COVID-19　抗生物質・抗真菌薬

抗菌薬耐性

www.bmj.com/content/369/bmj.m1983

covid-19がいかにして抗菌薬耐性の脅威を加速させているか

抗生物質の使用が拡大していることで、耐性菌が出現して蔓延する機会が増えている。

アジアを中心としたCOVID-19症例データのレビューでは、平均10％未満の患者で細菌または真菌の感染があったにもかかわらず、70％以上の患者が抗菌薬治療を受けていることが明らかとなった。

パンデミック期間中の抗生物質の使用量の増加が、長期的なAMRの脅威を増大させる可能性があるという研究者の懸念に重みを与えている。

推奨される使用法

世界保健機関（WHO）は、二次感染や死亡のリスクが高い重症のCOVID-19症例には抗生物質の使用を推奨しているが、軽症のCOVID-19症例には抗生物質の使用を推奨していない。

WHOのAMR担当事務局長補佐のHanan Balkhy氏はBMJ誌に、COVID-19患者に関する初期のデータでは、細菌感染は少数派であることを示唆していると述べている。WHOは抗生物質の不適切な使用、特に軽度のコビド-19患者の間での不適切な使用に引き続き懸念を抱いている」とBalkhy氏は述べている。

抗生物質使用の増加を促す要因の一つは、COVID-19感染症に関する臨床的な不確実性であると考えられる。このような不確実性は、医師が生命の危機に瀕している重篤な患者を治療する際の緊急性によって増幅される可能性がある。

一部の専門家は、パンデミックの医療システムへの負担が、病院がAMRのリスクを最小限に抑えることを支援するために設計された抗生物質スチュワードシッププログラムを混乱させるのではないかと心配している。

ワシントンDCにあるPew Charitable Trustsの抗生物質耐性プロジェクトのシニアオフィサーであるDavid Hyun氏は、「臨床医が患者に何が起こっているのかを真に理解するために必要なすべての情報を持っていない場合、それはより多くの抗生物質の使用を促進する傾向がある。」と述べる。

パンデミックの間のテレヘルス相談への大きなシフトもまた、抗生物質の過剰処方を悪化させる可能性がある。

最近の小児科の研究では、対面での診察よりも遠隔医療での診察の方が過剰処方が多いことが実証されている。とMangione-Smith氏は言う。

患者の10%未満での細菌の同時感染

不適切な抗生物質の使用

COVID-19感染患者の不適切な抗生物質の消費による炎症性ストームおよび敗血症性ショック発生の可能性。

細菌感染がない状態で抗生物質を摂取すると、直接経路と間接経路を介して炎症性ストームが発生する可能性がある

直接経路では、抗生物質自体が免疫細胞を刺激して、IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインを分泌することができる。

一例として、セフタジジムの単回投与は、いかなる感染もない状態でIL-6およびTNF-αの発現を誘導することが示されている

炎症誘発性サイトカインの他に、一部の抗生物質は、さまざまなToll様受容体（TLR）、特にTLR4を誘導する。

TLR4の過剰発現、およびリポ多糖の放出（内毒素血症）は、NF-κBの活性化を介して炎症性サイトカインの過剰発現につながる可能性がある。

間接経路では、細菌感染がない場合の抗生物質による治療は、腸内毒素（硫酸ネオマイシンおよびストレプトマイシン）の増加を引き起こす可能性があり、さらには内毒素血症（トブラマイシンとポリミキシンおよびシプロフロキサシンの組み合わせ）を引き起こす可能性があることを研究が示している。

抗生物質の摂取はCOVID-19の増悪と関連している可能性がある

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32505911/

アントニン・ペストから現在のCOVID-19まで、地球上で最も致命的なパンデミックの歴史を観察すると[1]、ペニシリンの発見以来、細菌性のパンデミックは発生していない[2]。呼吸器ウイルス感染症における抗生物質の誤用はよく知られている[3]。我々は、疫学的および免疫学的証拠に基づいて、抗生物質の使用がCOVID-19のようなウイルス性感染症の増悪と関連しているという仮説を立てた。

Eili Y. Kleinら[4]によると、2015年の高所得国の中で抗生物質の消費量が最も多かったのは米国、フランス、イタリアであり、低中所得国の中ではインド、中国、パキスタンがそれを達成している。

意外なことに、これらの国はCOVID-19の症例数も多く負担が大きい[5]。トルコ、チュニジア、スペイン、ギリシャ、アルジェリア、ルーマニア、ベルギー、フランス、ニュージーランド、アイルランドは、抗生物質使用率が高い国として、合計で10カ国の上位を占めており[4]、これらの国は疾病有病率が高い国である[5]。

抗生物質使用量のトップはブラジルであり[4]、中南米のCOVID-19症例[5]も同様である。2018年のWHOデータ[6]では、抗生物質の総消費量（単位：メートルトン）は、ブラジル、トルコ、イラン、ロシア、フランス、タンザニア、スーダン、イタリア、イギリス、韓国の方が年代順に高かった。

私たちは、これらの国で現在のパンデミックの致命的な攻撃を認識している。抗生物質の消費に関する現在のECDCの報告書[7]では、最もCOVIDが流行しているスペイン、フランス、イタリア、アイルランド、ベルギー、ポルトガル、ポーランド、イギリスもヨーロッパの高い抗生物質使用国としてリストアップされている[5], [7]。

Thackrayら[8]は、経口抗生物質（例えば、アンピシリン）の3日間の投与だけで疾患の重症度を増加させることに加え、経口抗生物質を投与した後のマウスにおけるフラビウイルス（デング熱、ジカ、ウェストナイルウイルス）に対する応答において、T細胞応答の障害およびウイルス負荷が増強したことが同定されている。

病的COVID-19患者は、IL1β、IFNγ、TNF-αのようなプロ炎症性サイトカインの産生が増加する「サイトカインストーム症候群」と呼ばれる高炎症状態を発症する[9]。このタイプの免疫応答は抗生物質治療と関連している可能性があると考えている。

リネゾリドやバンコマイシンのような抗生物質は、Toll様受容体の活性化を通じてサイトカイン産生（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-10）を増強することができる[10]。また、腸内細菌叢は、肺の間質におけるインターフェロン刺激遺伝子（ISG）を減少させることにより、抗生物質によって遅延または著しく阻害される1型インターフェロンシグナル伝達を増加させることにより、肺上皮における呼吸器性RNAウイルスの複製を停止させることができる[11]。

我々の仮説は、著者らがCOVID-19患者における抗生物質誘発敗血症性ショックの可能性のある病態生理について述べた最近発表された論文[12]によってさらに支持されている。

抗生物質が投与された場合、細菌感染がない場合、サイトカインストームは、Toll様受容体（TLR）、IL-1β、IL-6、およびTNF-αと腸内毒素の制御されていない放出で開始され得る[12]。

他にもいくつかの要因があるにもかかわらず、COVID-19感染症の致死率は、抗生物質の消費量が多いヨーロッパや高所得国で高くなっている。このパンデミック時代には、特に呼吸器症状に対する不合理な抗生物質の使用を抑制することを推奨する。

COVID-19における抗生物質の限られた役割 まれな細菌感染症のエビデンス

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.16.20133181v1

この前向き観察研究は、2020年3月10日か et al 2020年4月21日まで、COVID-19が確認された入院患者を対象に実施した。患者は18歳以上で、さらなる治療のために入院した場合に対象とした。データは、企業の電子カルテデータベースからカルテレビューを介して収集した。収集されたデータには、微生物学的データだけでなく、抗生物質の選択、適応、治療期間を促進する要因が含まれている。

入院時に抗生物質が開始されたのは87/147人（59％）の患者であった。このうち、85/87（98％）が経験的に処方されていた。経験的抗生物質の最も一般的な処方例は市中肺炎（76/85、89％）であり、最も多く処方された抗生物質はセフトリアキソンとアジスロマイシンであった。抗生物質治療期間の中央値は2日であった（中間値範囲1～5）。

市中感染性の細菌性呼吸器感染症はなかったが、10/147例（7％）の患者で非呼吸器由来の細菌感染症を併発しており、COVID-19の入院時に活動性肺結核と診断された患者は1例であった。

COVID-19患者の細菌感染はまれであった。症状が軽度の患者では抗生物質の投与は不要であろう。COVID-19患者の多剤耐性菌を経験的に治療するための広汎性抗生物質の役割は、疾患の重症度にかかわらずほとんどない。SARS-CoV-2に感染した患者では、抗菌薬の管理が依然として重要である。

ライム病治療専門の診療所からの報告

ライム病、マダニ媒介疾患の患者の治療を専門とする診療所

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343423/

これまでに世界中から5,000人以上の患者を治療してきており、現在、約700人のライム病、再発熱ボレリア、バベシア、アナプラズマ、エールリヒア、バルテラ、リケッチア、ツレラ血症の患者さんが診療所で診療を受けている。

当院の患者さんのほとんどは、マダニ媒介感染症に対して抗生物質の長期併用療法を行っている。マダニを媒介とする感染症は、早期に治療すればするほど、患者さんの治療成績が良くなるというのが、我々のメッセージである。

逆に、当院の患者さんの多くは、マダニ媒介感染症の検査に迅速な診断・治療ができなかったために、抗生物質の長期併用療法を必要としている。

HIV/AIDS、C型肝炎ウイルス、結核の治療をモデルにした長期併用抗生物質療法は、マダニ媒介疾患に関しては議論の余地があるが、我々や他の研究者は肯定的な結果を発表しており、患者にとっての有益性を確認し続けている。

抗菌薬治療を行っている患者で存在しないCOVID-19の重症化

1つの予想外の有益性は、抗菌薬治療を受けている現役の患者の中で、重度のCOVID-19病を発症した患者がいないことである。一人もいない。最も近い患者は、ステロイド治療を受けている重度の喘息患者で、咳と呼吸困難を訴えて入院した。彼女のSARS-CoV-2検査は陰性で、ヒトメタニューモウイルスに感染していることが判明した。ステロイドの投与量を減らし，抗菌薬の投与を続けているうちに改善した。

Herxheimer反応（治療によって引き起こされる細菌の「死滅」）や薬の副作用を起こした他の患者は、すべてSARS-CoV-2検査で陰性であった。これは何を示しているのだろうか？

強い可能性としては、抗菌薬治療を受けていることがSARS-CoV-2や重度のCOVID-19から何らかの形で守っているということである。しかし、このような異端の概念は、医学的なドグマの前では、ウイルス感染症を治療するために抗菌薬を使用することはできない。

抗生物質の過剰使用を避けるために平常時にこのドグマを守るのには十分な理由があるが、今は平常時ではない。実際、SARS-CoV-2の到来は、多数の抗菌薬の抗ウイルス効果を示す広範な医学文献を見直すことを余儀なくされている。今こそ行動しなければならない。そこで、我々はマダニ媒介性疾患の早期治療の経験をもとに、この提案を提示する。

仕事に復帰した人には、指パルスオキシメーターでPO2を測定してもらう。

SARS-CoV-2に伴う呼吸器症状やその他の症状（発熱、呼吸困難、胸痛、激しい頭痛、下痢、吐き気、無呼吸、老衰、結膜炎、チルブレイン型発疹、その他のインフルエンザ様症状）、および／またはPO2が92mmHg以下（正常時は95mmHg以上）に低下した場合、直ちにドキシサイクリンまたはミノサイクリン100mgを1日2回投与し、PO2をモニターしながら1週間治療を継続する。

ここでのキーワードは “直ちに “だ。患者が治療を遅らせると、COVID-19に屈する可能性がある。テトラサイクリン誘導体に耐えられない患者には、ジェネリックマクロライド（クラリスロマイシンまたはアジスロマイシン）で代用することができる。

症状が悪化した場合、早期治療にもかかわらず PO2 が低下した場合は、さらなる医療を求めるべきである。

私たちは、これをSARS-CoV-2の「治療法」とは考えていない。我々は単に、社会的相互作用が再開されたときに間違いなく暴露されるであろう人々のウイルス感染による深刻な合併症を回避しようとしているだけである。

しかし、テトラサイクリン誘導体は安価であり、特に短期間の使用で実績があり、抗ウイルス作用があることが知られている。

腸内細菌・腸肺軸

抗生物質による感染症の増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7217790/

興味深いことに、マウスモデルでは、抗生物質による特定の腸内細菌の除去が、肺におけるインフルエンザウイルス感染症への感受性の増加につながることが知られている。また、いくつかの細菌代謝物や細菌断片が肺の免疫応答を調節することもある。

したがって、腸内環境の異常がCOVID-19の臨床症状にも影響を与えている可能性は十分に考えられる。食物繊維での微生物の作用は、血中の短鎖脂肪酸（SCFA）を増加させることが知られており、それによって肺のアレルギー性炎症から保護することができる。

抗生物質による免疫反応の低下

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7042389/

インフルエンザ感染と腸内・肺微生物叢の影響については、ヒトでのデータはまだ断片的であるが、抗生物質投与によりインフルエンザウイルスに対する免疫反応が有意に低下する。マウスでは抗生物質の投与によりインフルエンザウイルスに対する免疫反応が著しく低下する。

細菌性肺炎と腸肺軸

肺と腸の両方のマイクロバイオータは、細菌性肺炎に対して不可欠である。肺微生物叢は、IL-17およびNod2刺激を介して顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の肺産生をプライミングすることにより、肺炎球菌および肺炎クレブシエラによる呼吸器感染症から保護することができる。

腸内細菌叢もまた、肺細菌感染症への応答において重要な役割を果たしている。潔白マウスを用いた研究は、K. pneumoniae、S. pneumoniae、またはP. aeruginosa急性肺感染の間の罹患率および死亡率の増加を示した。

マウスの腸内細菌叢を混乱させるための、広汎な抗生物質治療の使用は、肺感染マウスモデルにおいて、より悪い転帰をもたらす。メカニズム的には、抗生物質処理によって腸内細菌叢を奪われたマウスからの肺胞マクロファージは、刺激に対する反応性が低く、減少した貪食能を示す。

興味深いことに、トール様受容体アゴニストで抗生物質処理した動物のプライミングは、肺感染症に対する抵抗性を回復する。SFBは、Th17サイトカインであるIL-22の産生を誘導し、黄色ブドウ球菌肺炎時に肺の好中球数を増加させる能力のおかげで、細菌感染に対する肺の防御のための重要な腸内細菌叢の構成要素であるように思われる。

アミノグリコシド

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720311440

アミノグリコシドはCOVID-19レジメンにおいてマクロライドよりも優れた選択肢となりうる。

要旨

現在のCOVID-19パンデミックでは、免疫増強剤の優先順位をつけることが抗ウイルス薬と同様に重要である。ディフェンシンは、様々な微生物に対する自然免疫を高める忘れられた分子である。アジスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライドは呼吸器感染症に作用することが報告されているが、ディフェンシンによる免疫増強作用には欠けている。

アミノグリコシドは、ディフェンシンを介した抗ウイルス活性を有しており、免疫力を高めることができることが証明された。したがって、アミノグリコシドの検討は、COVID-19レジメンのための免疫増強剤（抗ウイルス剤とともに）としてだけでなく、呼吸器感染症に対する両刃の剣となり得る。

序論

世界中の様々な国がCOVID-19の広範な広がりをコントロールし、その深刻さに耐えるために、様々な薬剤の組み合わせ、ロックダウンの提案、集団免疫など、いくつかの戦略を立てているが、ウイルスの過激な行動は明らかである。

ウイルスの行動、その完全なゲノムを理解し、適切な治療標的を特定し、コストと倫理的な問題は、現在の（パンデミックの）状況では、新しい分子を開発するための障壁となっている。

そこで、薬剤の再利用戦略、すなわち、広く承認されている既存の薬剤を異なる焦点に適用することは、現在のパンデミックの状況では理想的なアプローチとなり得る。

現在の状況では、多くの人々が免疫健康の重要性を認識するようになり、アシュワガンダ、エキナセア、甘草、アンドログラフィスなどの伝統的なものが免疫サプリメントとして使用されるようになったが、その中でもアンドログラフィスのアンドログラホリドは、ディフェンシンやウイルスの複製を阻害することで免疫を増強することが証明されている[1], [2], [3]。

呼吸器の免疫は、吸入やその他の鼻や口腔表面との接触を通じて様々な微粒子との継続的な課題に直面しているため、考慮すべき重要な側面の一つである。現在のCOVID-19のパンデミックのように、感染制御が大きな課題となっている場合には、免疫メディエーターが重要なリンクとなる可能性がある。したがって、呼吸器上皮を強化することも肺感染症を制御するために重要な側面である[4], [5]。

ディフェンシンは自然免疫の一部であり、動物（脊椎動物と無脊椎動物）と植物の両方に存在する唯一の抗菌ペプチド群である [6], [7]。好中球やマクロファージなどの免疫細胞の細胞質顆粒中に他の抗菌因子とともに存在し、上皮細胞からの場合は細胞外環境に放出される [8]。

デフェンシン（哺乳類）は、アルファ、ベータ、シータに分類され、その分布と保存されているシステイン残基間のジスルフィドリンク（結合）が異なる。シータディフェンシンは、早期終結コドンの存在により、疑似遺伝子として存在する（発現できない）[9]。

しかし、アミノグリコシド（AG）はシータディフェンシンから機能性ペプチド（レトロサイクリンと呼ばれる）を産生し、HIVに対して活性を示すことが証明されている[10]。そこで、本研究では、AGsをCOVID-19の治療レジメンに添加することが有益であると考えている（図1参照）。

図1. ディフェンシンを介してCOVID-19を阻害するアミノグリコシドのもっともらしいメカニズム。

 

仮説の創成と正当化

クラリスロマイシンやアジスロマイシンなどのマクロライドは、H. インフルエンザや上・下気道感染症によく知られている。さらに、特定の臨床研究では、パンロンチオ炎や嚢胞性線維症におけるマクロライドの使用が支持されている[11]。これらがアジスロマイシンをヒドロキシクロロキンと併用する理由かもしれない。

このような理由から，アジスロマイシンをヒドロキシクロロキンと併用することが考えられるが，マクロライドではなく，アミノグリコシドを併用するという斬新なアイデアが生まれた。後述するように、天然の免疫増強剤であるディフェンシンは、免疫力を高める役割を果たす可能性がある。

アミノグリコシド（AGs）のディフェンシン増強効果については、広く証明された研究が不足しているが、同じく致死的なウイルスであるHIVに対しては証明されている。AGは致死的な免疫抑制ウイルス[10]に対して証明されており、さらにAGは現在使用されているため、規制や倫理的な制約を受けることなく、現状の状況に合わせて使用することができる。

レトロサイクリンをマウスの肺に直接投与することで、SARSコロナウイルス感染による死亡率が減少することが証明された。さらに、様々な研究により、インフルエンザウイルスに対するディフェンシンの保護効果が報告されている[13], [14], [15], [16]。

ディフェンシンによる可能性のあるメカニズム

・これらは、感染力価を低下させる可能性のあるウイルスの凝集を促進し、最終的に気道からクリアされる[17]。

・ディフェンシンは、ウイルスに直接作用したり、標的細胞に作用したりすることで、間接的にウイルス感染を阻害することができる。

そのため、ウイルスと標的膜の融合が阻害されると、複製プロセスが阻害されることになる [18], [19]。

結論

医薬品の再利用戦略は、治療薬を迅速に市場に投入するための理想的で合理的な戦略である。AGはシータデフェンシン（抗HIV薬）に対する増強・調節作用のみが証明されているが、他のデフェンシンを増強する役割を排除することはできない。

AGsの安全性プロファイルは既に確立されており、COVID-19の治療レジメンに本剤を選択することは理想的な選択であると考えられる。