2. コロナウイルス免疫予防医薬(COVID-19)治療・補助療法 COVID-19

COVID-19 抗血小板薬・抗凝固薬

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

関連記事
COVID-19 脳卒中・血栓症
コロナウイルス 脳卒中・微小血栓症 関連記事 脳卒中 コロナウイルスの新たな謎 若年者の脳卒中の増加 健康な人でも脳卒中を引き起こしている。 「若い人たちの大血管脳卒中の増加を見て非常に驚いた」 ...

抗血小板・抗凝固剤

ヘパリン

作成中

予防的抗凝固療法

COVID-19患者の脳卒中および他の血栓性イベントのリスクを軽減するための予防的抗凝固療法

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929664620301789

Oxleyらは最近、COVID-19が陽性であった患者における大血管脳卒中の5例を報告した。そのすべてが50歳未満の若年者であり、COVID-19が原因であった可能性を示唆している。

Lingらの別の研究では、COVID-19患者214人の症例シリーズで、36.4%の患者に神経症状が認められた。これらの症状は、重症感染者(45.5%)では呼吸器の状態に応じてより一般的であった。症状は意識障害、急性脳血管イベント、筋損傷であった。

イラン保健省から提供された情報に基づくと、COVID-19の患者は血栓塞栓イベントを起こす可能性が高い。COVID-19の重症例やDダイマー値が正常値の6倍以上の患者では、エノキサパリンやヘパリンによる予防薬を使用することで、死亡率を低下させることが報告されている。

イラン保健省が発表した最新のCOVID-19患者への抗凝固薬の処方ガイドライン

1. COVID-19と診断されて入院したすべての患者には、エノキサパリン40mgを1日1回皮下投与するか、ヘパリン5000単位を1日2回または1日3回皮下投与の推奨。

2. 抗凝固剤の服用が禁止されている患者では、弾性圧迫ストッキング等の使用による機械的予防の推奨。

入院前の抗凝固剤投与 多施設観察研究

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474087/

入院前の抗血小板剤または抗凝固剤を投与したCOVID-19患者と投与していないCOVID-19患者の間で、入院時のARDSリスク、または入院中の死亡リスクに差は認められなかった。

これらの結果は、COVID-19誘発性肺炎における微小血管性肺血栓症の病態生理は、入院前の抗血栓療法の影響を受けていないことを示唆している。これは、おそらく、凝固系の活性化とSARS-CoV2免疫介在性炎症反応の間の複雑な相互作用によるものであり、相互に補強しあう2つのプロセスである。

抗凝固剤投与による死亡率の低下、生存の延長

ニューヨークの医療チームは、抗凝固薬を受けた入院中のCovid-19患者の方が、受けなかった患者よりも良い結果であったことを報告した。

最新のマウントサイナイの研究は、COVID-19で入院した2700人以上の患者データを分析した。 人工呼吸器を使用せず死亡した患者の割合は、抗凝固剤を投与されていたかどうかで差はつかなかった。

しかし、人工呼吸を使用した患者では、抗凝固薬を投与されなかった患者では14日であったのに対し、抗凝固薬を投与された患者の死亡までの期間は1週間長く、中央値は21日であった。

www.statnews.com/2020/05/06/giving-blood-thinners-to-severely-ill-covid19-patients-gaining-ground/

ACE2→血液凝固 仮説

youtu.be/JOlVkES_kC8

<仮説> SARS-Cov2→ACE2↓→AT2↑&AT1,7↓→O2-↑→内皮細胞障害→フォンウィルブランド(VWF)血液凝固因子↑→血栓症

血液型O型は血清VWFレベルが低く、COVID-19感染による死亡率も低い。

死亡率の高い黒人はVWFレベルが白人よりも高い。

これは偶然だろうか?

COVID-19の入院患者の血液抗凝固剤を調べた研究に対する専門家の反応

sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-looking-at-blood-thinners-in-hospitalised-patients-with-covid-19/

 

抗凝固薬・抗血小板薬を服用している患者のCOVID-19死亡率

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16968

重症急性呼吸器症候群コロナウイルスと高D-ダイマーおよびフィブリノーゲンレベルを有するプロトロンボリックなdiathesisが関連している。肺および肺外臓器の小血管および微小血管系における広範な血栓症が組織学的に確認されている。

初期の研究では、入院COVID-19患者における静脈血栓塞栓症、より最近の研究では、COVID-19患者における肺塞栓の予想以上の有病率など、他の大血管血栓性合併症にまで拡大し得ることが示されている(Klok, et al 2020, Stoneham, et al)。

COVID-19に関連する肺制限血管免疫病理学を記述することが提案されている。これは、初期段階での播種性血管内凝固とは区別され、正常な血小板数および正常/上昇したフィブリノーゲンを伴うD-13ダイマーの増加によって特徴づけられる。

VTE率の上昇はD-ダイマーの上昇と関連しており、同じ研究ではVTEと死亡との関連が認められている。別の研究では、D-ダイマーが予後不良と関連していることが示されている。

 

治療的抗凝固療法を受けた機械換気を必要とする患者では、抗凝固療法を受けなかった患者では62.7%であったのに対し、18年度の病院内死亡率は29.1%であった。抗凝固療法の持続時間が長いことは、死亡リスクの低下と関連していた。

COVID-19を有する入院患者における予防的抗凝固療法と治療用量の抗凝固療法を比較する試験が提案されており、実際に23 Adaptive Platform for Community–CAP) Studyの一部として研究される予定である。この試験では、低分子ヘパリンまたは未分割ヘパリンの使用が、標準的な薬理学的血栓予防と比較される。

しかし、COVID-19感染症において、入院前の抗凝固療法が防御的利益をもたらす可能性があるかどうかはまだ不明である。

理論的には、抗凝固薬や抗血小板薬などの他の抗血栓薬がCOVID-19の凝固作用を打ち消し、結果としてこれらの患者の転帰が改善される可能性がある。

 

この仮説に基づき、我々は入院前の抗血小板/抗凝固薬の使用とCOVID-19による死亡率との関連を調査した。研究集団は、3月7日から4月9日までの間にBrighton and Sussex University Hospitals NHS Trustに入院していた患者で、PCR陽性のSARS-CoV2呼吸器鼻咽頭サンプルからCOVID-19が確認された患者を対象とした。

症例対照群は、年齢と性別が一致する症例と対照群の比率が1:2の割合で構成され、この全体的な母集団から選択された。症例とは、入院前に抗凝固薬または抗血小板薬を服用していると定義した。

次に、年齢と性別でマッチする傾向が限定された研究集団から、関心のある薬を服用していない2人の対照者を選択した。また、2020年5月11日までの患者死亡者を特定するために、患者管理システムを使用した。

最初のグループは、抗血小板薬を服用した人(症例)と服用しなかった人(対照)を比較した。識別された症例は29例で、そのうち62%(n=18)がアスピリン、28%(n=8)がクロピドグレル、10%(n=3)が両方を服用していた。これらは対照群(n=58)と一致していた。

第二群は抗凝固薬を服用している患者であり、そのうち23%(n=7)がワルファリン、39%(n=12)が46Accepted Articleapixaban、3%(n=1)がdabigatran、6%(n=2)が低分子ヘパリン、29%(n=9)がリバロキサバンであった。これらを対照群(n=62)と一致させた。

A 2 A 入院前に抗凝固薬または抗血小板薬のいずれかを服用していても、COVID-19患者の死亡率に統計学的に有意な影響はなく(log-rank検定を用いて、それぞれp=0.614、p=0.516)、防御効果はないことが示唆された。

 

しかしながら、この解析における明らかな混乱要因は、COVID-19患者における死亡率増加の危険因子として確立されている心血管疾患(それ自体がCOVID-19患者における死亡率増加の危険因子である)と、これらのクラスの薬剤の処方の一般的な適応である既往のVTEまたは心房細動のような血栓性疾患の併存である。

我々のデータでは、抗血栓薬を服用している患者は、抗血栓薬を服用していない患者と同じ死亡率であることを示唆する症例間の死亡率の増加は見られない。

ワルファリンの使用は、生存分布の比較において死亡リスクの増加が認められたが、統計的には有意ではなかった(p=0.42)(図2a)。13 アスピリンの使用は死亡リスクの低下を認めたが、これも統計学的に有意ではなかった(p=0.62)(図2b)。

最後に、ICUに入院した患者の割合は、抗凝固薬群、抗血小板群ともに症例と対照群で差はなかった(p=0.47、0.83)(表1)。

 

結論として、我々の研究は小規模ではあるが、COVID-19感染時に抗血栓療法(抗凝固薬または抗血小板薬)を服用している患者では、これらの薬剤を服用していない患者と死亡リスクに有意な差はないことを示している。

このことは、これらの薬剤が、いずれの疾患に起因する潜在的な死亡リスクの増加を否定していることを示唆しているが、この主張を確認するためには、併存疾患に関するさらなるデータが必要であろう。

アスピリン投与群では死亡率が低下し、ワルファリン投与群では死亡率が上昇する傾向がみられたが、サンプル数が限られているため、統計的な有意性は得られなかった。

COVID-19の入院患者のケアにおける抗凝固療法の役割を評価するための試験が進行中である。さらに、COVID-19にみられる微小血管病変や血栓性合併症から患者を最適に保護するためには、心血管疾患などの潜在的な交絡因子を調整した上で、入院前の抗凝固薬や抗血小板薬の大規模な検討が必要であることが示唆された。

Covid-19を有する非重症患者における抗凝固薬の(治療量以下の)投与量の危険性 イタリアパドヴァ州の経験

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.15022

背景

COVID-19は世界的なパンデミックの原因となっており、罹患率および死亡率が高い。関連する原血栓性凝固障害のエビデンスの増加により、COVID-19患者では通常よりも高用量の抗血栓薬の使用が増加している。このアプローチのベネフィット/リスク比に関する情報はまだ不足している。

目的

抗血栓戦略に関連した関連する出血性合併症の発生率、およびその薬剤量との関係を評価するために。

方法

2020年2月~4月に入院した連続したCOVID-19患者をレトロスペクティブ解析に含めた。大出血(MB)および臨床的に関連のある非大出血(CRNMB)は患者の医療記録から入手し、独立した委員会によって判定された。

結果

募集した 324 例の患者のうち,予防的投与を受けた患者は 240 例,抗凝固薬の高用量投与を受けた患者は 84 例であった.複合エンドポイントであるMBまたはCRNMBの発生率は、予防的投与を受けた患者では100人/月あたり6.9人、高用量を処方された患者では100人/月あたり26.4人であった(HR 3.89;95%CI、1.90~7.97)。全死亡率の対応する割合は、それぞれ100人/月あたり12.2および20.1であった。

結論

関連する出血イベントの発生率は、(亜)治療用量の抗凝固薬で治療された患者で高率であった。後者のグループでは、全死亡率は標準的な予防用量で治療された患者と変わらず、さらに高かった。我々の結果は、COVID-19の非重症患者に抗凝固薬の(亜)治療量を投与する戦略を支持するものではない。

考察

低用量の抗凝固薬は、肺血管における微小血栓症の発症を含むCOVID-19の経過中の血栓性合併症の予防には効果がない可能性があるという認識が高まっていることから、いくつかの臨床家は、入院したすべての患者にサブ治療用、あるいは治療用用量の抗血栓薬を使用することを検討するように誘導され、その出血性の可能性に挑戦している[13,30]。

我々のレトロスペクティブコホート研究の結果は、この戦略を支持していない。

実際、ヘパリンまたはフォンダパリンの(亜)治療用量を投与された患者の臨床経過中に発生した症状性合併症の割合は、従来の予防用量を投与された患者と差がなく、全死亡率も前者のグループではさらに高くなっていた。

逆に、(サブ)治療用量の抗凝固薬投与群では、臨床的に関連する出血性合併症の発生率が予防薬投与群の発生率をはるかに上回っていた。

多変量比例ハザード回帰モデルの結果によると、抗凝固薬の投与量が出血リスクの最も強い決定因子であった。

高用量抗凝固薬のベネフィット/リスク比は、ほとんどの急性血管障害患者の治療で期待されるものとは対照的であることから [31]、我々の結果は、血栓性合併症がCOVID-19の予後を決定する上で重要な役割を果たす可能性は低いことを示唆している。レトロスペクティブ研究で得られた結果ではあるが、我々の結果は頑健である。

我々は、病棟に入院した連続した患者の2つの大規模コホートを募集した。さらに、主要エンドポイントの判定には、事前に定義された基準を用いた。最後に、死因の解釈が一般的に困難であることから、(二次的な)エンドポイントに全死因死亡率を含めることにした。

驚くべきことではないが、入院中に発生した重篤な、あるいは臨床的に関連のある出血性合併症の発生率は、予防的な量の抗血栓薬を投与された患者よりも(サブ)治療薬を投与された患者の方が著しく高かった。

興味深いことに、2つの研究コホートにおいて、観察された発生率はそれぞれの分野で予想されていたものと一致していた [16, 31]。

抗血栓薬の(サブ)治療用量は、致死的または非致死的な血栓性合併症のリスクを減少させることができなかったが、同時に出血性リスクを増加させたため、重症ではないCOVID-19患者での使用は控えるべきである。

我々の結果は、最近のアメリカの多施設レトロスペクティブ研究[33]の結果と一致している。この研究の潜在的な限界の中には、VTE障害の検出のための標準化されたアプローチの欠如と、2つの研究グループ間でのベースラインパラメータの不均一な分布がある。

このため、超音波によるDVTの検出は原因不明の下肢浮腫を有する患者のみに限定し、CTによる肺血管造影は不可解な呼吸器症状の悪化を有する患者のみに限定した。

我々の研究コホートでは、予防的に抗凝固薬を投与された患者、高用量の抗凝固薬を投与された患者ともに、D-ダイマーの血漿中央値が低く(それぞれ255、270ug/L)、1000ug/L以上の値が認められたのは11%の症例のみであった。

興味深いことに、これらの患者では、出血、VTE、死亡のリスクは抗凝固薬の投与量に影響されなかった(データは報告されていない)。

重度のCOVID-19患者を対象としたTangら[13]の結果によると、予防的にヘパリンを投与した場合、Dダイマー値が3000ug/L以上の患者でのみ、無治療の場合に比べて死亡率が減少したが、それ以下の患者では効果は認められなかった。

したがって、COVID-19の重症度が低く、D-ダイマーレベルが低い患者に(亜)治療用量を使用することは、出血リスクを増加させる一方で有益であるとは考えられない。

2つのグループ間のベースラインの臨床検査パラメータおよび臨床パラメータの不一致は、順番に、抗凝固剤用量の任意の選択に依存する。

実際、その決定は主治医に委ねられており、主治医は一般的に血栓塞栓のリスクが高いと考えられる患者に(治療用量以下の)量を処方していた。

したがって、驚くことではないが(表1に示すように)、後者のグループに属する患者は平均的に高齢で、PPSが高く、入院期間が長く、集中治療を必要とすることが多かった。

これらの制限は避けられないため、我々は主要評価項目にVTE合併症の発生率と死亡率を含まないことにした。

対照的に、主要な安全性アウトカム(大出血と臨床的に関連性のある非大出血)は正確に記録・分類され、独立してレビューされた。

我々の多変量比例ハザード回帰モデルの結果、抗血栓薬の投与量は、低予防投与量の患者よりも高用量の抗血栓薬を投与された患者で観察された顕著な過剰出血リスクの主な原因であった。

興味深いことに、抗血小板薬の二重投与を併用した5人の患者のうち、臨床的に関連する出血を発症したのは2人であった(エノキサパリン予防投与を受けた患者では1人の大出血、体重調整投与を受けた患者では1人のCRNMBが発生した)。

驚くことではないが、二重または三重の抗血栓療法の投与は、COVID-19患者における出血のリスクを有意に増加させる可能性がある。

結論として、本研究の結果は、血栓塞栓症の合併症がないCOVID-19の非重症患者に抗凝固薬の重量調整用量を投与するという現在採用されている戦略を支持するものではない。それらは危険で効果がない可能性が高い。

いずれにしても、我々の研究はレトロスペクティブなデザインであり、その限界があるため、我々の結果は決定的な結論を出すのに十分な強度を持っていないかもしれないことを認識している。

さらに、今回の調査では重症ではない患者のみを対象としたため、我々の結論はより重症の患者には適用されない可能性がある。重症患者を含む前向きのランダム化研究の結果が必要である。

 

COVID-19の血栓炎症を標的とする調査戦略

免疫応答の異常および異常な凝固は、COVID-19のウイルス性敗血症、ARDS、および臓器不全の病態生理において一般的に発生している[86]。 血小板は敗血症および血栓症の病態生理において重要な役割を果たしており、合併症の予防のための潜在的なターゲットである[87]。

血小板は、血栓症および止血に加えて、炎症反応および抗炎症反応の両方を含む免疫調節活性を有し、さらに抗菌性宿主防御にも作用する[88] [89] [88] [89] 感染症に対する初期の内在的防御は、免疫応答および補体応答を緊密に調節する血小板-好中球相互作用によって媒介されるという証拠がある。

これらの相互作用は、サイトカイン放出、内皮細胞活性化、血小板-白血球相互作用、好中球細胞外トラップの形成、およびフィブリン/微小血栓形成などの様々な炎症促進効果を促進し、これらは潜在的に有害であるが[90] [91] [91] マクロファージ依存性の炎症を抑制することができるため、バランス的には防御的であると考えられる[87] [92] [93] [87] [92] [93]

アスピリン

アセチルサリチル酸(アスピリン)は、ARDSにおいて広範囲に研究されている。アスピリンは、動物モデルおよび観察的ヒト研究において、ARDSの予防および急性肺損傷からの高い生存率と関連している[94] [95] [96] [97] [98] [99]

アスピリンは、病院前での使用およびICUでの使用の両方の設定で死亡率の減少と関連している[97] [98] しかしながら、これらの知見は第2b相無作為化臨床試験で検証されていない[100] 。 97] [98]

しかしながら、これらの知見は第2b相ランダム化臨床試験では検証されていない[100] 研究者の中には、免疫反応が旺盛な患者で望ましい抗炎症効果を達成するためには、より高い維持用量のアスピリン(325-650mg/d)が必要ではないかという仮説を立てている者もいる[101] [102]。

スタチン

HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)は、動脈硬化性心血管系疾患を有する患者またはそのリスクが高い患者において、コレステロール低下薬として広く使用されている[163] 。 スタチンの多動性作用には、内皮機能の改善、炎症性マーカーの低下、血栓性の抑制が含まれる。 164] COVID-19患者は炎症性カスケードの活性化の亢進を示し、静脈血栓症および動脈血栓症になりやすいため、治療の一環としてスタチンを活用することが提案されている[5] [165] [166]。

COVID-19の管理におけるスタチン療法を評価した臨床研究はないが、生物学的に妥当性があり、そのような研究の前例がある。スタチンは、MYD88ストレス応答経路を阻害することにより、NF-kB誘導性の炎症性サイトカインを抑制する[167] このことは、関連するコロナウイルスに起因するものを含む他のウイルス性肺炎におけるスタチンの有用性が提案されている背景にあると考えられる[168] [169] [170] 。

炎症を緩和する以外にも、組織因子のダウンレギュレーション、トロンボモジュリンのアップレギュレーション、トロンボキサンA2の阻害を介して抗血小板および抗凝固作用が生じる。 171] スタチンの使用はVTEの発生率の低下と関連しており、スタチンは動脈硬化性プラークを安定化させる効果があることが示されている[172] [173]

少なくとも3つの臨床試験(NCT04348695、NCT04333407、およびNCT04343001)では、COVID-19の患者をランダム化スタチン調査で募集している。

ジピリダモール

ジピリダモールなどのプリンリン作動性調節薬は、COVID-19の発症に関与している複数の経路を標的としており、したがって、これらの治療上の有益性を検討する必要がある。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32530438/

insight.jci.org/articles/view/140971/pdf

2背景

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの重症急性呼吸窮迫症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の重篤な症状は、高炎症、高活性サイトカイン放出、深遠かつ進行性の低酸素、凝固異常、および多臓器不全を特徴とする(1)。COVID-19はまた、動脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、および血栓性微小血管症として顕在化する壊滅的な血栓性疾患もまれではない。

驚くことではないが、内皮細胞および造血幹細胞の強直血管恒常性機能の調節障害は、COVID-19の病態生理に関与している。好中球およびマクロファージの過活動化症候群を彷彿とさせるCOVID-Associated systemic inflammatory response syndrome (SIRS)は、感染細胞の活性化および/または死、サイトカインおよびケモカインの爆発的な産生によって引き起こされる巻き添え損傷によって駆動されている可能性が高い。

採用された白血球は、DNAと関連するヒストンのフィブリン/血小板を巻き込む網目状のDNAを噴出し、これが悪循環となって白血球をさらに採用し、内皮、血小板、白血球の機能不全を介して血管内凝固を誘発する(2)。

これらの概念は、血管内および血管外の両方の空間に活性化および退化した骨髄細胞のクラスターを検出した剖検研究(3)や、血管壁にウイルス性包接体とSARS-CoV-2核タンパク質を特徴とする血管内皮炎(4、5)によって裏付けられている。

COVID-19における免疫血栓症 圧倒的なSARS-CoV-2感染患者の剖検標本では、肺微小血管血栓症の病理組織学的所見が示されている(3)。換気-灌流のミスマッチとその結果として生じる重篤な低酸素血症、腎不全、肺塞栓、虚血性脳卒中、腸間膜虚血、およびデジタル壊死の臨床観察と組み合わせると、共通のテーマが浮かび上がってくる-血栓の微小血管および大血管への蓄積が患者の死亡に寄与している。

2 バイオマーカー研究により、凝固と線溶の著しいアンバランスが明らかになり、これがCOVID-19の疾患重症度の有力なマーカーとして浮上してきた。フィブリン(遺伝子)分解産物であるDダイマーのレベルの上昇は、中等度および重症のCOVID-19で入院した患者の特徴であり、重症度だけでなく死亡率も予測する(6)。

さらに、重度のCOVID-19患者の25%以上が、血管内フィブリン、白血球、血小板、および赤血球の発生によって特徴づけられる血栓性合併症に苦しむことになる(2)。ARDSのような重篤な疾患における血栓症は、炎症と凝固が収束するところで起こる。内皮細胞は、あらかじめ形成された細胞接着タンパク質の膜ベースの貯蔵プールとともに、VWFを含むワイベルパラード体を放出する。

単球は、プロトタイプの炎症性サイトカインであるIL-1βを放出するとともに、プロコアグラント組織因子(5, 7)を含む微小小胞を放出して、ピロプトーシスを起こす。血小板は好中球を活性化し、ADPとトロンビンに反応して自己凝集する。

好中球は、サイトカインと酸化酵素と殺微生物性タンパク質で飾られた細胞外クロマチントラップ(NET)をリリースする。含まれていないか、または分解されていない場合、ネットは、炎症と血栓症(8)を増幅するための損傷関連分子パターン(DAMP)として機能する可能性がある。

実際、COVID-19を持つ患者からの血清は、健康な好中球を強力に引き金にしてNETosisを受け、血液中の可溶性因子が免疫血栓症を遠隔的に引き金にする可能性のあるメカニズムを実証している。驚くことではないが、好中球過活動の分子的特徴は、臨床的な血栓症やCOVID-19患者における機械換気の必要性と相関している(9-11)。

これらの知見をまとめると、COVID19の重篤な疾患と死亡率の原因となる血栓性炎症を理解し、標的とするための枠組みが得られる。

プリンナー性ヌクレオチド(ATP、ADP)が血小板および白血球の活性化に果たすリンチピンの役割と、内皮および白血球の鎮静化へのヌクレオシド・アデノシンの寄与に基づいて、我々はプリンナー性シグナル伝達を利用することで、血管の恒常性を増幅し、炎症と凝固のネクサスで駆動される壊滅的な臨床的後遺症の一部を制限できる可能性があると仮説を立てている。

2 血栓性炎症を予防するためのプリンリン作動性シグナルの標的化

プリンリン作動性シグナルは、内皮機能障害と好中球、単球、血小板の過剰活性化という自己増幅的な血栓性炎症ループにおける重要なチェックポイントである。活性化され、負傷した細胞は、これらのヌクレオチドは、隣接すると下流の組織のための 「危険 「信号として、自己分泌とパラクリンファッションで機能する細胞外空間でプリン体雲を作成し、ATPとADPの彼らの店を解放する。

単球や好中球の細胞外ATP受容体(P2X7など)を活性化すると、通常のNLRP3インフルマソームが活性化し、結果的にIL-1βが大量に産生される(12, 13)。さらに、この経路を遮断することで、マウスにおける静脈血栓や動脈血栓の蓄積を防ぐことができる(14-16)。同様に、ADP P2Y12受容体のチエノピリジン拮抗薬は、心血管疾患患者の血小板活性化を抑制するために臨床的に使用されている(17)。

CD39およびCD73は、支配的な血管内エクトヌクレオチダーゼであり、これらのヌクレオチドを順次リン酸化してアデノシンを生成し、これが恒常性維持および鎮静化した抗炎症性の微小環境を維持する。さらに、FDA承認薬ジピリダモールによる細胞外アデノシン受容体2A(A2AR)の効率的な活性化は、マウスの腔内血管血栓を予防しながら、cAMPおよびPKA依存性の方法で好中球のROS形成およびNET放出の両方を和らげる(18, 19)。

ジピリダモールはまた、内皮を活性酸素の発生から保護し、TNF-αによって誘導される組織因子リッチなプロコアグラント表現型を獲得する(20-22)。ジピリダモールは、少なくとも2つのメカニズムを介して恒常性アデノシン受容体シグナル伝達を増強する:1) エクトヌクレオシド再取り込みの阻害、および2) 細胞質ホスホジエステラーゼ活性の阻害を介した細胞内cAMPの安定化である(図1)。

ジピリダモールは古くからある比較的安全な薬剤であり、脳卒中の再発予防のためのアスピリンとの併用や、機械的心臓弁置換術後の血栓予防のためのビタミンK拮抗薬との併用がFDAに承認されている(23)。ジピリダモールは、米国で最も処方されている薬の50本のうちの1つであり(24)、安全性プロファイルは良好であり、出血リスクはアスピリンと同程度である2。

2 抗血栓作用に加えて、ジピリダモールは抗ウイルス性I型FNの合成を誘導し、エンドトキシン血症に伴う有害な炎症反応を抑制することが、ヒトおよび動物実験で実証されている(25, 26)。興味深いことに、ジピリダモールは最近、SARS-CoV-2複製複合体との直接的な相互作用を介して、SARS-CoV-2複製を試験管内試験(in vitro)で阻害することが示されているが、これはおそらくFDAの承認を受けた用量では血漿中濃度以下である。

中国で行われた小規模な研究では、ジピリダモールがCOVID-19患者のDダイマー上昇を有意に抑制し、血小板数を改善した;しかしながら、臨床的転帰を評価するには、より大規模な研究が必要である(27)。

COVID-19の(再)目的での治療:臨床試験におけるプリンリン作動性調節 COVID-19の血栓性炎症性環境を治療するために承認されている薬剤はまだ少ない。この問題に対処するための現在の臨床試験は、特定の炎症性サイトカインをブロックするか、または凝固系を広く麻痺させるかのいずれかである。

例えば、IL-6シグナル伝達の阻害剤を用いたプロトコールが重症患者で進行中であるが、ニューヨークで実施された大規模な観察研究では、ヘパリンによる治療的抗凝固療法が重症COVID-19患者の死亡率を減少させる可能性が示唆されている(軽症または中等症の患者にはほとんど効果がないが)(28)。

これまでのところ、死亡率の著しい低下やARDSなどの重篤な合併症へのCOVID-19の進行は観察されていない。顕著な効果が認められないということは、これらの治療法が不完全であることを示唆しているのかもしれない。

これらの観察結果は、身体の自然なホメオスタシス経路を増幅する手段としてジピリダモールのようなプリンリン作動性調節薬を追求すること、そしてそれによってCOVID-19の発症に関連していると思われる無数の細胞および分子経路を標的とすることの合理性を提供するものである。

特に、ジピリダモールがCOVID-19患者の治療に有効であるかどうかを判断するためには、プロスペクティブな無作為化臨床試験が必要である。

当グループでは、COVID-19の異なる病期においてジピリダモールを用いた複数の臨床試験を開始するためのプロトコールを他の研究者とともに開発している(NCT04391179)が、http://clinicaltrials.gov で公開される予定である。臨床試験が成功すれば、プリンリン作動性調節は、COVID-19における血栓性炎症の容赦のない致死的なサイクルを断ち切るための、アクセスしやすく拡張性のあるアプローチとなるだろう。

2 図 1. ジピリダモールの作用機序とCOVID-19の治療における潜在的な役割。

A. ジピリダモールは、エクトヌクレオシドの再取り込みを防ぎ(i)、細胞質ホスホジエステラーゼ(PDE)活性を阻害することで細胞内のcAMPプールを安定化させることで、恒常性アデノシン受容体シグナルを増強する(ii)。

B. チェックされていないままでは、プリンリン作動性シグナル伝達は炎症と血栓症の両方を悪化させる;したがって、ジピリダモールは、最近COVID-19の重症度にリンクされている複数のプロセスを阻害する可能性がある。

この記事が良かったら管理人に お知らせください。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、画像の挿入、リンク添付等の編集を行っていることがあります。
使用翻訳ソフト:DeepL /文字起こしソフト:Otter 
Alzhacker.com をフォローする
Alzhacker
タイトルとURLをコピーしました