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不顕性感染・無症状のコロナウイルス患者
COVID-19による無症候性感染の系統的レビュー
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118220301134
無症候性感染症とは、患者検体から逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によりSARS-CoV-2の核酸が陽性検出されているが、典型的な臨床症状や徴候がなく、肺CTなどの画像に明らかな異常が認められない感染症を指す。
53歳の英国の無症候性COVID-19感染者は11人に感染させた可能性があると報告されている。ある報告では、感染源との接触から19日間ウイルス核酸に感染していた無症候性の1人が5人に感染を広げた可能性があると指摘されている。これらの無症候性の症例は感染の一翼を担っている可能性があり、感染制御に大きな課題を投げかけている。
1 月末に武漢から避難した日本人 565 人を調査したところ、無症候性感染症の発生率は 30.8％であった 。
上記2つの研究では発生率を過大評価しているとの指摘もあったが、実際には、比較的狭い空間で診断された人や感染が疑われる人と密接に接触した場合には、実際にリスクが高くなる。
9.5日
先行研究では、無症候性患者のウイルス核酸陽性から陰性になるまでの期間の中央値は9.5日であり、無症候性患者24例の中で最も長いのは21日までであることが報告されている。
診断から核酸検査陰性までの期間の中央値は、正常または非定型の胸部CT感染症では7.5日（2～20日）、典型的なCT所見では12.5日（8～22日）であった。
また、必要に応じて、核酸検査の結果により隔離期間が長くなるような特殊な感染者にも注意を払う必要がある。 分布 無症候性感染症の感染源として最も可能性が高いのは、診断または疑われる患者の近親者であり、以前に家族クラスターが提示されたことがある。また、同僚、友人、診断または疑われた患者の軌跡と一致した人は、すべてハイリスク集団と考えられている。
若者に多い無症候性
個人によって臨床症状が異なる場合がある。これまでの研究では、基礎疾患のない機能的パフォーマンスの高い若年者や中年者の集団では、無症状の感染がより一般的であることが示されている。深圳の中年層（年齢中央値：49歳、30～49歳の間で30.9％）と南京の少数の若年層（年齢中央値：32.5歳）では、無症状の症例がより一般的であることが報告されている。とりわけ、年齢や体調はCOVID-19の重症度に重要な役割を果たしている可能性があり、これは異なる免疫反応や他の潜在的な病因と関連する。
ACE2？
病因 SARS-CoVと同様に、SARS-CoV-2はアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を受容体として用いて細胞に侵入する 。したがって、ACE2 のレベルが低く、SARS-CoV-2 との結合能が弱いことが、無症候性感染症では臨床症状を示さない主な要因であると考えられる。
軽い初期症状で高濃度のウイルス保有
ドイツの研究チームは、COVID-19の一部の患者は、初期症状が軽いときに喉の綿棒に高濃度のウイルスが含まれていたことを発見しており、これは病原体がすぐに放出され、咳やくしゃみによって他の人に感染させてしまうことを意味する。
このことは、保護マスクを着用するなどの保護措置をとることで、新しいコロナウイルスへの感染をある程度防ぐことができることを意味する。
無症候性患者の治療
現在、無症候性感染症の治療については議論がある。 無症候性感染症では抗ウイルス療法によりウイルスクリアランスを短縮できるとする研究者もいる20,24 。
エアロゾル化インターフェロン（IFN）α2βを投与し、ロピナビル/リトナビル（200mg/50mg）を1日2回10日間使用したにもかかわらず、ウイルス核酸が陽性であったとの報告もあり、これらの抗ウイルス薬の効果は期待できないと考えられまる。また、抗ウイルス剤治療後には肝障害などの副作用が認められた33。
これまでは、これらの無症候性感染症に対しては、隔離して綿密に観察することがより良い選択肢とされてきた。 無症状感染者の中には隔離中に症状のある症例に発展する人もいますが、大多数は自力で治癒する。
24名の無症候性感染症患者を対象とした研究では、すべての無症候性感染症患者が重症化したり死亡したりすることはなく、そのうち18名（75.0％）が抗ウイルス治療後にウイルスクリアとなり、9名が退院、9名が経過観察のために隔離された。特に、核酸検査で2回陰性になっても再び陽性となった症例が1例あった20 。
COVID-19患者の40％は、疾患の進行に伴って無症状になる可能性がある
5月27日（UPI）にJAMA Network Openによって発表された中国の症例の分析によると、COVID-19患者の40％が無症状である可能性がある。
軽度で無症状のCOVID-19患者（新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が原因の疾患）は、免疫システムへのダメージが少ないかもしれないが、それでも感染する可能性はあるが、より重篤な疾患を持つ患者に比べて感染時間は短い、と著者らは結論づけている。
「先行研究で示されているように、SARS-CoV-2 に感染しても症状を示さないことがある 」
ユタ大学医学部の感染症の准教授ダニエル T. レオン博士、UPI に語った。
JAMAの研究には関与していないが、COVID-19を幅広く研究してきたLeung博士は、「症状を示さなかった人は、若くて女性である可能性が高い」と付け加えた。
水曜日の朝までに、ジョンズ・ホプキンス大学の数字によると、全米で約170万人のCOVID-19の確認症例があった。しかし、それは提案されている、それらの約 80 ％ の感染者の経験がほとんど任意の症状がある場合は、世界保健機関は言ったとして、合計のケースが実際にははるかに高いかもしれない。
今回の研究では、最初にウイルスが確認された中国・武漢大学中南病院の研究者が、COVID-19が確認された78人の症例のデータを分析した。これらの症例は、発生源であると考えられている湖南省の水産物市場に接触した26人、または感染した他の人と密接に接触した26人と関連しいた。
すべての78人の患者は病院の同じ区域で入院し、同じ医療従事者によって同じ処置を与えられた、と研究者は言った。すべての患者のうち 33 例（42％）は、発熱、疲労、空咳などの症状や徴候を毎日モニターしていたにもかかわらず、無症状であった。
さらに、78人全員が24～48時間ごとにCOVID-19の検査を受け、咽頭または鼻腔内の綿棒をRT-PCRで評価した。状態が安定している患者では、肺損傷の評価のために胸部CTスキャンを複数回受け、CD4+ Tリンパ球のレベルも日常的に測定された。CD4+ Tリンパ球検査は免疫系の機能を評価するために用いられる。
無症候性患者の特性傾向
研究者らは、無症状のCOVID-19患者は、症状が明らかな患者の平均年齢56歳であることと比較して、平均年齢が37歳と若い傾向にあることを発見した。さらに、無症状患者の3分の2は女性であった。
全体的に、無症状患者ではCD4+Tリンパ球の消費が少なく、CTスキャンでの肺の回復が早く、症状のある患者では平均で15日にかかるのに対して9日で改善が見られたと研究者らは指摘した。
また、無症状の患者はウイルスを排出したが、症状のある患者の19日間と比較して、8日間伝染性であった、と研究者らは述べた。
「短いウィンドウは、我々はおそらくより多くの無症状のテストを行う必要があることを意味する。何の場合に相対的に、彼らの放出の期間が症状のある人と同じくらい長い場合 – つまり、彼らはキャッチするのが少し難しい。」マシューフェラーリ、ペンシルバニア州立大学感染症ダイナミクスセンターの生物学の准教授は、UPIに語った。
無症状の患者は、症状のある患者よりも研究期間中のウイルス検査所見の「変動」が少なかった。
これは、研究者が言った、それらの軽症の病気を持つより「安定した」レベルのウイルスがあることを示唆している彼らは病気になっている間、より深刻な病気の患者は、病気が進行すると彼らのシステムでのウイルスの高いまたは低い量を参照する。
「この調査結果は、検査と追跡戦略の重要性を示している–症状のある人なら誰でも検査ができるようにして感染者を特定し、症状があるかどうかに関わらず接触者全員を検査し、陽性となった人は症状に関わらず隔離する–」とレオン氏は述べている。
「現在のところ、無症状の人をすべて検査することは不可能なので、テストアンドトレース戦略は、感染しているが無症状の人を特定し、隔離するための一つの方法となる」とレオン氏は付け加えた。
無症候性SARS-CoV-2感染症の臨床および免疫学的評価
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32555424/
要旨
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染した無症状者の臨床的特徴と免疫反応については，これまであまり知られていなかった．我々は，湾州区において，RT-PCR で確認された SARS-CoV-2 感染と診断されたが，過去 14 日間および入院中に関連する臨床症状を示さなかった 37 人の無症状者を対象に調査を行った。
無症状者は、政府指定の萬州人民病院に入院し、方針1 に基づいて集中隔離を行った。無症状群のウイルス脱落期間の中央値は 19 日間（IQR は 15～26 日間）であった。無症状群では、症状のある群に比べてウイルスの脱落期間が有意に長かった（log-rank P = 0.028）。
無症状群のウイルス特異的IgG値（S/CO中央値3.4、3.4；IQR、1.6～10.7）は、急性期において有症者群（S/CO中央値20.5、IQR、5.8～38.2）と比較して有意に低かった（P = 0.005）．無症状者のうち，症状のある患者の96.8％（30/31），62.2％（23/37）と比較して，早期回復期にIgG値と中和抗体値がそれぞれ低下したのは93.3％（28/30），81.1％（30/37）であった。
症状のない患者の40％が回復期の初期段階でIgG陰性となり，症状のある患者の12.9％がIgG陰性となった．さらに、無症状患者では、18種類のプロ・抗炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインのレベルが低かった。
これらのデータは、無症状者はSARS-CoV-2感染に対する免疫応答が弱いことを示唆している。初期の回復期における IgG および中和抗体レベルの低下は，免疫戦略や血清学的調査に意味を持つ可能性がある．
議論
現在までのところ、SARS-CoV-2のRNAの消失の持続時間については、十分に特徴づけられていない。SARS-CoVでは、30％以上の患者で発症後4週間もの間、喉の綿棒、便、尿などのさまざまな検体からウイルスRNAが検出されていた14。
MERS-CoV感染症では、呼吸器分泌物中のウイルスの脱落は少なくとも3週間持続した15。最近、COVID-19の患者191人を対象とした1つの研究では、ウイルス脱落期間の中央値は生存者で20d（範囲、8-37d）であったことが報告されている16。
別の報告では、シンガポールの SARS-CoV-2 感染者 18 例において、鼻咽頭吸引液中のウイルス付着期間が症状発現後少なくとも 24 日間まで延長した17。本研究では、軽度の症状を有する37人の患者におけるウイルス脱落期間の中央値は14日であり、これは以前の報告よりも短かった。
症状のある患者と比較して、無症状群では、ウイルス脱落期間が有意に長く、ウイルス脱落期間は19日であった。特に、ウイルスRNAの検出は必ずしも感染性ウイルスが呼吸器検体に存在することを意味するものではなく、感染の可能性を評価するためにRT-PCRに基づいて計算されたウイルス脱落期間を適用する場合には注意が必要である。
感染後の免疫力の強さと持続時間は、「シールド免疫」18にとって重要な問題であり、物理的な距離制限をいつ、どのように緩和するかを決定するための情報提供のための重要な問題である19,20。これまでの研究では、SARS-CoVまたはMERS-CoVに対する循環抗体は少なくとも1年間持続することが示されている21,22。
また、SARS-CoV 感染後も IgG 値は 2 年以上維持されている23,24。実験室で MERS-CoV 感染が確認された患者の抗体反応は、感染後少なくとも 34 ヵ月間持続した25。最近、SARS-CoV-2 感染に対する適応免疫応答を特徴づけるいくつかの研究では、COVID-19 回復期患者のほとんどが検出可能な中和抗体を有しており、これはウイルス特異的 T 細胞の数と相関していることが報告されている26,27,28,29。
この研究では、SARS-CoV-2感染から回復した患者の高い割合でIgGレベルと中和抗体が、感染後2-3ヶ月以内に減少し始めることを観察した。COVID-19に感染した8人の回復期患者における中和抗体価の動態の別の解析では、4人の患者が発症から約6-7週間後に中和抗体価の低下を示した30。
ある数学的モデルでは、SARS-CoV-2感染後の免疫の持続期間が短いことも示唆されている31。これらのデータを合わせると、COVID-19の「免疫のパスポート」を使用することのリスクを示し、社会的な距離の取り方、衛生面、高リスク群の隔離、検査の普及などの公衆衛生上の介入の延長を支持することになるかもしれない。
抗体を介した免疫の持続期間を決定するためには、より多くの症状のある人や無症状の人を対象とした追加の縦断的な血清学的研究が早急に必要である。さらに、血清陰性になる可能性の高い無症状患者では抗ウイルスIgGのレベルが低いことから、真の感染率を調べるためのタイムリーな血清調査の必要性が示唆されている。
SARS-CoV-2感染が確認された37人の無症状者の免疫反応を調べた研究に対する専門家の反応
Nature Medicineに掲載された研究では、SARS-CoV-2感染が確認された37人の無症候性の人々の免疫反応を調べた。
ロンドン衛生熱帯医学大学院臨床疫学教授のLiam Smeeth教授は、次のように述べている。
「これは重要な知見が得られた興味深い研究である。感染者の約5分の1は症状を示さなかった。重要な発見は、SARS-CoV-2に対する免疫の可能性のあるマーカーが多くの人で非常に急速に減少したことである。この減少は症状のない人の方が大きかったが、症状のあるCOVID-19を持つ人の中にはかなり顕著な減少が見られた。このことは、免疫力が感染後数ヶ月以内にかなりの割合で低下していることを強く示唆している。より多くの集団を対象としたより長い追跡調査による大規模な研究が必要であるが、これらの結果は、感染が証明されている人や抗体検査を長期的な免疫力の強力な証拠として信頼できないことを示唆している」
インペリアルカレッジロンドン免疫学の教授チャールズバンガムFRS FMedSci言った。
「ロングらの論文は、SARS-CoV-2に対する抗体反応が感染後に急速に減少する可能性があるという重要な観察をしているので、陰性の血清学的結果は注意して解釈する必要がある。」
「この研究では、無症候性群と症候性群の間でウイルスの脱落期間を比較することは困難であり、それぞれの群の個人がいつ感染したかは明らかではない。 症候性感染者の方が感染後すぐに発見された可能性があるが、それは臨床的に病気が明らかになっていたからであり、無症候性感染者よりも早くウイルスを除去しているように見えたのかもしれない。」
「SARS-CoV-2に対する抗体価が低いのは、無症状の人ではウイルスの複製が少ないためかもしれない。 ウイルス複製の低下は、ウイルスに対するより効率的な免疫反応の結果である可能性が高い。 最近発表された論文によると、無症状の人はCOVID-19を持つ人よりもSARS-CoV-2に対する免疫反応が効率的であることが示唆されている
：このレビューを参照してほしい： royalsociety.org/-/media/policy/projects/set-c/set-c-immunology.pdf. したがって、抗体反応が低いということは、免疫反応が「弱い」または効率的でないことを意味していると解釈することには注意が必要である。
「これらの患者における SARS-CoV-2 に対する免疫反応を完全に理解するためには、抗体反応と同様にウイルスに対する T リンパ球反応を測定する必要がある。 効率的な抗体応答にはヘルパーT細胞応答が必要であり、体内からウイルスを排除するためには細胞傷害性（CD8+）T細胞応答が必要である。 さらに、自然免疫応答、特にインターフェロン応答は、特に感染後1週間の間に非常に重要である。」
英国免疫学会のスポークスマンであり、インペリアル・カレッジ・ロンドン、免疫学のダニー・アルトマン教授は、次のように述べている。
「ネイチャー・メディシン誌に本日発表されたこの論文では、ロング博士らは、1月から2月の間に中国の万州地域の症状のある人と無症状の人のSARS-CoV-2免疫を比較するために、小規模ではあるが詳細な研究を行っている。これは非常に重要な問題である。これまでの免疫学的データの多くは、最も病状の軽い入院患者を分析したものであったが、より軽度の罹患者の多くは、これが持続的な防御免疫につながっているかどうかを知りたいと考えているだろう。この研究では、37人の症状のある患者と37人の無症状の患者を比較している。この結果は興味深いもので、これまでに提案されてきた多くの点を確認するものである：無症状者はPCR陽性であったが、ウイルス量が少なかった。これに伴い、抗体の産生量も減少していた。また、重要で心配な点として、多くの人が2ヶ月後にはすでに抗体が減少しており、無症状群では40%の人がこの時点でベースラインの抗体レベルに戻っていたことが挙げられる。これは非常に小さなサンプルではあるが、コロナウイルスに対する自然免疫は非常に短命であることが懸念されていることと一致している。
エジンバラ大学の免疫学・感染症教授であるエレノア・ライリー教授（FMedSci）は、次のように述べている。
「これらのデータは驚くべきものではない。このデータは、最近報告されたいくつかの研究結果と一致しており、軽度または無症状の感染症を持つ人は、重度の感染症を持つ人よりもSARS-CoV-2に対する強固な抗体反応が少ないことを示唆している。どのような原因であれ、軽度の感染症では免疫反応が低下することは珍しくないが、実際、免疫系は脅威の重症度に比例して反応するように設計されている。本当に興味深いのは、なぜこのような軽度の感染症を発症する人がいるのか、ということである。それは、遺伝的に感染しにくいか、あるいは季節性コロナウイルスに感染したことがあるために、既存の免疫力を持っているからかもしれない。」
COVID-19の感染源としての無症状患者 系統的
レビューとメタアナリシス
www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30487-2/pdf
ハイライト
COVID-19の無症候性患者は若年化する傾向があり、社会的に活発である可能性がある。
ほとんどの無症候性症例の臨床検査所見は目立ったものではなかった。
無症候性症例の約半数には肺の腫瘤がみられ、その中でも最も多くの症例で地表面の腫瘤がみられた。
CT正常例はCT異常例に比べて若かった。
要約
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、無症状の感染から生命を脅かす重篤な顕在化まで、予測不可能な疾患経過が特徴である。
無症候性COVID-19感染症が記載されており、本システマティックレビューの目的は、それらの呈示形態をまとめることであった。
方法
PubMed®とGoogle®で検索し（2019年12月1日～2020年3月29日）、年齢、臨床検査所見、コンピュータ断層撮影（CT）検査を抽出した。
臨床的特徴のプールされた発生率をランダム効果モデルを用いて分析した。
結果
34研究から合計506例（単発症例68例、症例シリーズ438例）の無症候性経過を有する患者を同定した。
放射線学的に正常な患者は、放射線学的に異常な患者（39.14±26.70歳）に比べて若年（19.59±17.17歳）であった（p値=0.013）。
無症状であるにもかかわらず、CT検査では62.2%の症例で異常が認められ、グラウンドガラスの不透明性が最も多く認められた（メタ解析では43.09%）。
ほとんどの研究で臨床検査所見は正常と報告されていた（メタ解析では61.74%）。
結論
症状のない患者の半数以上がCT異常を呈している。
症状のない患者は伝染する可能性があり、COVID-19の感染源となる可能性がある。
議論
無症状の疾患経過を持つほとんどの患者は、正常な臨床検査パラメーターで提示される。
主な臨床検査所見は白血球減少、リンパ球減少、LDHおよびCRPの上昇であった。
症状のある患者を対象とした以前の報告では、白血球減少症よりも白血球症の患者の方が多かったが、我々の解析の他の所見は以前の研究（Chen et al. 対照的に、CT検査からの所見では、135人の無症候性患者の半数以上が異常を呈していた。
若い無症候性患者はCT所見が正常である可能性が有意に高かった。したがって、胸部X線写真が正常である20歳未満の若年患者にCT検査を行うことは避けるべきであると考えられる。
無症候性症例で優勢なX線所見は肺の不透明性（全例）であり、3分の1は気道異常である（Inui et al 2020）。
COVID-19は世界的な脅威として浮上し、2020年6月12日現在、世界で720万人が感染し、約40万人が死亡している。いくつかの感染経路が考えられ、人から人への感染が有力な感染経路として提案されている。
さらに、実験では、SARS-CoV-2がエアロゾル中で少なくとも3時間の間生存可能な状態を維持し、ウイルスがプラスチックやステンレス鋼上で安定していたことから、エアロゾルおよびフォーマイトによる感染がもっともらしいことが示されている（van Doremalen et al 2020）、SARS-CoV-2 RNAがCOVID-19患者の割合の便サンプル中に検出され、約2～10%で胃腸症状が報告されていることから、糞便-口腔感染が議論されている（Yeoら、Journal Pre-proof 11 al.、2020）。
72サンプルの分析で陽性検査結果が出なかった（Wang W. et al 2020）ことから、尿は感染源ではないかもしれないが、これはコロナウイルスによる以前のアウトブレイク（Naicker et al 2020）とは対照的である。
しかし、感染のリスクが最も高いのは、完全に無症状であるか、症状が軽度で医学的助言を求めていないか、または潜伏期間中に伝染しているかのいずれかである、文書化されていない感染症の患者によってもたらされる。
我々のメタアナリシスに含まれたほぼすべての無症状患者は、わずか15秒の暴露から同じ世帯を共有するまで、確定患者との密接な接触があったために検査された（Bai et al 2020年、Han and Yang、2020年、Su et al 2020）。
これらの無症候性症例が他の患者に感染したかどうかを示す研究は乏しかったが、多くの報告では無症候性保菌者を介した感染が観察された（Liu et al. ウイルス負荷の分析から、COVID-19感染者18人のうち、17人の症候性患者と1人の無症候性患者のウイルス負荷は同程度であったことが示され、無症候性者による感染の可能性が改めて強調された（Zou et al 2020）。
COVID-19の感染拡大を防ぐための一般的な対策としては、検疫、感染者または密接な接触のある者の隔離、渡航制限などが挙げられる。若年者は通常、活動的（社会的接触、約束、旅行）であるため、感染源となる。
2020年3月27日現在、韓国のような有効なスクリーニング政策を実施している国では、確認された感染者のほとんどが20～29歳の年齢層（29.9%）に該当する一方で、50～59歳（19.4%）に第二のピークが見られ、70～79歳（5.4%）と80歳以上（2.7%）の患者は少数にとどまっている（Shim et al. 2020）一方、症例死亡率が非常に高いイタリアでは、COVID-19症例のほとんどが70歳以上の年齢層に属し（38.6%）、次いで51歳以上70歳未満の患者（30.9%）であった（Informatica, 2020）。
これらの違いは、国によって検査戦略が異なることを示唆しているが、たとえ軽度の症状を呈していたとしても、重大な感染源となる若年者の検査が不可欠であることを論じている。これに沿って、我々の系統的レビューとメタアナリシスでは、無症状の患者のほとんどが若い年齢層に属していることが強調されているが、性別の分布には有意な差はなかった。
ほとんどの国で実施されているトップダウンのドラコニック対策は、SARS-CoVの根絶に成功したものに似ており、中国では、積極的な症例検出、COVID-19陽性者の隔離、接触者の追跡とすべての接触者の隔離、社会的遠距離化、地域隔離など、COVID-19対策に成功していることが証明されている（Wilder-Smith et al 2020）。特に、無症候性症例による感染は、このような厳格な対策によって抑制される可能性がある。
症例シリーズにおける無症候性症例の割合は24.2%であった。異なる予測モデルの結果を含む研究では、未記載例と無症候性症例の割合は9.2%から69%の範囲であることが示された。
武漢から避難してきた日本人565人のデータから得られたもので、30日以上の追跡調査期間中、8人の陽性者のうち5人が無症状であった。
この情報をもとに武漢での症例確認率を算出したところ、保守的なモデルを用いて9.2%の割合であることがわかった（Nishiura H. et al. また、無症候性患者の割合は30.6%と算出された（西浦H. et al 2020）。
この概算値は、クルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス」のCOVID-19の乗客を対象とした解析により確認された（水本 et al 2020a）。ドラコニック対策を実施することで、検出された感染率が14%から69%に増加することが予測された（Li et al 2020）。
これらの計算は、文書化されていない感染者または無症候性の患者がCOVID-19の空間的広がりの主な供給源であることを明確に論じている。これらの推定値は、症例シリーズで報告されたCOVID-19症例の20%以上が診断時に症状がなく、関連する感染源である可能性があることから、本研究の重要性をさらに強調している。
このシステマティックレビューとメタアナリシスでは、若い無症候性の患者にCTスキャンを行うべきではないというエビデンスを提供した。
我々の分析では、無症候性の症例がCOVID-19の全患者の20%以上を占めることがわかった。確定症例と密接に接触している人を検査することが重要である。
アイスランドでのランダムサンプリングによる最近の調査では、10,000人以上の住民のうち6%以上が陽性であったことが示されている。
検査能力を高めることで、無症状の症例を早期に発見し、感染を防ぐことができるかもしれない。これは、SARS-CoV-2の継続的な感染拡大を克服し、このウイルスを根絶するためには絶対に必要なことである。
無症候性患者における新型コロナウイルスSARS-CoV-2の発生率：システマティックレビュー
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7330573/
議論
COVID-19の蔓延は、すべての国を脅かすパンデミックの可能性を持つ新興疾患である。過去4ヶ月間に、300万人以上のCOVID-19の症例が世界中で確認されている。数多くの疫学調査により、呼吸器飛沫感染との関連が確認されている。しかし、感染リスクについての理解は不完全である。
COVID-19の無症状患者が公衆衛生上の重要な脅威となる可能性があることは言及する価値がある。これらの患者の大多数は、自分の病気に気付いていない可能性があり、したがって、隔離したり、治療を求めたりすることはない。その結果、知らず知らずのうちに他の人にウイルスを感染させてしまうのである。
私たちの知る限りでは、無症状の患者における SARS-CoV-2 の発生率を調査した最初のシステマティックレビュー研究である。
COVID-19の無症状患者を報告した505件のスクリーニング研究のうち、合計63件がこのレビューに含まれていた。疫学的データ、臨床検査結果、CT画像所見、および患者の病歴や接触歴は、新たな感染症が出現した際に慎重に検討すべき重要な知識である（Rodriguez-Morales et al 2020）。
SARS-CoV-2の無症候性患者はまれであったが、無症候性患者におけるSARS-CoV-2の有病率は過小評価されており、増加する可能性があることが研究で示されている。
例えば、レビュー論文では、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）の無症候性患者の有病率は0%から28.6%の範囲であることが示されている（Al-Tawfiq and Gautret, 2019）。その上、COVID-19感染者の75%が無症状である可能性があることが報告された（Day, 2020b）。
COVID-19の感染は、無症状から重度の呼吸窮迫まで幅広い。しかし、臨床的には小児では感染が軽度であることが示されており、多くの研究で無症状のCOVID-19感染の小児患者が報告されている。例えば、中国（広州）で行われた研究では、SARS-CoV-2で陽性であったが、リンパ球数と胸部CT画像は正常であった無症状の3歳男性が報告されている（Pan et al., 2020a）。
同様に、中国（武漢）で報告された研究では、SARS-CoV-2のRT-PCRが陽性で、リンパ球数と胸部CT画像が正常であった3歳男性の無症状患者が報告されている（Li et al., 2020）。小児では成人に比べて良性の臨床経過を示し、COVID-19の発生率が低い理由はまだ不明である。
提案された仮説では、ACE2受容体の発現が低いこと、免疫系の可塑性が高いこと、または小児に一般的に見られる他のコロナウイルスに曝露されていることが原因ではないかと考えられている（Cruz and Zeichner, 2020, Jia et al. それに加えて、子供はコミュニティベースのウイルス感染において大きな役割を果たしている可能性がある。
例えば、便サンプル中のウイルスの脱落は、診断後数週間持続する可能性があることが報告されている（Cai et al. したがって、特にトイレトレーニングを受けていない乳児および小児に対して、糞便-口腔ルートを介したウイルス感染の脅威をもたらす。
小児におけるCOVID-19の報告例のほとんどは、SARS-CoV-2感染の家族との密接な接触によるものであった（表1）。多くの専門家は、COVID-19感染の未診断の無症候性症例が重要な伝染源になり得ると考えている（Day, 2020a）。
したがって、無症候性症例の早期発見、および密接な接触のモニタリングと追跡は、COVID-19感染の拡大を緩和するのに役立つ可能性がある。
COVID-19の無症状率を高めるもう一つの要因は、診断検査の不正確さである。例えば、最近の論文では、血清有病率試験を設計する際に考慮すべき重要なステップと、最近の研究に対する専門家の意見が強調されている。
最近発表された結果について提起された主な懸念は、そのほとんどが結論を裏付けるために不正確であることから、使用された抗体検査の種類であった（Offord, 2020）。
マニュアルELISAキットは、SARS-CoV-1およびMERS-CoVなどの他のコロナウイルスとの交差反応を受けることが報告されている（Al Kahlout et al 2019）。これは、プレートをコーティングするために使用される抗体または抗原のタイプに依存する。
例えば、最近の研究では、コウモリSARS-CoV Rp3 Nタンパク質はSARS-CoV以外の他のヒトコロナウイルスと交差反応しないので、コウモリSARS-CoV Rp3 Nタンパク質に基づく以前に開発されたELISA法を使用した(Zhou et al., 2020b)。この方法は、COVID-19の初期症例において、SARS-CoV-2に対するIgM抗体およびIgG抗体を検出することに成功した。
しかし、本レビューに含まれる研究のような様々な研究は、中国当局または米国食品医薬品局（FDA）によって承認されていない中国製の検査キットを使用していた。
また，これまでに米国サンタクララ郡で行われた血清有病率集団ベースの研究では，PCR検査では陽性例の30%以上が見逃されており，発症率が過小評価されていることが示唆されている．彼らの発見の最も重要な意味は、真の感染率が報告されている症例数よりもはるかに高いということである。
例えば、PCR検査で確認された陽性例よりも50～85倍も感染率が高いことが示されている（Bendavid et al 2020）。
その上、本研究に含まれる論文のほとんどが無症候性症例の確認にRT-PCRを用いていたが、無症候性患者におけるSARS-CoV-2の発症率を正確に推定するための血清学的検査やその他の検査は行われていなかった。つまり、PCRが診断のゴールドスタンダードとされている。
しかし，感染後14週間以上経過してから採取した場合には，ウイルスゲノム／抗原が検出されない可能性がある。そのため，感染の有病率を過小評価する可能性がある。
また、いくつかの研究では、患者がSARS-CoV-2 IgG陽性であったことが報告されており、患者は無症候性SARS-CoV-2キャリアであることが示唆された。急性感染症の確認のための血清学の鑑別使用は、結果の追加的な連携なしには適切ではない。
したがって、COVID-19感染の有病率を正確に推定するためには、分子検査と血清学的検査の両方を組み合わせることが、特に患者が感染後期にあり、症状を示さない場合には最良のアプローチとなるだろう（Younes et al 2020）。
多くの国の政府は大規模な血清有病率調査の実施を計画しているが、多くの検査機関は迅速検査ではなく、確立された妥当性のある臨床検査に頼ろうとしている。後者は、SARS-CoV-2抗体を検出するために指を刺して採取した血液に基づいている。しかし、検査の性能や有効性は要求されるレベルには達しておらず、多くの誤診が検出されている。
SARS-CoV-2を検出するためには、特異度と感度の両方が必要不可欠であり、偽陽性・偽陰性を防ぐことができる。また、採血静脈血を利用した ELISA 法と比較して、指刺し血液を用いた迅速検査の検査性能や有効性を検討することは信頼性に欠ける。
その結果、無症候性COVID-19感染率の過小評価を防ぐことができる。
このような陽性例は、ウイルスの無症候性伝播に寄与する可能性がある。しかし、無症候性の症例を報告している多くの研究の大きな限界の一つは、検査時に無症候性であっても、その後に症状を発症した無症候性と前症候性を区別することが難しいことである。
中国のデータを引用して、WHO関係者は4月1日、「COVID-19の患者と密接に接触していた人を見つけて検査することで、無症候性キャリアの一部の症例が確認されている」と述べた。
症状がなく陽性と判定された者については、約25%が引き続き症状がないことがフォローアップ検査で確認された」としている。例えば、2020年3月に行われた中国からのサンプル数の少ない臨床研究では、無症状のPCR陽性患者24人を追跡調査したところ、そのうち60%は症状が出る前で、1～3週間後にCOVID-19の症状を示した（Hu et al 2020）。
これらの症例が無症状を継続しているのか、最終的に症状を発症しているのかを判断するために、さらなる追跡調査が行われるべきである。これらの無症候性または無症候性前の個体が感染を広げることができるかどうかは、さらなるフォローアップ研究で答えを出す必要がある。
おわりに
COVID-19は、世界各国で300万人以上が感染した新しい感染症である。COVID-19の重症度や臨床症状は様々であり、中には無症状であると報告されている個体もある。
本研究の結果から、COVID-19感染者の多くは無症状であり、潜伏期間中に感染する可能性があると考えられる。
その結果、無症状の患者は保菌者であり、地域社会への感染源となる可能性があると考えられる。したがって，COVID-19無症候性症例の疫学的意義についての追加研究が必要である。