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COVID-19 関連肺アスペルギルス症（CAPA）-免疫学から治療まで
www.mdpi.com/2309-608X/6/2/91/htm
要旨
重症インフルエンザと同様に、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）をもたらすコロナウイルス病19（COVID-19）は、2020年6月までに35例のCOVID-19関連肺アスペルギルス症（CAPA）が発表されており、二次性肺アスペルギルス症を素因とする重要な疾患として浮上している。
重症COVID-19発症時の危険関連分子パターンの放出は、肺上皮の損傷と炎症性疾患の両方をもたらし、肺アスペルギルス症の素因となる危険因子となる。さらに、抗ウイルス免疫の活性化に必要な宿主認識経路の付随的効果は、逆説的に、真菌の病原性を有利にする高度に寛容な炎症性環境に寄与する可能性がある。
CAPAの診断は依然として困難であり、その主な理由は、気管支肺胞液ガラクトマンナン検査と培養が、ICUにおけるアスペルギルス症の最も感度の高い診断検査であるにもかかわらず、COVID-19患者では気管支鏡検査が病気の伝播のリスクのためにほとんど行われていないという事実に阻まれているからである。同様に、剖検もほとんど行われていないため、CAPAの有病率が過小評価されている可能性がある。
最後に、CAPAの治療は、リポソーマルアムホテリシンBの使用に挑戦する可能性がある広汎なスペクトルのアゾール、腎トロピズムおよびSARS-CoV-2による損傷に関連した薬物-薬物相互作用、およびアゾール抵抗性の出現によって複雑になっている。
このような現実を踏まえ、現在臨床開発が進められている新しい抗真菌薬で、より有望な薬物動態・薬力学的プロファイルを有する薬剤の開発が急務となっている。
キーワード SARS COV-2; アスペルギルス; 新型コロナウイルス; スーパーインフェクション; 共感染; 危険因子; 有病率; 課題; 免疫応答; 専門家による声明; 欧州真菌学会
1. 序論
アスペルギルス属を含む様々な真菌属によって引き起こされる侵襲性真菌感染症は、毎年何百万人もの個人の生命を複雑にし、危険にさらしている [1]。
アスペルギルス属は、最も頻繁にアスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）と呼ばれ、環境中にユビキタスに存在し、侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）、慢性肺アスペルギルス症（CPA）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）、慢性鼻副鼻腔炎、真菌性喘息、およびアスペルギルス性気管支炎など、ヒトにおける広範囲の感染症の原因となっている [2,3]。
アスペルギルス由来の疾患の中で最も重篤な症状であるIPAは、高い死亡率と関連しており、造血器移植を受けている人など免疫抑制が深い人や、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者など基礎疾患のために全身性副腎皮質ステロイドを投与されている構造的肺障害を持つ人に顕著な合併症である[2]。
最近では、重症急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を呈する比較的多くのインフルエンザ患者も急速にIPAを発症し、入院期間や死亡率の増加と関連していることが報告されている[4,5]。コルチコステロイドの使用および重症インフルエンザによる肺上皮障害は、IPA発症の主な危険因子である[4,5]。
COVID-19としても知られるコロナウイルス感染症-19の最近の世界的大パンデミックは、世界で600万人以上の患者に感染し、36万人以上の死亡者を出している。
COVID-19に入院した患者の最大40%がARDSを発症し[6]、それによって細菌やアスペルギルス菌による共感染を発症しやすくなることが示されている[7,8]が、共感染の頻度は施設によって異なるようであり、全体的な共感染の発生頻度は重症インフルエンザに比べて低いようである[9]。
一度発生すると、これらのスーパー感染は高い死亡率と関連しており、COVID-19の急性期を延長させる可能性がある[10]。
この包括的なレビューでは、特に免疫学、危険因子、有病率、診断、治療、および現在の課題に焦点を当てて、COVID-19関連肺アスペルギルス症（CAPA）の様々な側面について論じる。
2. 免疫学
CAPAの複雑な病態を解明するためには，SARS-CoV-2の感染が真菌の発病を促進する生理的プロセスを分子的に理解する必要がある．他のSARSコロナウイルスと同様に、SARS-CoV-2は、SARSスパイクタンパク質がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合することにより、上皮細胞およびII型肺炎球を標的とし、侵入する [11]。
2型膜貫通型プロテアーゼTMPRSS2によるS1/S2ドメインの切断は、スパイクタンパク質の活性化をもたらし[12]、それによりACE2を介した標的細胞へのウイルスの侵入を促進する。SARSウイルス受容体としての役割に加えて、ACE2はARDSにおける重度の急性肺損傷からの保護にも必要であることが実証された[13]。
これを裏付けるように、ACE 活性に影響を与える挿入/欠失多型が ARDS の感受性および転帰と関連していることが明らかになった [14]。
レニン-アンジオテンシン系やカリクレイン-キニン系の調節を阻害することで、SARS-CoV-2の宿主細胞との先行的な相互作用がCAPAの発症に寄与しているかどうかは不明である。
ウィルスの侵入や感染は、自然免疫細胞による炎症性カスケードの確立によって開始される免疫反応を誘発する。アスペルギルスの免疫認識および炎症性メディエーターの下流産生に関与する受容体およびシグナル伝達経路は比較的よく特徴づけられているが[15]、免疫系がSARS-CoV-2をどのように感知し、応答するかについてはあまり知られていない。
他のコロナウイルス感染症で得られた知見に基づいて、2つの可能性のあるメカニズムが予想され、ARDSおよびその結果としてCAPAの発症を説明する可能性がある。
第一のメカニズムは、危険関連分子パターン（DAMP）の放出であり、死滅した細胞や損傷を受けた細胞から放出されるシグナル分子であり、内因性の危険信号として作用し、肺損傷につながる免疫・炎症反応を促進・悪化させる [16]。DAMPは真菌症における炎症を制御することも示されていることは注目に値する[17]。
実験的アスペルギルス症では、DAMP/高度な糖化最終産物軸の受容体がToll様受容体（TLR）と統合して炎症反応を生成・増幅することが明らかにされている[18]。さらに、感染に反応して危険シグナルが過剰に活性化される遺伝的変異を持つ同種幹細胞移植のレシピエントは、IPAを発症するリスクが高いことが示された [19]。
この新たな概念は、COVID-19患者で観察されたような高揚した炎症状態における真菌の病因を説明するのに役立つ可能性があり、CAPAにおける免疫調節戦略としてDAMPを標的とする可能性があることを強調している。
第二の可能性として、抗ウイルス免疫の活性化に必要な認識経路の副作用が考えられるが、これは逆説的に、二次感染に有利な炎症環境に寄与している可能性がある。ACE2は免疫細胞上ではあまり発現しておらず、SARS-CoVはTLR4およびTLR3によって認識され、それぞれMyD88またはTRIFを介したシグナル伝達の活性化につながる[20,21]。
このシグナル伝達は、フィブリノーゲンの切断を介してTLR4/MyD88/TRIFを活性化するアスペルギルス属の存在下では増強される可能性がある[22]。
SARS-CoV-2は、炎症性サイトカインの産生に向けたシグナル伝達経路が重複している可能性が高い。さらに、SARS-CoVによる炎症性ソーマの活性化とそれに伴うIL-1βの産生は、炎症性反応の亢進をさらに助長するイベントである[23]。
COVID-19患者のトランスクリプトーム解析では、呼吸機能が低下した後でも、IL-1経路の顕著なアップレギュレーションによって特徴づけられる初期の免疫応答が明らかになった[24]。
IL-1および関連する炎症性プロ炎症性経路が治療標的として機能する可能性は、インターロイキン-1受容体拮抗薬アナキンラを投与した二次性血球貪食性リンパ組織球症の重症COVID-19患者の良好な反応によって実証された[25]。同様の所見は、COVID-19を有する急性白血病患者においても開示された[26]。
同様に、アナキンラによるIL-1遮断は、慢性肉芽腫性疾患[27]と嚢胞性線維症[28]の両方で炎症を改善し、いずれの場合も、アスペルギルスによる感染または植民地化に対する感受性を抑制することが見出されている。
したがって、SARS-CoV-2感染によって誘導されたIL-1経路の早期の過剰活性化が、真菌の病原性を有利にする高度に寛容な炎症環境を確立する主要な要因である可能性がある。IL-1に加えて、IL-6のレベルの増加もまた、COVID-19の重症例で一貫して報告されており[29,30]、免疫細胞の機能および免疫細胞の抗ウイルス機構に影響を与えている[31]。
IL-6の産生亢進は、A. fumigatusの感染後の上皮細胞でも観察されており、少なくとも一部の患者では、重症COVID-19患者におけるこのサイトカインレベルの上昇に共感染が寄与している可能性が示唆されている[32]。ARDSを有するCOVID-19患者の大規模シリーズにおいて、IL-6受容体拮抗薬であるトシリズマブの使用は、臨床的に有意な改善を伴う迅速かつ持続的な反応を促進することが最近報告されている[33]。
しかし、このような臨床的アプローチは、実験的アスペルギルス症を対象としたIL-6欠乏症の動物モデルと同様に、逆説的にCAPAの素因を強化する可能性がある[34]。
このため、現在進行中の試験では、重度のCOVID-19患者におけるIL-6拮抗薬と抗真菌予防薬の併用が検討されている。そのため、CAPAを発症する可能性が高い重症SARS-CoV-2感染症患者では、全身の炎症反応が増加していることを支持する証拠が出てきている。
この点で、集中治療を必要とする患者では、軽症の感染症患者と比較して、TNFなどの循環性炎症性サイトカインのレベルが上昇していることが観察されている[35]。
しかし、他の研究では、COVID-19患者の免疫機能障害を説明するもう一つの要因として、免疫細胞集団、すなわちTリンパ球の著しい欠損が明らかにされている[36]。このことは、持続的な自然免疫機能が高炎症をもたらす一方で [37]、リンパ球数は減少し、その機能が欠損している可能性があることを示唆している。
この点では、血液学的悪性腫瘍患者における浸潤性カビ病の発症を予測するリスクスコアモデルでは、重度のリンパ球減少が因子の一つとされていた [38]。したがって、高齢者や併存疾患を持つ患者では、SARS-CoV-2に対する免疫応答の欠陥がウイルスの無制限な複製を可能にし、その結果、CAPAのような二次感染の獲得に有利な条件を確立するだけでなく、炎症亢進やARDSのような重篤な合併症を引き起こす可能性があると推測するのが妥当である[39]。
CAPAについて学ぶべきことは多いが、インフルエンザなどの呼吸器ウイルスとの他の感染症の病態生理についての現在の理解は、免疫療法的アプローチを効果的に設計し、それによって最も利益を得られる患者を特定するための重要な枠組みを提供している[40]。
3. CAPA発症に関与する危険因子
重要なことに、IPAの病態は、COVID-19を有する患者を含む好中球減少症患者と非好中球減少症患者の間で異なり、臨床症状、放射線所見、および真菌検査室での診断検査結果に影響を与えている[41,42]。
これらの重要な違いにもかかわらず、改訂されたEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative GroupおよびNational Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group（EORTC/MSG）の定義 [43] は、主に基礎となる血液学的悪性腫瘍を有する好中球減少症患者およびIPAの「典型的な」症状を有する患者に焦点を当てており、COVID-19を有する患者を含め、放射線学的および宿主基準を満たさないことが多い非好中球減少症患者への適用は限定的であり、性能が劣ることが示されている[41,44]。
この結果、2012年にICUでIPAを診断するための代替的な臨床アルゴリズムが作成された[41]。CAPAはICU入院後数日で急速に発症する [47] が、インフルエンザ関連肺アスペルギルス症 [4,5] の観察に類似している。COVID-19患者が二次性肺アスペルギルス症を発症する危険因子は、インフルエンザ-IPA超感染症で確認されたものと類似している[4,5]。
最も重要な危険因子には、COVID-19の経過中の重度の肺障害 [48]、ARDS患者におけるコルチコステロイドの使用、集中治療室での広汎性抗生物質の使用 [49]、肺の構造的欠陥などの併存疾患の存在 [47,50,51,52]などがある。
肺線維症は、ウイルス抗原によって活性化されたサイトカインストーム、薬物による毒性、高い気道圧、および機械的換気による二次的な低酸素誘発性急性肺障害によって引き起こされることを明らかにした報告がいくつかある[53]。
間質性肺線維症自体はIPAの発症の素因にはならないが、COVID-19生存者のごく一部は、ウイルス感染の急性期から数年後にCAPAを発症する可能性があり、長期のコルチコステロイド治療を必要とすることがある。
全体として、これまでに発表されたCAPA症例の29%（10/35例）が全身性コルチコステロイドを投与されていた（表1）。ARDS患者では、全身性コルチコステロイドは免疫反応を緩和し、サイトカインストームを防ぐために使用されるが[6,54,55,56]、同時に二次感染を発症する脆弱性を高める可能性がある[4,5]。
表1. 2020年6月10日以前に発表された肺アスペルギルス症COVID-19患者の臨床的特徴。
患者の抗生物質使用に関する詳細な症例シリーズは報告されていないが、ICUに入院したCOVID-19患者の75%には広スペクトルの抗生物質が使用されていると推定されている[49]。
ヒトの腸内マイクロバイオームは細菌と真菌の非常に複雑な構造であるため、細菌が最も多様な構成要素であるにもかかわらず、抗生物質の投与はマイクロバイオームの定常状態の構成を乱す結果となり、真菌の繁殖を可能にし、免疫系が障害されると宿主を侵襲的な真菌感染症に陥れてしまう可能性がある [65,66]。
基礎となる病状もまた、COVID-19患者がCAPAを発症する素因となりうる。これまでに発表された35例のCAPA症例（表1）のうち、高血圧（17/35；49%）、糖尿病（9/35；26%）、肥満（8/35；23%）、COPD（5/35；14%）、心臓病（5/35；14%）、高コレステロール血症（4/35；11%）、および喘息（3/35；9%）が最も有病率の高い併存疾患であった。
高血圧、冠状動脈性心疾患、および糖尿病は全体的に感染のリスクを高めるが[67,68,69]、COPDまたは喘息による肺の構造的損傷は、患者がIPAを発症する特に素因となる可能性がある[70]。
4. CAPAの有病率
中国で行われたいくつかの研究では、COVID-19患者のアスペルギルス感染率が高いことが報告されている。
中国の江蘇省での研究では、COVID-19患者60/257人（23.3%）の喉の綿棒検体がアスペルギルス菌陽性であり、アスペルギルス感染症の併発が報告されている[8]。浙江省で行われた別の中国の研究では、COVID-19の患者104人のうち8人（7.7%）がIPAと報告されたが、この研究ではIPAの診断に使用された基準について疑問が残る（著者らはEORTC/MSG基準を使用したと述べているが、8人の患者はすべて宿主因子を欠いていたようである）[71]。
中国の別の研究では、COVID-19患者の27%（13/48人）が真菌感染症を発症したと報告されているが、詳細は不明である[7]。中国からの他の報告では、真菌感染症の発生率は3.2～5%と低かったと報告されている[54,55,72]。これらの研究では、CAPAを特定し定義するための特定の定義や標準化された診断アルゴリズムを使用したものはない。
実際、肺アスペルギルス症の診断は、培養の感度が限られており[73,74]、現在のゴールドスタンダードであるガラクトマンナン検査は中国ではほとんど行われていない[75]。
その結果、これらの報告された率の一部は、ICU入院を必要とするCOVID-19患者におけるIPAの実際の負担を過小評価している可能性が高く、他の率は、上気道におけるアスペルギルスのコロニー化をアスペルギルス感染と誤認している可能性があるために過大評価している可能性がある。
最近では、ヨーロッパ（フランス、ドイツ、ベルギー、オランダ）からのいくつかの研究および症例報告で、ARDSを有するCOVID-19症例におけるCAPAの高率が20～35%であることが報告されている（表1）[47,50,51,52]。
CAPAの発症はかなり急速で、ICU入院後の中央値は6日、範囲は3～28日であった[47,52]。
さらに、ドイツから2例のCAPA症例が報告されており[61]、オランダ[62]、オーストリア[60]、イタリア[59]、オーストラリア[63]、フランス[57,58]からも単発症例が報告されている（表1）。これまでに報告された35例のCAPA症例のうち、証明された症例は合計5例であった[52,59]。
全体の死亡率は63%（22/35）で、そのうち女性が4人（4/8；50%）、男性が14人（18/27；67%）であった。フランス、ドイツ、ベルギー、オランダから報告された症例シリーズの死亡率は44.5～66.7%であった[47,50,51,52]。
特に重要なのは、オランダから報告された基礎疾患を持つ患者の致死率が100%であったことであるが、基礎疾患を持たない2人の患者はいずれも生存していた [47]。
注目すべきは、ARDSを呈したCOVID-19患者は典型的に高齢者のカテゴリーに属するという事実である[6]が、インフルエンザ感染者のARDSは5歳未満の子供と65歳以上の高齢者の両方を含む[76]。
CAPAの診断の難しさについては、本レビューの次のセクションで詳しく説明しているが、死亡率の増加にも寄与している可能性がある。
最も注目すべき例は、フランスからの研究である[57]。この研究では、培養と血清学的アッセイの両方が最初の呼吸器サンプルで陰性であり、患者が死亡した後にのみ陽性となった[57]。
イタリアの症例では、最初のBALF培養でA. fumigatusが陽性であったが、治療は2日間延期され、血清ガラクトマンナン検査が陽性になって初めて治療が開始された [59]。
CAPAは後に剖検で確認された [59]。その結果、著者らは、上気道からの検体からアスペルギルスが検出された場合でも、陽性結果が得られた直後に速やかに全身性抗真菌治療を開始することを推奨している[59]。
アゾール抵抗性は、アゾール感受性のA. fumigatus分離株に感染した患者と比較して高い死亡率と関連していることから、特にアゾール抵抗性の高い地域では、抗真菌薬感受性検査を用いて目標とする抗真菌薬治療の情報を得ることが最も重要である[77]。
オランダで行われた最新の研究では、CAPA患者を対象としたCAPA患者の気管吸引液からアゾール耐性A. fumigatus分離株がアゾール治療中に持続的に検出されている[62]。アゾール耐性A. fumigatus分離株（イトラコナゾール、ボルコナゾール、ポサコナゾールのMICはそれぞれ16、2、0.5 μg/mL）は、環境から獲得したと推定されるTR34/L98Hというよく知られた変異を有していた［62］［77］。
19日目に得られた本菌の試験管内試験（in vitro）のMIC値（2 mg/L）は、17日目に測定されたボルコナゾール血清トラフ濃度（1.43 mg/L）よりも高く、ボルコナゾールをl-AmBに切り替えたにもかかわらず、患者は健康状態の悪化により死亡した［62］。
全体的に、陽性培養を行った呼吸器検体から分離されたA. fumigatusが最も多く（26/29；90%）、次いでA. flavus（2/29；7%）が分離されていた。
5. CAPAの正確な同定のための診断法
CAPAを診断するための最適な診断アルゴリズムは現在のところ不明であり、この問題は欧州医学マイコロジー連盟（ECMM）と共同で現在進行中の多国籍探索的試験で積極的に研究されている。
これまでの最も一般的な方法は、気管支肺胞液（BALF）や気管吸引液の培地からアスペルギルス属菌を回収すること、BALF、気管吸引液、血清検体から従来のガラクトマンナン（GM）のような血清バイオマーカー検査を利用することなどである。
また、アスペルギルスPCR、血清(1→3)-β-d-グルカン(BDG)、アスペルギルスガラクトマンナンラテラルフローアッセイ(LFA) (IMMY, Norman, Oklahoma, USA)、アスペルギルス特異的ラテラルフロー装置(LFD)検査(OLM Diagnostics, Newcastle Upon Tyne, UK)などの診断検査も有用であると考えられる。
ドイツ [50,61]、フランス [51,57,58]、イタリア [59]、オーストリア [60]、ベルギー [52]、オーストラリア [63]、オランダ [47] の発表された症例や症例シリーズでは、CAPAは最も一般的にBALFまたは気管吸引液からの培養、および/またはBALFまたは気管吸引液からの陽性GMまたはLFDに基づいて真菌学的に診断された（表1）。
発表された症例を見ると、アスペルギルス培養は29/35（83%）の患者で陽性であった；陽性の培養と報告された培養源のうち、16/29（55%）は、しばしば無指向性のBALFから、12/29（41%）は気管吸引液から、1/29（3%）は喀痰から回収されていた。
BALFのGM検査を行った者では、14/23（61%）で力価≧1.5 ODI、16/23（70%）で力価≧0.5 ODIであったが、血清GM検査を行った者のうち6/28（21%）では力価＞0.5 ODIであった。呼吸器検体または組織からのPCRは10/14（71%）で陽性であり、気管分泌物からのLFDは1/1の患者で陽性であった。
このように、BALFと気管吸引培養とBALFからの従来のGM検査が最も有望な診断法であるように思われる。それでも、気管支鏡検査は、COVID-19感染患者においてウイルスをエアロゾル化させる可能性があり[78]、したがって、SARS-CoV-2ウイルスから患者および職員にリスクをもたらす。
多くの施設では、気管支鏡検査の役割は限られており、血液サンプルからの検査の方が安全で最適であり、多くの施設で実施されている週2回のスクリーニングも可能であるが[52]、これらの報告における血清からのGM陽性の低レベルは落胆させるものであり、IAに対する特異性が低い血清BDGの感度はわずか44%であった(4/9)。
6. CAPA治療-現在のパラダイム
COVID-19に関連するIPAの抗真菌治療が生存率の向上につながるかどうかは現在のところ不明であるが、診断はほとんどの場合、早期の抗真菌治療の引き金となるはずである。
血液学的悪性腫瘍以外では、ボリコナゾールがIPAの第一選択薬として推奨されている [79,80]。しかし、治療濃度域が狭く、有効性を確保し、神経毒性および肝毒性を防ぐために治療薬のモニタリングが必要であることに加えて、薬物-薬物相互作用により、特にICUでのボルコナゾールの使用が制限される可能性がある[82]。
CYP2C19、CYP2C9、およびCYP3A4を介して代謝されるボリコナゾールは、ICUにおける主要な薬物-薬物相互作用に最も頻繁に関連する薬剤の一つである[83]。さらに、ボリコナゾールは、ヒドロキシクロロキン、アタザナビル、ロピナビル/リトナビルを含む実験的COVID-19治療薬との相互作用を示す可能性があり、最後に、より弱いがCYP3A4の基質でもあるレムデシビルとの相互作用を示す可能性がある。
イサブコナゾールとリポソームアンホテリシンBは、ICUでのIPAの治療のための主要な選択肢である[79]。ボリコナゾールと比較して、イサブコナゾールはより良好な薬物動態プロファイルを示し、より少ない毒性と関連している。
しかし、イサブコナゾールはCYP3A4を介して代謝されるため、薬物-薬物相互作用はボリコナゾールよりも一般的に問題が少ないが、問題がある可能性がある[85,86]。
リポソームアムホテリシンBは広く有効な代替治療の選択肢であるが、ICUではしばしば腎不全がこの抗真菌薬の開始を複雑にしたり、中止を余儀なくされたりする。この懸念は、腎毒性を示し、頻繁に腎障害を起こす原因として報告されているSARS-CoV-2に感染した患者に特に関連している[87]。
イトラコナゾールは現在、侵襲性アスペルギルス症の治療にはほとんど使用されていないが、特にコレステロール輸送阻害剤として、ある種の抗ウイルス活性を示すことが示されており、ネコのコロナウイルスモデルにおいて有効であったことが示されている[88]。
さらに、新規の経口SUBA製剤は優れたバイオアベイラビリティを有しており[89]、イトラコナゾールは、他のトリアゾールとの薬物-薬物相互作用の問題を共有しているものの、COVID-19に関連したIPAの治療のための代替選択肢となりうる。
現在入手可能なエキノカンジン類は、アスペルギルス属菌に対する抗真菌活性が限られているため、侵襲性アスペルギルス症の第一選択の治療法とは考えられていないが、一般的には、薬物-薬物相互作用が限られており、アスペルギルス属菌株に対して少なくとも真菌活性を示し、忍容性は良好である[90]。
さらに、他のいくつかの抗真菌薬との相乗的な相互作用があり、併用抗真菌療法のための優れた選択肢となっている[90]。現在開発中の新しい抗真菌薬クラス、すなわち、フォスマノゲピクスとオロロフィム[91]は、薬物-薬物相互作用と毒性の負担を同じにすることなく同等の有効性を有する可能性があり、したがって、現在利用可能な抗真菌薬の限界を克服し、近い将来、好ましい治療選択肢となる可能性がある。
ICU患者におけるCOVID-19に関連するIPAの高い発生率が報告されているが、より大規模な研究で確認されれば、トリアゾールやネブライズドリポソームアムホテリシンB [52]だけでなく、現在開発中の別の新規抗真菌薬であるレザファンギン（すなわち、アスペルギルス属菌に対する活性が改善された週1回投与のエキノカンジン）が候補となる可能性がある[92]。
7. 現在の課題とその対処法
細菌、真菌、およびウイルスの二次感染または共感染は死亡率に影響を与える。Acinetobacter baumanii、Klebsiella pneumonia、およびAspergillus種は、疾患の経過を複雑にする重要な院内病原体 [93] である。
フランス [51]、ドイツ [50]、ベルギー [52]、オランダ [47] の研究では、CAPA の役割が強調されている。共感染の診断は複雑であり、このような状況では迅速な診断が重要な役割を果たしている[49]。
培養に依存する技術や独立した技術を用いて、疾患の経過を通じた縦断的なサンプリングを行うだけでなく、感染症の発生を綿密にモニタリングする必要がある。呼吸液のアスペルギルス抗原とPCR検査は、重症患者、特にARDSを患っている患者のために、日常的に行うべきである[94]。
ドイツのCAPAシリーズでは、5例中2例でヒトメタニューモウイルスとの共感染が報告されている[50]。COVID-19を治療している病院が包括的な呼吸器病原体パネルを検査しているかどうかは不明であり、COVID-19患者における混合ウイルス感染の解析はこれまで報告されていない。
COVID-19の文脈では、混合ウイルス感染は無実の傍観者の存在と誤解される可能性があり、過小報告されたままである。気管支肺胞洗浄と剖検はリスクの高い手技とみなされており、重要な診断手段が不足している。
剖検研究はCOVID-19の病態生理を理解する上で重要であり[95]、SARS-CoV-2と異なる病原体との相互作用を解明する上で重要である。
通常はBALFで採取される下気道サンプルが利用できるようになれば、微生物学的およびウイルス学的検査の質が大幅に向上するであろう。気管と気管支の検査は気管支鏡検査によって行われるが、これはアスペルギルス気管支炎の可能性を見つけるために重要である。
このように、医師は、SARS-CoV-2 のエアロゾル化という危険を冒して感染の危険を冒すことと、患者に最適な診断と治療を提供する努力とのジレンマに直面している。今日に至るまで、アスペルギルスの共感染の真の影響に関する我々の理解は、いらいらするほど限られたものである。
したがって、SARS-CoV-2 の感染と超蔓延を防ぐために、これらのリスクの高い手技を適切に管理するためのガイダンスが必要とされている。
欧州医学真菌学会は、COVID-19の期間中の真菌感染のリスクを探ることを目的とした国内多施設研究を開始し[94]、現在、診断および治療アルゴリズムの研究を行っている。主な目標は、誤診を回避し、早期かつ標的を絞った抗真菌治療を開始することで転帰を改善することである。
8. 今後の展望
COVID-19による死亡者の剖検が増加し、CAPAの臨床的妥当性が証明されることが予想される [96]。COVID-19の免疫病理学に起因する上皮肺障害と一緒に免疫異常は、IPA発症の素因となる可能性が高いメカニズムである[97]。
IPAは重症COVID-19患者における重要な共感染として認識されるであろうが、発生率は異なるICUの設定によって異なるであろう。
COVID-19に関連したIPAが最も一般的に発生する環境では、血液および真のBALFサンプル（すなわち、気管支鏡検査で得られる）中のIPAのスクリーニングが実施され、その後、IPAの真菌学的証拠を有する患者には先制治療が行われる。
その他の発生率の高い環境では、ICUに入院したCOVID-19患者を対象に、臨床抗真菌予防試験を実施し、仮性[4]および証明されたIPA症例の減少、および全死亡率の低下を目指している。
治療試験では、現在開発中の新規抗真菌薬と既存の抗真菌薬の有効性と安全性を比較し、抗真菌治療の新時代の幕開けを目指する。
COVID-19において過少認識されている重複感染としての侵襲性アスペルギルス症
Invasive Aspergillosis as an Under-recognized Superinfection in COVID-19
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7337819/
肺アスペルギルス症は、重度の呼吸器ウイルス感染症の後に報告されることが多くなってきている。何百万人もの患者が SARS-CoV-2 に感染しており、多くの患者が COVID-19 関連肺アスペルギルス症（CAPA）のリスクを負っている。この症候群を迅速に認識することが、転帰を改善するために最も重要である。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）は世界中に急速に広がっており、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に指定された疾患の今日までの症例数は500万例を超えている。COVID-19の疾患スペクトルは、無症状または軽度の感染から、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を伴う重症化まで多岐にわたる[1]。症状のあるCOVID-19患者の最大20%がARDSを発症する可能性がある [2]。このサブグループの死亡率は高く、回復には不整脈、心臓損傷、ショック、凝固障害、またはスーパーインフェクションなどの合併症を伴う可能性がある[2-5]。
呼吸器ウイルス感染に続く機会感染は、1918年のインフルエンザ大パンデミック以来認識されている[6]。2009年のインフルエンザA（H1N1）大パンデミック時には、真菌症の古典的危険因子がないARDS患者において侵襲性肺アスペルギルス症の症例が急速に認められた [7, 8]。その後の研究では、インフルエンザを合併する浸潤性肺アスペルギルス症の高率（7.2%～28.1%）[9-12]が呼吸不全患者に認められ、先制抗真菌療法の臨床試験が行われるようになった（clinicaltrials.gov NCT03378479）。
パラインフルエンザウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスを含む他の呼吸器ウイルスも同様に、患者を侵襲性肺アスペルギルス症に陥らせることが明らかにされている[13]。このグループにおける侵襲性肺アスペルギルス症の原因となる病態生理学的機序は、まだ完全には解明されていない。気道上皮への直接的な損傷は、インフルエンザやパラインフルエンザウイルスで観察されており [13, 14]、これはアスペルギルス属菌が組織に侵入する機会を提供している可能性がある。呼吸器ウイルスはまた、正常な毛様体クリアランスを破壊し[15]、白血球減少症および/またはリンパ球減少症を引き起こし[16、17]、細胞介在性免疫の一過性の欠陥をもたらす[18]。ARDSに関連する免疫異常は、日和見感染症をさらに引き起こす可能性がある [19]。興味深いことに、インフルエンザが最も頻繁に先行感染することが判明しており、これはおそらくノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビル）の免疫応答を低下させる効果の二次的なものである[20]。
COVID-19の病態生理はよく理解されていないが、真菌症の素因となると考えられる因子は、白血球減少症（9%～25%）[21, 22]、リンパ球減少症（35%～63%）[21, 22]、およびT細胞障害[23]を含む、症状のある患者でよく観察されるが、その病態生理はよく理解されていない。さらに、COVID-19関連ARDS患者の44.9%でグルココルチコイドの使用が報告されており[2]、これはアスペルギルス症などの日和見感染症をさらに素因としている可能性がある。最後に、重度のCOVID-19は宿主免疫調節障害と関連しており、これは、Th2およびTh1応答に影響を与えることにより、SARS-CoV-1（SARSの病因となるコロナウイルス）感染で報告されているものとは異なるようである[21, 24]。重度のCOVID-19は、初期症状から7～10日後に発症する呼吸窮迫によって特徴づけられることが多い[2、3]。重症COVID-19の患者は、中等症の患者に比べて、プロ炎症性（例えば、インターロイキン-2[IL-2]、可溶性IL-2受容体、IL-6、腫瘍壊死因子α[TNF-α]）および抗炎症性（例えば、IL-10）サイトカインレベルが高く、CD4およびCD8細胞の数が少なく、CD4細胞によるIFN-γの発現が少ない[24]。COVID-19の免疫病理学に起因するこの免疫調節障害および/または肺障害は、他の呼吸器ウイルスとは少なくとも部分的に異なる方法でアスペルギルスのスーパーインフェクションを促進していると考えられる。
重度のCOVID-19を合併する二次感染に関するデータは限られている。いくつかの施設でCOVID-19を有する重症患者を対象とした研究では、診断基準は提供されていないが、集中治療室内の患者における二次感染の高い発生率（5%～31%）が報告されている[4, 21, 22, 25]。侵襲性アスペルギルス症の系統的なスクリーニングが行われていないにもかかわらず、中国の病院では重症SARS-CoV-2感染症患者の4%にAspergillus flavusまたはA. fumigatusが報告されている[22, 26]。フランスからの別の報告でも、同様に重症SARS-CoV-2患者でA. flavusの感染が確認されている [27]。最近では、早期発見を目的としたスクリーニングプロトコルを用いて、機械的換気を必要とする患者の9/27（33%）でprobable aspergillosisと診断された [28]。これらの研究は、組織的に証明された診断がないために制限されている。侵襲性肺アスペルギルス症はしばしば真菌の血管侵襲と血栓症に起因する組織壊死と関連しており、COVID-19は高凝固状態と微小血栓と関連していることは注目に値するが、2つのプロセスが関連しているとは考えにくい。抗リン脂質抗体は、ARDS [30]で観察された内皮機能障害と同様に、COVID-19関連の過凝固性の潜在的な病因として提案されている[29]。COVID-19で死亡した患者の限られた剖検データでは、侵襲性アスペルギルス症の記載はなく、菌糸体の血管侵襲も報告されていない;微生物学的培養および真菌染色は実施されていない[31, 32]。
これらの初期の知見をまとめると、侵襲性アスペルギルス症はSARS-CoV-2感染の重要な合併症である可能性があるが、まだ十分に認識されていないことが示唆される。COVID-19感染後のアスペルギルス症の頻度は、インフルエンザ感染後のアスペルギルス症で観察されたように、病院や地域によって大きく異なる可能性がある[9]。上で議論した宿主因子は、異なる民族の複数の研究で発見されており、すべての影響を受けた集団で関連している可能性が高い。他のコホートで確認されたアスペルギルス症の宿主ゲノム危険因子も同様に感受性に役割を果たしている可能性がある [33]。環境因子もまた、病院や集中治療室内で通常遭遇する以上の曝露の増加に大きな役割を果たしている可能性がある。COVID-19の非免疫性集団への急速な広がりは、恒久的な病院内に存在する厳格な換気要件を遵守していない一時的な施設/病院が急速に構築されていることを見てきた。しかし、周囲の空気中の胞子数の塵埃や建設に関連した増加は、患者のアスペルギルスや他の真菌類が感染を引き起こす原因となる可能性が非常に高い。
私たちは、これまで認識されていなかったヒトの病原体と、新たな病気の症状を引き起こすよく認識された病原体の出現を特徴とする、前例のない真菌感染症の時代に生きている。侵襲性アスペルギルス感染症の「リスクのある」集団の範囲は拡大しており、慢性肺感染症やインフルエンザ後のアスペルギルス症などの疾患の評価が高まっている。真菌性超感染症は、臨床所見または画像所見に基づいて重症のCOVID-19との鑑別が困難であり、アスペルギルス症の診断には高い疑いの指標が必要である。重症入院患者のかなりの少数派でアスペルギルス症がCOVID-19の合併症である場合、この疾患の認識や診断を怠ると過剰死亡につながる可能性が高い。このような理由から、COVID-19関連アスペルギルス症の発生率、臨床的特徴、転帰をできるだけ早く確立することが不可欠である。
COVID-19関連アスペルギルス症の発生率と臨床的特徴を明らかにする上で最も早急に必要なのは、世界的に症例の第一波を呈した大規模なコホートからの詳細なデータであり、既存のデータベースはこの目的のために利用できる。集団免疫を確立するためのワクチンが利用できるようになるまで、パンデミックは何ヶ月も何年も続く可能性が高いため[34]、COVID-19関連肺アスペルギルス症（CAPA）の系統的な前向き研究を実施するためのコンソーシアムを設立することが第二の優先事項となるだろう。このような研究では、ガラクトマンナン、(1→3)-β-D-グルカンアッセイ、および他の進化した診断法を含む、統一された診断検査および基準を採用することができる。コンソーシアムは、インフルエンザ関連アスペルギルス症を研究している欧米の既存のネットワークに基づいて構築することができる。また、大規模な共同研究は、免疫プロファイリングデータやCOVID-19感染症患者の全ゲノム/エクソームシークエンシングデータをリンクさせるのにも役立つかもしれない。第三の優先事項は、SARS-CoV-2感染者の剖検研究で、微生物学的培養とアスペルギルス症や他の感染症、特に肺の組織染色を行うことである。最後に、上記の研究により、アスペルギルス症が特定の患者サブグループにおいて一般的なCOVID-19関連の合併症であることが確認された場合、ガラクトマンナンおよび/または(1→3)-β-D-グルカンを用いたスクリーニングプロトコルと予防的、先制的、または経験的な抗真菌療法の臨床試験が必要となるであろう。
結論として、臨床所見またはレントゲン所見が悪化しているCOVID-19患者では、アスペルギルス症をスーパーインフェクションの原因として検討することを推奨する。COVID-19患者における気管支肺胞洗浄の危険性と、非好中球減少症患者におけるガラクトマンナン検査の感度の低さを考慮すると、診断の確定は困難である。ARDS関連のCOVID-19患者では肺のCT（コンピュータ断層撮影）の評価も同様に困難である[35]が、CT肺血管造影はこの集団では有効性が確認されていない[36]。したがって、気管内培養が陽性であることは、検査所見の主要な予測因子であり、アスペルギルスのコロニー化と考えられるアスペルギルス症を区別するために精査すべきである [37]。活発な感染症と判断された患者には、患者の転帰を最適化するために、ボルコナゾールまたはイサブコナゾールによる抗真菌療法を開始すべきである。