,023例）から英国では15.80%までと報告されている（4,5）。

特に、併存疾患を持つ患者は、免疫系が損なわれているため、COVID-19による死亡リスクが高い(4)。ここでは、co-morbiditiesの存在下でのCOVID-19の免疫系への影響と、栄養補助食品を中心とした免疫力を高める方法を紹介する。

COVID-19と免疫系

COVID-19感染の特徴的な特徴は、インターロイキン（IL）-1β、IL-1Rα、IL-2、IL-10、線維芽細胞増殖因子（FGF）、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-脳脊髄液）を含む様々なサイトカインの高レベルによって特徴付けられるプロ炎症状態である。顆粒球-コロニー刺激因子（G-脳脊髄液）、インターフェロン-γ誘導性タンパク質（IP10）、単球化学吸引性タンパク質（MCP1）、マクロファージ炎症性タンパク質1α（MIP1A）、血小板由来成長因子（PDGF）、腫瘍壊死因子（TNF-α）、血管内皮増殖因子（VEGF）の濃度が著しく高いことがわかった。さらに、集中治療室（ICU）への入院を必要とする重症患者では、IL-2、IL-10、G-脳脊髄液、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α、およびIL-6の濃度が著しく高かった。

重要なことに、IL-6のレベルの増加はまた、死亡率の増加と相関している。重度のCOVID-19では、ナチュラルキラー細胞-CD4+およびCD8+ Tリンパ球の減少、およびCD4+細胞におけるIFN-γの発現が観察され、サイトカイン放出症候群による適応免疫系の障害とともに、IL-6、IL-10、およびTNF-αのレベルがリンパ球数と逆相関していることに起因している可能性がある(6-8)。

別の報告では、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞の数が大幅に減少したリンパ球減少症が重症COVID-19患者の共通の特徴であることが報告されているが、軽症例では観察されなかった。また、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞、NK細胞の数は、回復した患者や回復期の患者では正常化している。

NK細胞やCD8+T細胞を含む細胞傷害性リンパ球上のNKG2Aなどの消耗マーカーは、重症者では増加し、COVID-19から回復すると正常値に戻った(9)。好中球対リンパ球比（NLR）およびリンパ球対C反応性蛋白質比（LCR）の上昇は、炎症過程の亢進を反映しており、重症COVID-19患者では予後不良を示唆することが報告されている（10）。

 

以上のように、サイトカインストームにつながる炎症経路の場合、IL-6、IL-8、IL-1β、GM-脳脊髄液などのプロ炎症性因子やCCL2、CCL-5、IP-10、CCL3などのケモカインが活性酸素とともに、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の原因となり、肺線維化や死亡につながると考えられている。

COVID-19では、合併症を伴わないSARS患者と比較して、重症患者では血清中のプロ炎症性サイトカイン（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12、TGFβ）およびケモカイン（CCL2、CXCL10、CXCL9、IL-8）が高値で検出されたことが報告されている（11）。

また、3つのサイトカイン（CXCL10、CCL7、IL-1受容体拮抗薬）の継続的な高濃度投与は、ウイルス負荷の増加、肺機能の低下、肺障害、致死的転帰と関連している（12）。この炎症性サイトカインストームを抑制することがCOVID-19に対抗するために不可欠であると考えられているが、I型インターフェロンやIL-7のようないくつかのサイトカインが有益であることが判明している。

SARS-CoV-2に対する薬剤としてIFN-α、IFN-βの有効性を検討するためにいくつかの研究が行われている。リンパ減少およびリンパ球の枯渇はCOVID-19の特徴であるので、リンパ球の拡張を促進し、おそらくはT細胞の枯渇を逆転させる主要なサイトカインであるIL-7は、免疫系の恒常性を回復させると考えられている。

興味深いことに、COVID-19、IL-2、およびIL-7の軽度、中等度、あるいは重度の患者の血清中には、様々なT細胞サブセットの拡張および分化に関与するサイトカインが増加しており、これは免疫系がリンパ減少とT細胞の枯渇を逆転させようとする試みであると推測される(13)。COVID-19に対抗するためにダウンレギュレートされなければならない炎症性サイトカインおよび強化されなければならない有益な免疫因子の概要は、図1に示されている。

図1

アップレギュレートされた免疫増強因子とダウンレギュレートされたプロ炎症性因子の間の境界線を図示したもので、両方とも生物学的応答修飾剤（BRM）であるAFO-202 1-3,1-6ベータグルカンの有益な効果である。

心血管疾患とCOVID-19の免疫システムの含意

中国でのCFRは2.3%であったが、高血圧患者では6.0%、糖尿病患者では7.3%、心血管疾患患者では10.5%まで上昇することが判明した(14)。複数の研究で、基礎となる心血管合併症を持つ患者は、ICUでのケアを必要とする重度のCOVID-19感染のリスクが高く、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のような合併症を有し、死に至る可能性があることが報告されている。

そのメカニズムは、COVID-19によって誘発される心筋梗塞によって悪化し、心筋需要の増加、虚血や壊死の悪化、あるいは代謝需要の増加によって心不全や死に至ることに起因している。COVID-19感染は、圧倒的な免疫炎症反応とサイトカインストームにより、間接的に心臓障害を引き起こす。他に提案されているメカニズムとしては、SARS-CoV-2ウイルスの侵入および心筋細胞の直接的な損傷、急性呼吸障害による重度の低酸素状態から生じる心筋損傷、および心臓で発現し、SARS-CoV-2が細胞内への侵入のための受容体として使用するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に関する別の重要なプロセスが挙げられる（15）。

COVID-19のサイトカインストームで上昇するサイトカインのうち、IL-6は冠動脈性心疾患（CHD）と最も強く関連するサイトカインであるため、重要である（16）。インターロイキン-1b（IL-1b）、腫瘍壊死因子（TNF）、およびIL-17もまた、心血管系の進行を減少させることができる有効な標的であることが報告されている（16）。

糖尿病とCOVID-19の免疫系への影響

Yangら（17）によると、COVID-19が原因で死亡した研究対象者のうち、22%が脳血管疾患を有し、22%が糖尿病を有していた。COVID-19が確認された1,099人の患者を対象とした研究では、重症患者173人のうち、23.7%が高血圧症を併発し、16.2%が糖尿病を併発し、5.8%が冠動脈性心疾患を併発し、2.3%が脳血管疾患を併発していたことが示された。

COVID-19のために入院した140人の患者を対象とした別の研究では、30%が高血圧で、12%が糖尿病であった(18)。糖尿病患者のCOVID-19に対する感受性の増加のメカニズムとして提案されているのは、「(1)より高い親和性の細胞結合と効率的なウイルス侵入、(2)ウイルスクリアランスの低下、(3)T細胞機能の低下、(4)高炎症およびサイトカインストーム症候群に対する感受性の増加、(5)心血管疾患の存在」(19)である。糖尿病におけるサイトカインプロファイルをCOVID-19に関連して解析すると、COVID-19感染においてより劇症的な役割を果たすことが報告されているIL-6に再び焦点が当てられた(20)。

慢性腎臓病とCOVID-19の免疫系への影響

慢性腎臓病、特に透析に依存している末期腎疾患（ESRD）患者は、COVID-19により重症化し、死亡率が高くなるリスクの高いカテゴリーでもある。基礎となる免疫プロファイルを分析すると、インターロイキン-1ベータ（IL-1ベータ）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、およびIL-6などのサイトカインが炎症状態を誘発し、透析関連の罹患率に重要な役割を果たしていることが観察された（21）が、これもまたIL-6を示唆している。別の報告では、血液透析患者の30～50%でC反応性蛋白やIL-6などの炎症性マーカーの血清レベルが上昇していた(22)。さらに、CKDは免疫老化(23)と炎症バイオマーカー(24)の上昇と関連している。

COVID-19におけるがんおよびその他の形態の免疫抑制の免疫系への影響

COVID-19が確認された1,590例のうち、Liangらは18例にがんの既往歴があることを明らかにした。彼らは、がん歴のある患者は、がんのない患者に比べてCOVID-19のリスクが高く、予後が悪いと結論づけた(25)。Liangら(26)やXiaら(27)によると、圧倒的な炎症とサイトカイン関連肺障害ががん患者のCOVID-19の重症度と関連しているが、がん患者のCOVID-19の重症度は、がん患者のCOVID-19の重症度と関連していることがわかった。

(27)は、免疫抑制性サイトカインの過剰発現、炎症性危険信号の誘導抑制、樹状細胞の成熟障害、および機能的な免疫抑制性白血球集団の増強を特徴とする免疫状態の鈍化が、がん患者におけるCOVID-19の重症度を悪化させる実際の基礎的な要因である可能性を指摘している(26)。重要なことに、免疫不全患者は、免疫系の変化に起因するCOVIDのようなウイルス性疾患の非定型症状を呈することが多い(27)。

免疫抑制下で腎移植を受けた10人の患者のうち、PCRでSARS-CoV-2が陽性と判定された9人が入院患者として入院し、3人（30%）が死亡し、5人（50%）が急性腎障害を発症した（28）。免疫抑制薬または-刺激薬に関する89の研究のレビューでは、COVID-19感染に対する細胞毒性化学療法の有用性（ただし、そのような有用性は試験管内試験（in vitro）試験で観察された）、または非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）およびTNF-α遮断薬の使用に対する決定的な証拠は示されていない。IL-6のピークレベルと肺合併症の重症度との間には明確な証拠が存在したが、COVID-19の調節に対するIL-6阻害剤の有益な影響を示す証拠はなかった(29)。

このように、サイトカインストームの代わりに免疫抑制がCOVID-19を助けることが報告されており、SARS CoV2に感染した腎移植患者では軽度の病変しか認められなかった(30)。これは今後の展望が開かれた主要な研究分野である。

COVID-19と闘うための免疫戦略

COVID-19の免疫系の特徴を概説した後、COVID-19と戦うために免疫系を装備するための戦略に焦点を当ててみよう。自然免疫応答は、ウイルス感染と戦うために非常に重要であり、その下流のカスケードが効果的な適応免疫応答の誘導とともにウイルス感染を制御するインターフェロン（IFN）I型応答に決定的に依存している。自然免疫細胞は、病原体関連分子パターン（PAMP）を介してウイルスの侵入を認識し、ウイルスゲノムRNAやdsRNAなどのウイルス複製中の中間体の形で認識する（30）。

この認識イベントは、下流のシグナル伝達カスケードが活性化され、タイプIFNおよび他の炎症性サイトカインの発現に至る。この最初の反応は、侵入部位でのウイルス感染に対する最初のラインの防御を構成している。SARS-CoVおよびMERS-CoVでは、タイプIFNによるウイルス感染に対する反応は実際には抑制されており、これは疾患の重症度と密接に関連している。SARS-CoV-2もまた、I型FN応答を減衰させる同様の戦略を利用している。

さらに、調節障害されたI型IFNおよび炎症性単球-マクロファージ流入は、致死性肺炎の主な原因である。したがって、COVID-19のために提案されている免疫戦闘戦略には、いくつかの主要な炎症性プロサイトカインのアンタゴニストを採用することでサイトカインストームを抑制し、IL-7、タイプIFNなどの有益なサイトカインを増加させ、抗ウイルス剤を使用した治療を行うことが含まれている(30)。自然免疫システムに基づく戦略が治療法の鍵を握る一方で、適応免疫システムがワクチン開発の鍵を握っている(31)。我々は、より単純で効果的なアプローチは栄養学的介入であると仮定している。

COVID-19の予防的および治療的栄養介入

ビタミンAとビタミンDの補給は、インフルエンザウイルスの予防接種に対する免疫反応を高める(32)。ビタミンCはウイルス感染、特に感冒の予防に役立つと広く信じられているが、640件の研究の文献レビューでは、感冒の予防におけるビタミンCの予防に関する決定的な証拠は確認されていない(33、34)。

微量栄養素の補給については、さまざまな結果が得られている。725人の施設入所高齢者を対象としたあるRCTでは、予防接種後の体液性反応は対照群に比べてセレンと一緒に低用量の亜鉛を補給することで向上することが示されている（34）が、別のRCTでは、栄養状態の良い非施設入所高齢者の急性呼吸器感染症の発生率と重症度に対して、マルチビタミン・ミネラルの毎日の補給もビタミンE（200mg/日）も好ましい効果を示さなかった（35）。

 

栄養補助食品は、インフルエンザやコロナウイルスなどのカプセル化されたRNAウイルスに感染した人々に、免疫応答を高めることで救済を提供する。

β-グルカンは、オーツ麦、大麦、細菌、酵母、藻類、キノコなどの様々な供給源から得られる天然に存在する多糖類である。異なる供給源から得られたβグルカンは、その構造にばらつきがあり、それが特定の生物学的特性の原因となっている(36)。β-グルカンの免疫調節効果については、これまでに約7,000件の論文が報告されている(37)。

免疫調節作用は、βグルカンの一次化学構造に依存している。菌類や酵母由来のβグルカンは、(1,3)-β結合したバックボーンと少数の(1,6)-β結合した側鎖からなり、免疫調節効果のために特異的に知られている(37)。VetvickaおよびVetvickovaは、貪食、IL-2産生、抗体分泌、スーパーオキシド産生、IFNγ産生および実験的癌モデルの阻害に対する効果の観点から、異なる市販のβグルカンの免疫学的特性を比較したいくつかの研究（38-40）を発表しており、彼らの研究では、(i)グルカンは一般的に免疫系のほとんどの側面に対して強い刺激効果を有すると結論づけている。

(ii) 試験されたグルカンの間には有意な差があり、(iii) 高度に精製された高活性のグルカンは、免疫反応のあらゆる面を刺激する強力で多面的な効果があり、一方で、定義が不十分なグルカンは中程度の生物学的効果しかない。キノコのPleurotus ostreatusのプリーランのようなβグルカンは、上気道感染症（URTI）症状の発生率を減少させ、循環NK細胞の数を増加させることが報告されている(41)。したがって、βグルカンは、免疫系を介してCOVID-19と戦うための重要なツールであり得る。

 

ここでは、特定のβグルカン、すなわちAureobasidium pullulans AFO-202株と呼ばれる黒酵母由来の1-3,1-6βグルカンに焦点を当てて議論する(42, 43)。この1-3,1-6βグルカンはAureobasidium pullulansによって細胞外に分泌され、追加の精製を必要とせずに培養液から回収される(44)。βグルカンは、マクロファージを活性化し、免疫系のBリンパ球、ナチュラルキラー細胞、サプレッサーT細胞に正の免疫作用を示す強力な免疫刺激剤であることがいくつかの研究で報告されている(45-47)。

これらの作用は直接的なものではなく、βグルカンが免疫力を高めるための生物学的応答修飾剤（BRM）であることに起因している(44)。このAFO-202ベータグルカンはまた、この性質を阻害する可能性がある追加の精製ステップなしで外多糖類であることに起因して、その生物学的応答修飾剤（BRM）特性が有意に高い（44）である生物学的応答修飾剤グルカン（BRMG）である。

VetvickaおよびVetvickovaが結論として示したように(38-40)、AFO-202 β-1,3-1,6-グルカンは高純度で活性が高いため、有意な免疫学的作用を発揮する。このAFO-202 β-1,3-1,6-グルカンは、免疫系ではPAMPの等価物として認識され、それゆえに免疫学的作用を発揮する。このAFO-202 β-1,3-1,6-グルカンは、高分子量βグルカンと低分子量βグルカンの両方を含む可溶性βグルカンである。高分子βグルカン（H-BG）成分は、より強い効果でリンパ球の増殖を促進することがわかっている。

一方、低分子β-グルカン（L-BG）成分は、炎症性バイオマーカー（主にサイトカイン）のレベルを低下させ、サイトカインを刺激し、ケモカインのシグナル伝達経路を活性化する。また、L-BGはデクチン-1（β-グルカン受容体）に効果的に結合し、マクロファージ、樹状細胞、内皮細胞など様々な免疫細胞からの活性酸素産生やサイトカイン合成などの拮抗作用を有している。このAFO-202ベータグルカンは、H-BGとL-BGの両方を含んでいるので、それは生物学的恒常性（44）のための免疫応答の全体を調節する能力を持っている。

酵母由来のβ-1,3/1,6-グルカンは、安全（GRAS）カテゴリ（48）として一般的に認識されている下で、米国FDAによってリストされている。このAFO-202ベータグルカンは、遺伝毒性試験、単回経口投与試験、28日または90日反復投与試験、長期経口投与試験（1年間）を実施し、安全性が確認されている（49）。また、このAFO-202βグルカンは、日本の厚生省の認可を受け、1996年からヒト消費用の市販食品として入手可能となっている（44）。

 

デクチン-1はII型膜貫通型受容体であり、外来抗原や病原体に対する自然免疫応答や適応免疫応答に関与する主要なβグルカン受容体であり、免疫機能調節因子としてのβグルカンの受容体でもある(44)。デクチン-1は、βグルカン認識に対する自然免疫応答において、パターン認識受容体（PRR）やToll様受容体（TLR）と協働する。

池脇らは、このAFO-202βグルカンは、培養末梢血単核細胞（PBMC）およびU937細胞を介してIL-8およびsFasの産生を誘導するが、IL-1β、IL-6、IL-12（p70+40）、IFN-γ、またはTNF-αの産生を刺激せず、実際にはIL-6レベルを低下させることを報告している（44）。

AFO-202 β-1,3-1,6-グルカンによる免疫応答の増強は、プロテインキナーゼC(PKC)、プロテインキナーゼA(PKA)阻害剤H-89およびプロテインチロシンキナーゼ(PTK)のようないくつかのリン酸化酵素が関与する複数のシグナル伝達経路と細胞内メカニズムを介して関連している。

AFO-202βグルカンは、Dectin-1、CD11a CD54（細胞間接着分子-1、ICAM-1）、HLAクラスII、TLR-2、TLR-4を介してPBMCsのDNA合成（細胞増殖）を誘導し、sFasの産生を誘導することが示された。AFO-202βグルカンはU937細胞（ヒト単球様細胞株）を刺激し、Dectin-1を介してsFasの産生を誘導したが、TLR-2やTLR-4は誘導しなかった。このβグルカンによるsFasの産生は、Fas/FasLシステムによって制御されるアポトーシスの発症を防ぐことができ、潜在的に炎症性応答をダウンレギュレートすることができる(44)。

探索すると、一方向ヒト混合リンパ球反応（MLR）アッセイ系におけるβグルカンは、抑制細胞、特に調節性T細胞（Treg）を活性化し、COVID-19で観察されたサイトカインストームを抑制するのに役立つであろう抑制性サイトカインの産生を誘導することができる（44）。

AFO-202βグルカンの免疫学的作用は明らかであり、炎症性サイトカインを抑制することによってCOVID-19感染症に対して潜在的な使用法があると思われるが、いくつかの研究では、このβグルカンがNK細胞やマクロファージなどの細胞傷害性細胞のレベルを増加させることによって免疫力を高めることができることも報告されており、これらはウイルスに対する実際の防御ラインとなる。

リーシュマニア・アマゾネンシス感染症の患者では、このβグルカンによってNK細胞活性が有意に増加した(50)。このβグルカンは、北京ダックを対象とした研究において、家禽の非特異的細胞免疫を調節または増強する特性を有しており(51)、鳥インフルエンザA H5ワクチンに対する免疫応答を増強する可能性がある(52)。

このAFO-202βグルカンは、がん患者や高齢者のNK細胞数やマクロファージ数を増加させた(53)。グルカンの補給はマウスのインフルエンザチャレンジに対する免疫応答を強化した(54)。A/プエルトリコ/8/34（PR8; H1N1）型インフルエンザウイルスの致死力価に感染したマウスを保護するために、このAFO-202βグルカンの有効性を分析した研究では、PR8ウイルスの亜致死感染後にβグルカンを投与することで生存率が有意に上昇し、βグルカンによる前処理でPR8ウイルスの複製が有意に抑制された(55)。

また、酵母(1,3)-(1,6)-βグルカンは、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験において、上気道感染症の重症度を低下させた(56)。

AFO-202 ベータグルカンとCOVID-19患者の併存疾患との関連性

AFO-202ベータグルカン補充は、SARS-COv2感染症に特徴的なIFN-γ増加能(44)の点で免疫増強活性があるため、COVID-19感染症と戦うための潜在的な戦略となり得るが(31)、併存疾患を有する人には、その摂取を重視すべきである。IL-6は、心血管疾患、糖尿病、CKDなどの慢性微小炎症を伴う状態からのサイトカインストームで最も一般的に上昇するサイトカインである(12, 13, 17, 18)。

このAFO-202βグルカンはIL-6レベルを低下させる(44)。免疫抑制による免疫応答の調節に役立つsFASの増加は、COVID-19に関連したサイトカインストームおよびハイパー炎症を調節する上で非常に有用であろう(44)。原稿の導入部に記載されているプロ炎症性および有益なサイトカインに関して（11、13）、IL8を介したAFO-202βグルカンは、ウイルス感染細胞を殺すために好中球の活性化、遊走および化学走性を引き起こす。

また、このβグルカンはCCL2（Monocyte chemotactic protein 1; MCP-1）の低下やCXCL10の低下をもたらし、その結果、単球・マクロファージ、T細胞、NK細胞、樹状細胞の化学走化を抑制し、免疫応答を抑制する。また、免疫応答の増強を伴う内皮細胞へのT細胞の接着促進や抗腫瘍活性が生じる。AFO-202βグルカンによるI型IFN産生の増加は、ウイルス感染細胞の死滅を助ける(44)。さらに、IL-7産生の増加は、恒常性を維持するための成熟T細胞の発達と生存につながる。

CD8+（細胞傷害性T細胞）の活性化は抗ウイルス免疫に役立ち、CD4+（主にTh1細胞）とTreg細胞の活性化は免疫応答の調節と重度の炎症を伴うサイトカインストームの抑制に役立つ。B細胞の活性化は、ウイルス毒性を中和するためのウイルス特異的抗体（IgG、IgM、およびsIgA）の産生をもたらす（44）。図1は、COVID-19における免疫増強因子のアップレギュレーションおよびプロ炎症因子のダウンレギュレーションによるAFO-202βグルカンの有益な効果を端的に示している。

 

AFO-202ベータグルカン（35）によって強化された調節免疫プロファイルは、癌患者における免疫調節を支援する。腎移植患者や免疫抑制のある患者では、NK細胞およびマクロファージ増強活性が抗ウイルス免疫（44）の役割を果たすようになり、それによってCOVID-19との戦いを助けることになるだろう。

 

もう一つの興味深い側面は、腸内細菌叢が自然記憶の生成や骨髄前駆細胞の機能的リプログラミングに影響を与え、感染症からの保護を助けることができるということである(57)。また、腸内細菌叢の異常は、免疫介在性炎症性疾患の様々な原因となる(57)。心血管疾患のような疾患を軽減するβグルカンの有益な効果もまた、腸内細菌叢に影響を与える作用に起因しており（58）、腸内細菌叢に作用してβグルカンの免疫調節を行うことは、炎症性免疫プロファイルを緩和するのに役立ち（59）、それによって有益な効果につながる。

これらの利点は、βグルカンが、特に慢性炎症関連の併存疾患の存在下で、COVID-19との戦いにおいて、より重要であるべきであることを意味する。したがって、共存疾患の広い範囲に苦しむハイリスクの人々のために、この食品サプリメントの消費は、その安全性は20年以上の消費によって証明されている（44、48、49） ・この致命的なCOVID-19パンデミックとの戦いの中で治療中に将来的な予防的なオプションであり、さらには支持的な選択肢となる。

 

COVID-19における栄養補助食品のAFO-202ベータグルカンタイプを考慮する上での限界
一般的にβグルカンは、それぞれのβグルカンの出所や構造によって免疫調節効果が異なると考えられているが、AFO-202βグルカンは、その純度などの特徴から、免疫増強効果や免疫調節効果の面で比較的有利であり、COVID-19の影響に戦略的に取り組むことができると考えられている。

AFO-202βグルカンは、COVID-19陽性患者を対象とした臨床試験がまだ実施されていないことが限界であるが、その前に、COVID-19患者間での先天的要因や後天的要因によるばらつき、あるいは併存疾患などの個々の要因を考慮して、AFO-202βグルカンの有効性を評価する必要がある。なぜなら、ヒト白血球抗原（HLA）多型（60）、ACE-2遺伝子の変異（61）、年齢、一般的な健康状態、栄養状態（62）などの遺伝的変動のような固有の要因があるからである。

BCGワクチン（63）や日本脳炎（JE）ワクチン（64）のようなワクチンによる交差免疫のような後天的変異や、本稿で述べたような調節障害を引き起こす合併症による個人差が、COVID-19に対する感受性の個人差に影響を与えることが報告されている。

もう一つの限界は、免疫増強または免疫調節機構がCOVID-19に取り組む上で役割を果たすことができるまでの病態生理の正確な段階と、炎症の亢進がサイトカインストームを引き起こし、呼吸器疾患や多臓器機能不全を引き起こしたときにそれらの機構が機能するかどうかである(65)。

最近では、軽度のCOVID-19感染症を有する一部の患者において、微小血管または大血管脳卒中に至る血栓塞栓性合併症が報告されている(66)。血管内皮増殖因子（VEGF）の分泌につながるIL-6レベルの上昇とE-カドヘリンの発現低下が血管透過性に寄与し、SARS-CoV-2が内皮細胞に侵入して内皮炎症を誘発することが、その原因と考えられている(67, 68)。したがって、血栓塞栓症の症状につながる免疫系のさまざまな相互作用経路の影響におけるAFO-202ベータグルカンのような栄養補助食品の効果を評価するために、さらなる詳細な研究が必要とされている。

結論

免疫系は両刃の剣（69）であり、外来病原体に対する防御、発がん、および循環がん細胞に対する防御の主要な活動の間でバランスを取りながら、その限界を維持し、過剰に作用して高炎症状態に陥ることを防ぎ、COVID-19患者における重度のサイトカインストームをもたらす。

このような免疫系の各ステップに作用することができる特定の標的分子および薬剤は、有益な効果を提供するために有効であるかもしれないが、それらは副作用をもたらし続けている。このような背景を考えると、COVID-19パンデミックを「複雑化」させる決定的なワクチンがないために、免疫調節障害を持つ脆弱な集団が脅かされていることを考えると、広く作用する非有害な戦略が現在のところ不可欠であると考えられている。

この分析を通して、AFO-202ベータグルカンのような証明された一次免疫防御を改善し、免疫調節を指向した栄養補助食品が、その有効性を証明するために多中心研究でこれらの患者に試される可能性があることを発見した。食品サプリメントとしてのその消費は、20年以上にわたって安全であることが証明されている。